Obituary 裡的科學與啟發

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

文／莊安祺｜台大外文系畢，《飛翔之夢：萊特兄弟新傳》譯者

美國總統歐巴馬赴夏威夷度耶誕假期，行囊裡的四本書中，三本是懸疑推理小說，另一本就是兩度獲普利茲傳記文學獎，也是國家書獎得主麥卡勒的新作《萊特兄弟》。

在全球飛行已成家常便飯的今天，回顧一百年前人類初次乘風展翼的興奮，教人無比感動。麥卡勒的作品向來以史料嚴謹著稱，他以萊特兄弟和家人的信件、日記、各種提案和資料為經緯，勾勒出兩兄弟的個性，描繪他們的生活，原原本本呈現二十世紀初的社會文化背景，兩兄弟鑽研努力的過程，和他們所遇到的諸多阻力及助力。

書中沒有渲染，並不八卦，也並沒有把兩兄弟寫成了不起的偉人，他們和任何人一樣平凡，兩兄弟僅止高中畢業，沒有顯赫的學歷，開自行車店維生，勤勤懇懇，不虛浮繁華，唯一的特色是執著。

其實他們倆一直在摸索自己這一生的方向，哥哥威爾伯知道自己不要做什麼——他不是從商的料，對這行也沒興趣，但對自己的未來卻還沒有明確的想法。一直到飛行先驅李連索滑翔飛行失事的消息喚起了兩兄弟自幼對人類飛行的夢想，才開始這方面的研究。

書中對兩兄弟同住的兩位家人，擔任主教的父親和妹妹凱瑟琳也有詳盡的刻畫。他們的父親作風開明，儘管自己是傳教士，但並不在意孩子不上教堂，他的家書也很少提到宗教。他重視的是讀書，家裡有各種書籍，孩子們如果為了自己的研究或計畫而沒去上學，他也認為理所當然。他對子女的態度是輔助支持，卻並不施壓或主導。

家裡唯一的大學畢業生凱瑟琳擔任老師，是全家的小霸王，大家都得聽她的，作者由信件中反映出她很有主見，個性可能並不好相處，有時不免臧否人物，兄妹之間也常鬥嘴，但當哥哥受傷時，她卻毫不遲疑立刻趕去照料。三兄妹個性不同，也經常有小爭執甚至猜忌，但手足情深卻毋庸置疑，萊特兄弟的成功，家人的支持是關鍵的力量。

在航空前輩中，麥卡勒則以蘭利和許努特兩位先驅作對照，史密森學會的蘭利行事隱密，和許努特毫不保留指點的作風大相逕庭，然而許努特儘管大方，資料卻有誤，萊特兄弟還是得自行摸索。

作者在書中留下了許多蛛絲馬跡，讓讀者循著線索還原政治人物的嘴臉和發明前輩與飛行家同輩相互競爭和合作的原貌，比如萊特兄弟飛行成功，希望把他們的發明獻給美國政府，行文給戰爭部長塔夫特，卻被當作來索取經費而未理會。後來在他們揚名全球之後，已當上總統的塔夫特才錦上添花頒獎給他們，他們並未表現欣喜之情，顯示他們心中自有衡量。

當今的電影都喜歡在片頭加一段旁白：「取材自真實故事」。本書就是真實故事，它描繪的不是一個點一個面，而是豐富多彩的立體史實，每一個人物都有血有肉，有長處有缺點，但人性可貴的基本價值永恆不變，父子之愛，手足之情，愛國的情操，人類共同的夢想，當此亂世，讀來雋永，回味無窮，難怪歐巴馬總統去度假也要帶著它。

本文為作者之《飛翔之夢：萊特兄弟新傳》譯後感

這個星期應該是2011年最令人感傷的一週。 首先是 10月3日星期一， Ralph Steinman (1943-2011) 逝世於公布榮獲諾貝爾生理與醫學獎的前三天[1]。其次，則是Apple的共同創辦人Steve Jobs (1955-2011) 在今天稍早辭世[2]。兩位巨星的隕落，帶來不小的震撼。

Obituary 是一種悼念某人過世的文章， 在科學期刊裡，也常見悼念具有偉大貢獻的科學家，這類的obituary通常是由在同領域中具影響力，也曾經共事過的摯友執筆，有如極其精簡的人物傳記。文章除了記載人物逝世的原因、時地，以及遺族介紹之外，也以流暢的文字像說故事一般，正確而完整地記錄逝者在科學上的研究成果與貢獻。此外，文章精要地追溯逝者生前在研究領域上的學習與成長軌跡，以彰顯逝者獨特的人格特質，這個部份，尤其是我閱讀obituary最大的收穫。

在無數的obituary當中，令我印象最深刻的科學家是Marshall Warren Nirenberg (1927–2010)。吸引我的原因不是因為他是1968年諾貝爾生理與醫學獎的得主[3]，而是發表於Science的obituary 中一段對他年少抓蛇相片的描述[4]。

對於蛇，相信許多人跟我一樣是聞之色變的，但是Nirenberg竟能在年少時，徒手抓起一條六呎長的蛇，對著鏡頭露出一抺淘氣的微笑！無庸置疑地，在「與蛇共舞」背後透露的是他對於動物與生物學的熱情，使他在面對巨蛇時沒有絲毫恐懼。「熱情」這項元素，是我閱讀諸多科學家的obituary中所看到的共通特質。

閱讀科學期刊裡的obituary， 除了可以有機會學習跨領域重要的發現之外，也可以從中學習這些科學家們是如何思考、如何直搗難題的核心，更可以學習他（她）們的人格特質。在野人獻曝之餘，願他（她）們永遠安息。

延伸閱讀：
1. Nobel announcement marred by winner’s death

2. Remembering Steve.

3. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1968

4. Marshall Warren Nirenberg (1927–2010)

5. The Marshall W. Nirenberg Papers

生老病死，乃人生必經之苦，人生下來唯一可以確定的事就是會「死」，只是安怎死可能還莫宰羊。可是沒關係，我常常告訴人說，現代人有三分之一會死於癌症。癌症也是台灣國人十大死因之榜首，佔了近三成。可是根據這本好書《萬病之王》（The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer）的作者辛達塔．穆克吉（Siddhartha Mukherjee），三位美國女性之中，會有一位會患上癌症；美國男人更倒霉，兩位之中就會有一位患上癌症。

《萬病之王》不僅是本不可多得的好書，更是一本充滿熱情的書。根據辛達塔．穆克吉，《萬病之王》是一本癌症的傳記，也是人類與癌症搏鬥的生命故事。寫《萬病之王》的起因，是因為他有一位癌症復發的病人，當她入院再度接受治療時，曾和他這麼說道：「我願意繼續治療，但我要知道我在對抗的是什麼。」辛達塔．穆克吉想寫這本《萬病之王》的理由，就是為了要回答她的問題。他常在查完病房或做完實驗回家後擠出時間來寫，他之所以能這樣寫作，是為了回應這個故事非得要說出來的那種迫切感。

穆克吉是印度移民，現任美國紐約市哥倫比亞大學醫學中心癌症醫師、哥倫比亞大學醫學院助理教授。他畢業於史丹福大學、牛津大學和哈佛醫學院。《萬病之王》是他的處女作，就讓他榮獲了美國報導文在2011年學的最高榮譽－普利茲獎（Pulitzer Prize for General Nonfiction），而且還被《時代雜誌》（TIME）評選為過去百年最具影響力的百本書，其本人還獲選《時代雜誌》當年最具影響力的百人；《紐約時報》（The New York Times）也評選《萬病之王》為百本非文學好書。《萬病之王》還榮獲或入圍了了其他重要書籍獎項。

科普書大致可以分為兩大類，一大類是科學家所寫的，這類書較注重事實的呈現，其中的個人情感也主要是自己對該學科和研究工作的熱情；另一大類是由科學記者寫的，這大類科普書較注重故事性，文筆也更活潑生動。非常難得的是，這本《萬病之王》是極少數能夠完美地融合這兩大類之長的極品好書！《萬病之王》在澎湃情感和客觀冷靜之間，取得巧妙的平衡。

《萬病之王》這本書榮獲美國新聞界的最高榮譽普利茲獎，簡直就是是實至名歸，因為這本《萬病之王》確實是報導文學不可多得的傑作，尤其就非常特別的一點是，這本書的作者是位腫瘤科醫師，可是其編採和寫作能力，比起許多專業的媒體工作者，更是有過之而無不及！《萬病之王》是人性化的癌症「傳記」，穆克吉不僅是從醫師和科學家的角度來寫這本《萬病之王》，他更是同時也從病人的角度出發。如果不是在情感上對病人付出這麼大，是不可能在醫師極度忙碌的工作之餘，還能完成這部引人入勝又平易近人的佳作的。

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癌症的人性傳記－萬病之王