造成恐龍滅亡的真正兇手？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

彗星送水論？地球的水是從哪來？

想知道古地球如何得到水的行星科學家將矛頭指向大泥球。似乎數十億年前曾有彗星雨落下，為我們帶來大量的水。

但，彗星又來自何方？

科學家長期認為彗星誕生於比火星更遠的寒冷區域。一九九〇年代，學者更進一步認定大部分彗星已經被日益成長的行星吸收。然而荷蘭天文學家揚．歐特（Jan Oort）提出不同見解，主張可以有數以兆計的彗星在太陽系邊緣存活，它們距離行星太遠所以沒被重力拉扯，最終圍繞太陽系形成巨大球形外殼，現在將該區域稱為歐特雲。歐特雲的大量彗星可以填滿地球海洋，問題是它們太遠，是地日距離的數千倍，實在不大可能到得了。

於是又有研究者懷疑部分彗星在太陽系較內側存活，或許是土星軌道外，這樣也比歐特雲近了一千倍。然而僅僅停留在臆測，因為想要在那麼遠的地方找到直徑不過數十英里或更小的彗星太困難，大家沒有傻到去做這種嘗試。

唯二例外是年輕的麻省理工學院教授戴夫．朱維特（Dave Jewitt）和他的研究生盧珍（Jane Luu）。裘伊特頭頂高聳，笑容可掬，性格充滿英國式幽默，父母是倫敦的工廠工人和電話操作員。童年時偶然在夜空看見流星勾起他對天文學的迷戀。

從天文學觀測到重水比例：揭開水的宇宙密碼

一九八五年，他突發奇想將新的數位型光感測器 CCD（譯按：感光耦合元件）連接到望遠鏡，藉此在太陽系遙遠角落尋找彗星這種小天體。朱維特認為我們看不見不代表不存在，但研究需要資金，只可惜多數人都不相信，所以計畫案一次一次被拒絕。三十多年後，回憶起當初遭受的輕蔑他依舊義憤填膺。「最常得到的回答是『無法證明計畫裡的測量實際可行』，」他說：「我的天，這是什麼蠢邏輯？整個計畫的意義就是去做一些以前沒做過的嘗試。就算最後真的不可行又怎麼樣呢，重點不就是得試試看嗎？」批判他的人可能陷入了「現有工具檢測不到就代表不存在」的認知偏誤，習慣性地假設科學家尚未找到就代表目標處什麼也沒有。

朱維特和盧珍拒絕放棄，偷偷從其他研究案借用望遠鏡時間尋找數十億英里外可疑的微小物體。

很長時間毫無收穫。一年又一年，然後四年五年六年。直到一九九二年夏夜，他們在夏威夷大島茂納凱亞天文臺工作。那時候他們心灰意冷，覺得五年多光陰白費了，卻沒想到忽然發現了非常微弱的光點。察覺這個點微微移動時，朱維特還暗忖「不可能是真的」，但它確實存在。兩人找到的天體位於海王星外的軌道，後來進一步證實那邊還有數百萬顆彗星。該區域被命名為古柏帶，淵源是最早提出此概念的荷蘭天文學家³⁰，他在一九五〇年代就探討了這個可能（諷刺的是他本人不相信）。

科學家在古柏帶找到大量彗星，人體內的水看似已經確定來源。地球形成後不久，彗星從古柏帶，或許一部分從更遠的歐特雲抵達，送來覆蓋這顆行星表面的水。彗星堪稱飛行的冰山，攜帶的水量確實足以填滿地球海洋。理論很快得到多數人接納及傳播，謎題終於得到解答。

小行星的貢獻：來自太空岩石的生命之源

真的嗎？一九九五年，波瀾再起。亞利桑那州鳳凰城附近一場觀星派對上，輪到混凝土供應公司零件經理湯瑪斯．博普（Thomas Bopp）借用朋友的望遠鏡，他留意到視野角落有個模糊光點。同一天晚上，新墨西哥州克勞德克羅夫特村天文學家艾倫．海爾在家中發現同樣物體。這顆新發現的彗星，是有史以來見過最亮的，命名為稱為海爾─博普彗星。

翌年，戴夫．朱維特隨學者團隊返回茂納凱亞觀測站，這次以強大的電波望遠鏡觀測海爾─博普彗星。他們在海拔一萬四千英尺（約四千兩百六十七公尺）的稀薄空氣中每十三至十六小時輪班一次測量夜間光譜，試圖比較彗星中一種罕見的水形式比例是否與地球海洋相符。

或許有些人還不知道其實水分子有不同形式。大部分水由氫原子組成，核心只有一個質子。但還有別種水存在，由於重量多出一成所以稱為重水，其氫原子是同位素，核心除質子外還包含一個中子。重水很罕見，在地球海洋中每六千四百個水分子只有一個是重水。因此，茂納凱亞團隊準備測量海爾─博普彗星時原本很有信心會找到相同比例的重水，畢竟地球的水應該來自彗星。

然而觀測結果並非如此。海爾─博普彗星重水含量是地球海洋兩倍。這就麻煩了，先前天文學家在哈雷彗星發現類似的高比例重水，當初只視為異常案例，然而後來在百武二號彗星又測量到相同數據。三次觀測結果一致成為難以忽視的證據，顯示彗星並不吻合地球海洋的水分子組成。

「天文學家對海爾─博普的觀測結果作何反應？」我問。

「嚇壞了。」朱維特的意思是指數據背後的涵義：「有點像新時代運動³¹的意識覺醒之類。」他笑了笑又說：「好像不該說這種話才對。」但顯而易見，學界頗受震撼，一夕間又不能靠融化彗星形成海洋了。雖然惠普爾沒說錯，彗星確實充滿水，但海洋來自太陽系其他地方。具體究竟是哪兒？

朱維特和其他許多學者一樣，注意力轉向飄浮在太空中的巨大岩石，即所謂小行星。

從石頭榨水，乍聽很無稽，但事實上有些岩石確實可以。如果加熱隕石，也就是從小行星落到地球的碎片，困在晶體結構內的水分子就能變成水蒸氣。多年前科學家已經知道小行星含水，這些岩石含水量差異很大。多數靠近太陽形成的小行星幾乎不含水，但在火星之外冰冷區域形成者水分含量則可高達百分之十三。

朱維特等人的想法是：如果撞擊地球的小行星夠大就會帶來豐沛的水。此外，天文學家還知道火星木星之間軌道上有一大群小行星，並將該區域稱為小行星帶。而且，小行星中重水與彗星不同，吻合地球海洋和人體。各種線索指向我們這兒的水應該來自宇宙岩石。

感覺好像結案了，但其實小行星帶距離地球三億英里遠。從那種距離要一桿進洞得有多高明的技術？有足夠數量的小行星算準角度飛向地球以水覆蓋地表，這個現象發生機率有多高？人類又如何進一步理解？

——本文摘自《你的身體怎麼來的？從大霹靂到昨日晚餐，解密人體原子的故事》，2025 年 01 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

台灣的地理位置與化石形成

台灣也有化石嗎？台灣也有恐龍嗎？

世界地圖攤開一看，台灣陸地上的面積看來是不大，但其面對的太平洋，不只在我的想像中、在我多年搭著飛機到世界各地檢視相關的標本，試著拼湊出鯨魚們在數千萬年間演化歷程的經驗中，我知道也相信台灣的地底下，必定蘊涵著能跟我們講出帶有全球視野的化石標本。

同時，台灣除了被海洋包圍之外，那平均深度只有六、七十公尺深的台灣海峽，也清楚的意味著，當更新世的冰河時期讓海平面下降幅度來到或超過這個臨界點時，台灣就會成為歐亞大陸最東南邊的一角。

相信在台灣的不少人都常聽過，台灣在冰河時期會和中國大陸連在一起，但我在跟大家解釋這樣的環境變遷與古生物演化時，總是會特別強調我不想泛政治化，但世界地圖清楚的標示出台灣的地理位置應該是可以、也該要放在更大的版圖：歐亞大陸的板塊底下來討論，而不是只有限縮在與中國大陸連結的關係。

畢竟，當我們像是讚嘆著非洲地區的陸生大型哺乳動物，能在以年為單位的時間軸來進行長距離的移動時，基本上是用「萬年」以上的尺度來探討生物演化、移動的古生物學，處於歐亞大陸東岸的台灣上的大型脊椎動物，要橫跨歐亞大陸到西邊、或是反方向的來到台灣，大概都會是稀鬆平常的移動距離。

建立起這樣的思維模式後，當然就是需要有最直接的化石證據來驗證這樣的想法，或深入討論其化石標本的背後，隱藏了怎樣的大尺度演化事件。

早坂一郎的開創性研究與犀牛化石

二○一八年一月底從日本的筑波搬到台北後，一邊重新改造所接手的退休丘臺生教授的實驗室、一邊開始準備新學期的上課內容；除此之外，很重要、也是主要的工作內容，就是要開始到野外和各個單位的收藏庫裡尋找、檢視相關的化石標本，試著解讀其背後所帶有的古生物學、演化學上的意義。

有趣、但不令人意外的是，知道我開始要在台灣從事大型脊椎動物化石研究的人，第一個反應通常都會是：台灣也有化石嗎？台灣也有恐龍嗎？這樣之類的疑問。

要回答台灣有沒有化石紀錄的出現，我在日本的工作經驗，和剛好不小心娶了日本太太，讓我能從搬到日本工作前還不會五十音的狀態，到現在能有一定用日文溝通和閱讀日文文獻的基礎能力，幫了很大的忙。

因為，台灣的古生物研究歷史，基本上就是從日治時期展開並奠下根基。也因此，有一定的日文能力和在日本古生物學界中遊走的經驗，確實是對於一些細微的狀況，更能推敲或掌握。

舉例來說，我目前所服務的台灣大學於一九二八年創立時的前身：日治時期的台北帝國大學，一開始創校時就加入的早坂一郎教授，可以說就是在研究台灣大型脊椎動物化石的先驅，也就不意外為什麼一九八四年在台灣所發現、並被命名為一個新亞種的犀牛化石，會以早坂為名（犀牛的故事書寫在第四話）。

延伸閱讀：從放牛學生到震驚世界：左鎮犀牛化石背後的傳奇——《好久・不見》

台灣有化石的出沒，對生物多樣性、生命演化等議題有些敏感度的人來說，大概不會太意外。但台灣有沒有令許多人為之瘋狂的恐龍，聽起來就是一個棘手許多的疑問。

或許出乎大多數人的意外，台灣不只有貨真價實的恐龍，還有台灣才有的特有種恐龍！

一九九三年上映的《侏羅紀公園》（Jurassic Park），可以說是徹底的激發了全世界對於恐龍的狂熱與追逐。即使到了二○二四年的今天，恐龍的形象，對於大多數的人來說，似乎就是古生物學研究的全部了。

但恐龍有如此的代表性，可不是只有形象般的讓人摸不著邊際，而是有全世界各地的古生物學家用一生的精力，和政府、私人所挹注的大量資源，來試著一點一滴揭開恐龍那引人入勝的演化歷程。

舉一個比較可以讓大多數人理解到我們對於恐龍知識是如何持續的累積、建構起來的例子：我正在書寫這段文字的當下是二○二○年的五月中旬，這年從一月一日到這個時間點，已經有二十種，先前完全未知、生存於中生代的恐龍們被古生物學家發現，並且正式的命名為新物種、發表在國際間相關的古生物學研究期刊中—平均不到一個禮拜，全世界就又會多了一種中生代的恐龍在我們的知識體系中！

台灣的鳥類恐龍故事：恐龍演化新視角

藉由這樣的研究能量，我們現在不只清楚的知道所有現生鳥類都是貨真價實的恐龍，連我上課在談論恐龍演化所使用的教科書，所提到恐龍定義裡的其中一個主角，即有我們幾乎每天都會見到面的麻雀：

恐龍包含了滅絕的三角龍和現生的麻雀最近的共同祖先，以及從這共同祖先開始的所有後代，都是恐龍。沒有被包含在三角龍和麻雀最近的共同祖先裡的後代，都不是恐龍。

大部分隨口問我台灣到底有沒有恐龍的人，我基本上都很難有足夠的時間用上述簡短的內容來說明，因為可以感覺得出來，大部分的人，真的都只是隨口問問，大概也沒有打算真的想要了解恐龍、或是古生物學的研究工作到底是怎麼一回事，背後又有什麼重要的意涵。所以我一般都只會簡短的回應著像是，台灣當然有恐龍，因為所有的鳥類都是恐龍，不只如此，我們每天也都在吃著貨真價實的恐龍肉！

——本文摘自《好久・不見：露脊鯨、劍齒虎、古菱齒象、鱷魚公主、鳥類恐龍⋯⋯跟著「古生物偵探」重返遠古台灣，尋訪神祕化石，訴說在地生命的演化故事》，2024 年 9 月，麥田出版，未經同意請勿轉載。