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從雙胞胎來看免疫系統發育的個體差異

王晴瑩
・2015/02/02 ・1829字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 553 ・八年級

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

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credit: Tim Arnold

如果你家有對雙胞胎,你大概會希望他們有相同的作息,在同一個時間睡覺、一起去同一間學校上學,但你一定萬分不希望他們同時感冒。照顧一個就已經夠頭大了,還一次來兩個!

雙胞胎會不會比較容易同時感冒呢?同卵雙胞胎擁有同一套基因,因此身高、長相都可能非常相近,那他們的免疫系統也會長得一樣嗎?雙胞胎的免疫反應,可以幫助科學家們進一步瞭解免疫系統的發展和變異的原因。

我們的免疫系統極度複雜,是由多種白血球及傳訊蛋白組成的軍隊,隨時準備好對可疑的入侵者發動攻擊。這些不同的細胞和蛋白質會以獨特的比例構成,造就了每個人身上不盡相同的防禦系統。到底是什麼驅使了免疫系統的個體差異呢?

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免疫細胞。credit: RUSSELL KIGHTLEY/SCIENCE SOURCE

免疫系統會受到先天基因的影響,同時也會因為後天接觸的環境而有所不同(因此我們有了疫苗的發明),究竟哪一個免疫系統的影響比較大?

為了解開這個「先天v.s.後天」的謎題,史丹佛大學的Mark Davis教授與他的團隊進行了黃金標準試驗:雙胞胎研究。研究的背景原理是根據雙胞胎基因的相似度:同卵雙胞胎在基因上幾乎完全相同,異卵雙胞胎則有一半的基因一樣。所以如果某個特徵是從遺傳而來的,同卵雙胞胎之間就會比異卵雙胞胎更容易彼此相同,如此一來科學家就可以進一步找出調控的基因。

在這篇來自美國史丹佛大學和瑞典Karolinska研究所的研究中,Davis教授與他的團隊找來了從8歲到82歲一共210對的同卵及異卵的雙胞胎、抽血檢驗了超過200項免疫指標,其中包含了95種免疫細胞和51種蛋白質。研究發現,同卵雙胞胎的免疫系統差異甚大,許多免疫指標無法回推到共同的基因組合。這項研究登上了今年1月15日出版的《細胞》(Cell)期刊。

研究顯示,在75%免疫指標中,環境的影響比起基因遺傳來得顯著。此外,免疫系統在年齡較小的雙胞胎之間也比年長的雙胞胎來得相似,證明了隨著年歲增長、暴露的環境不同,免疫系統會發展成不同的樣貌。

作者也試驗了雙胞胎對流感疫苗的反應。不同人對於疫苗的反應強弱不同,有人的反應比較強,會產生較多的抗體來對抗外來的抗原。如果這個特徵有遺傳性,那麼同卵雙胞胎應該要有相似程度的反應。但是實際上,研究中發現反應強弱的差異是以環境影響為主,推論可能跟個體之前接觸過的流感病毒株相關。

科學家們也研究雙胞胎的免疫系統如何對抗巨細胞病毒。巨細胞病毒(cytomegalovirus)通常潛伏在人體裡,很少會造成症狀。就理論來說,若雙胞胎中一個有感染,而另一個沒有,那麼他們的免疫系統變異就比兩個都沒有感染的雙胞胎來得大。結果發現,巨細胞病毒的感染會影響超過60%的免疫指標,Davis教授認為這就是後天環境因素影響免疫系統的最佳證據。

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圖片來源:Cell

「這個研究不只做了雙胞胎試驗,還測試了極多種免疫指標,真的非常新穎。」洛克菲勒大學(Rockefeller University)免疫學家Jean-Laurent Casanova說。他認為這項研究已經突破了過去相關研究的規模。

加州理工學院(California Institute of Technology)的免疫生物學家諾貝爾獎得主David Baltimore則說:「這項研究雖然沒有革命性的結果,結論也符合主流的想法,但研究發現:隨著我們年紀增長,免疫系統就會變得越來越個人化,這點非常令我印象深刻。」

這篇論文巧妙地對真實世界了的人類雙胞胎進行研究,對免疫系統的可塑性提供的強大的證據。除了更進一步證明施打疫苗引法特異性免疫反應 (acquired immunity) 的重要性,也替發育早期經由自然免疫 (innate immunity) 刺激,調整發育後期免疫相關疾病(如過敏或其他自體免疫疾病)發生機會的可能性提供實證性的基礎。

至於一開始的大哉問:「雙胞胎是不是容易一起感冒?」牽涉的因子或許沒有實驗室研究這麼單純。研究雖然指出環境因子對免疫系統的影響較大,但如果家裡的雙胞胎年紀還非常小,接觸的環境不多(兩個人接觸的環境還可能非常類似),甚至還因為玩在一起而交叉感染,都是可能讓雙胞胎們容易同時感冒。或許隨著他們慢慢長大,他們的免疫系統就會變得越來越不同了。

參考資料:

  1. 2015/01/15 Environment, more than genetics, shapes immune system. ScienceMag.
  2. Brodin, P., Jojic, V., Gao, T., Bhattacharya, S., Angel, C., & Furman, D. et al. (2015). Variation in the Human Immune System Is Largely Driven by Non-Heritable Influences. Cell, 160(1-2), 37-47. doi:10.1016/j.cell.2014.12.020
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王晴瑩
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不論在醫院或是泛科學,都是菜鳥實習生。

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用這劑補好新冠預防保護力!免疫功能低下病患防疫新解方—長效型單株抗體適用於「免疫低下族群預防」及「高風險族群輕症治療」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/01/19 ・2882字 ・閱讀時間約 6 分鐘

本文由 台灣感染症醫學會 合作,泛科學企劃執行。

  • 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國~」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現,然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳,讓民眾再度興起可能染疫的恐慌,特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友,包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等,由於自身免疫問題,即便施打新冠疫苗,所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗,這群病人一旦確診,因免疫力低難清除病毒,重症與死亡風險較高,加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍,死亡率則是 2 倍。

進一步來看,部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑,使得免疫功能與疫苗保護力下降,這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑,或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示,部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人,以器官移植病患來說,僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低,靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體?主因為疫苗抗體產生的機轉,是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體,這即為「主動免疫」,一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下,免疫低下病患因自身免疫功能不足,難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身,因此可採「被動免疫」方式,藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體,給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體,可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗,或接種疫苗後保護力較差的困境,有效降低確診後的重症風險,保護力可持續長達 6 個月。另須注意,單株抗體不可取代疫苗接種,完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022 年美、法、英、澳及歐盟等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防,台灣也在去年 9 月通過緊急授權,免疫低下患者專用的單株抗體,在接種疫苗以外多一層保護,能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看,長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群,接種後六個月內可降低 83% 感染風險,效力與安全性已通過臨床試驗證實,證據也顯示該藥品針對 Omicron、BA.4、BA.5 等變異株具療效。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險,根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案,符合施打的條件包含:

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤,且;
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2,且;
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史,且;
四、且符合下列條件任一者:

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患(淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病)
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm3 者 。

符合上述條件之病友,可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感,少數病友會有些微噁心或疲倦感,為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應,需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下,完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案

  • 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

  • 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

  • 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力,還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示,只要在出現症狀後的 5 天內投藥,可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險;如果是3天內投藥,則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險,所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

  • 新冠治療藥物比較表:
藥名Evusheld
長效型單株抗體
Molnupiravir
莫納皮拉韋
Paxlovid
帕克斯洛維德
Remdesivir
瑞德西韋
作用原理結合至病毒的棘蛋白受體結合區域,抑制病毒進入人體細胞干擾病毒的基因序列,導致複製錯亂突變蛋白酵素抑制劑,阻斷病毒繁殖抑制病毒複製所需之酵素的活性,從而抑制病毒增生
治療方式單次肌肉注射(施打後留觀1小時)口服5天口服5天靜脈注射3天
適用對象發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人(18歲以上)的輕症病患。發病7天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與孩童(年齡大於28天且體重3公斤以上)的輕症病患。
*Remdesivir用於重症之適用條件和使用天數有所不同
注意事項病毒變異株藥物交互作用孕婦哺乳禁用輸注反應

免疫低下病友需有更多重的防疫保護,除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外,按時接種COVID-19疫苗,仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患,應主動諮詢醫師,經醫師評估用藥效益與施打必要性。

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精神個案系列:「沾染」孿生姊妹的妄想?!
胡中行_96
・2022/12/29 ・2089字 ・閱讀時間約 4 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

埋葬了母親,這對孿生姊妹就只剩彼此。走到知天命的年紀,能繼續如影隨形,甚是福氣。從小同住的她們加緊相依,少與外界往來,時光荏苒十二載。[1]

孿生姊妹從小同住,母親在她們 50 歲時過世。圖/Ladious on Flickr(CC BY-SA 2.0)

美國紐約州的聖約翰聖公會醫院(St. John’s Episcopal Hospital)裡,時年 62 歲的兩人,正向急診醫師抱怨各自的不適:[1]

A 女士說,性侵她的幽魂已然離去,所以連二週的腹疼轉好;但遠在祖國的法師,仍以黑魔法掌控她們姊妹倆。病歷顯示A女士得過些許生理疾病,並在 18 歲時確診思覺失調症(schizophrenia)。[1]感知錯亂或想法詭譎,算是該疾患的標配,無須驚怪。[2]急診醫師沒以人廢言,安排一系列生理檢查,結果完全不顯著。[1]

B 女士也稱病,說自小被該名法師附體,夜晚又遭幽魂性侵。根據病歷紀錄,52 歲時,得過不明精神疾病。她今天一如 A 女士,做完檢驗,查無生理異常。此前兩位女士已多次進出急診,都是這般模樣:同日就醫,描述一樣的症狀。有時 A 女士真有生理狀況也罷;依賴性重的 B 女士亦表示自己有相仿的毛病。雙雙住進內科病房,後者就是平白折騰,浪費資源。[1]那麼此次兩人都身體健全,又是怎麼回事?

共有型精神病

聖約翰聖公會醫院的醫師,考慮了共有型精神病(folie à deux)的下列 4 種亞型:[1]

  1. 強制型精神病(folie imposée):某精神病患的妄想(delusions),被轉移給與之親密的正常人。一旦隔離開來,後者就會喪失那些不實的想法。[1]
  2. 同時型精神病(folie simultanée):關係密切的兩人,同時罹患一種精神疾病。[1]
  3. 傳播型精神病(folie communiquée):長期阻抗未果,受精神病患影響後,就是分開也未能痊癒。[1]
  4. 感應型精神病(folie induite):與病友接觸的精神病患,接收對方的妄想。[1]

既然觸發要件是同住;診治關鍵則在於隔離。這對孿生姊妹遂被送入分別的精神病房。[1]

分開治療

醫師給兩位女士開了第二代抗精神病藥物。[1]有異於第一代主要對抗多巴胺受器;第二代抗精神病藥物除了該功能,大多藥效來自阻斷某些血清素受器。[3]儘管還是有鎮靜和體重增加等副作用;其與多巴胺受體若即若離的結合,比較不會造成肢體扭曲、靜坐不能、非自主活動的錐體外症候群(extrapyramidal symptoms,簡稱EPS)。[3, 4](請參見臺劇《村裡來了個暴走女外科》裡,阿梅婆中邪般的經典示範。[5, 6]

《村裡來了個暴走女外科》裡,罹患錐體外症候群的阿梅婆。影/參考資料 6

同採第二代抗精神病藥物,A 女士服用 risperidone;B 女士則被施以 paliperidone。[1]Paliperidone 是 risperidone 的活性代謝物,只多了個羥基(hydroxyl group,又稱「氫氧基」),兩者運作機制雷同。[7, 8]不過,也有研究發覺 paliperidone 的療效似乎勝出,並推測是因為它能長時間在血漿中,維持穩定藥物濃度的緣故。[8]

Risperidone的化學結構。圖/Fvasconcellos on Wikimedia Commons(Public Domain)
Paliperidone 的化學結構,右上角有個羥基(- OH)。圖/Fvasconcellos on Wikimedia Commons(Public Domain)

療效與預後

住院期間,A 女士的病況逐漸進步;B 女士的妄想,更在二人被隔絕的翌日,立刻改善。看樣子,B 女士的診斷該是「強制型精神病」無誤。然而好景可會長久?孿生姊妹總要離開醫療機構,回歸社會。強制型精神病的患者,性別分佈平均,有夫妻,有手足,也不見得遭長幼關係牽制,唯獨怕跟原發個案合居。[1]

奇幻脫序的思想深根固柢,並非藥物能輕易剷除。出院後,共處一個屋簷下,就難保潛移默化。到時脆弱的 B 女士,若再度感同身受,肯定病得糊塗。[1]《莊子‧大宗師》有言:「相濡以沫,不如相忘於江湖。」[9]將此個案報告投稿至期刊的醫師,文末語重心長,祈願能調整她們的居住形式,才得以治療根本。[1]

  

參考資料

  1. Shaikh A, Lai R. (2022) ‘Delusions of a Magic Man Shared by Codependent Twin Sisters’. Case Reports in Psychiatry, 9126521.
  2. Schizophrenia’. (10 JAN 2022) World Health Organization.
  3. McNeil SE, Gibbons JR, Cogburn M. (17 MAY 2022) ‘Risperidone’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  4. D’Souza RS, Hooten WM. (01 AUG 2022) ‘Extrapyramidal Symptoms’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  5. 村裡來了個暴走女外科」(17 MAY 2022)Facebook.
  6. 公視戲劇PTS Drama.(15 MAY 2022)「蔡淑臻也是乩童?起駕幫治療超有心|《村裡來了個暴走女外科》EP3 精華」YouTube.
  7. Edinoff AN, Doppalapudi PK, Orellana C, et al. (2021) ‘Paliperidone 3-Month Injection for Treatment of Schizophrenia: A Narrative Review’. Frontiers in Psychiatry, 12:699748.
  8. Oh S, Lee TY, Kim M, et al. (2020) ‘Effectiveness of antipsychotic drugs in schizophrenia: a 10-year retrospective study in a Korean tertiary hospital’. NPJ Schizophrenia, 6, 32.
  9. 相濡以沫」國家教育研究院成語典。(Accessed on 17 DEC 2022)

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骨頭疼痛、容易疲勞,年長者別輕忽!可能是多發性骨髓瘤
careonline_96
・2022/12/15 ・2133字 ・閱讀時間約 4 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

「醫師,我父親常抱怨骨頭痠痛,本來都以為是年紀大,所以腰痠背痛。」王先生推著坐輪椅的老伯進到診間,「不過,在做完檢查後,骨科醫師請我們趕快到血液腫瘤科就診。」

進一步檢查發現,老伯罹患了多發性骨髓瘤,臺大醫院癌醫中心分院血液腫瘤部林耘曲醫師表示,多發性骨髓瘤可能讓患者骨頭疼痛、容易疲勞,常會被誤認為是老化的現象,而延誤治療時機。

多發性骨髓瘤是一種源自於骨髓漿細胞的惡性血液腫瘤,正常的漿細胞能夠分泌各種不同的免疫球蛋白,幫助人體對抗外來的病菌,此為後天免疫的一環。一旦漿細胞異常增生,會分泌過多的單一免疫球蛋白,俗稱為「M 蛋白」[1]

多發性骨髓瘤初期可能沒有症狀,林耘曲醫師說,隨著疾病進展,才漸漸出現症狀,常見表現有骨頭疼痛、骨折、貧血、腎功能缺損、高血鈣、疲倦等表現[2]。每個病患的表現不一,可能只有其中一兩項症狀。少數多發性骨隨瘤可能會有淋巴結或實體器官的侵犯,稱為髓外病變。也因為正常免疫球蛋白的低下,所以病人容易反覆感染。

多發性骨髓瘤好發在中老年人,從 50 歲至 80 歲都有可能,男性略多於女性,比例大概 1.2 至 1.3:1[3]。林耘曲醫師說,台灣多發性骨髓瘤的發生率逐年上升,目前大概一年有超過 650 個新診斷個案[4]。隨著大家對於多發性骨髓瘤有越來越多的認識,能夠盡早到血液腫瘤科就診,儘早確定診斷並接受治療。

多發性骨髓瘤目前仍是不可治癒的疾病,因為大部分病人在治療後,可以達到疾病緩解,但是終究會復發。過去多發性骨髓瘤患者平均存活期大概只有 2 年[5];近年來,有越來越多藥物可以使用,平均存活期有機會延長到 5 年以上,也有部分患者的存活期可以達到 5 至 6 年以上[6]

林耘曲醫師說,大部分病人的疾病在經過適當的治療之下可以控制得很好,大幅減輕症狀及改善生活品質。

積極治療多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤的治療選擇多元,包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物、類固醇、單株抗體、化學治療等。林耘曲醫師說,目前常使用「三合一療法」作為引導治療,三合一療法包括一種蛋白酶體抑制劑,一種免疫調節藥物,以及類固醇[7]。臨床上會進行 3 至 4 個療程的引導治療,如果有達到部分緩解以上,且患者的年紀、身體狀況許可,就會讓病人接受自體幹細胞移植,然後再根據病人的情況,使用鞏固治療及維持治療。

如果病人年紀較大或有一些慢性病,沒有辦法接受自體幹細胞移植,可能就會進行 8 個療程的引導治療,再接續維持治療。

另外,新一代單株抗體藥物能藉由與多發性骨髓瘤表面的特殊抗原結合,引發後續的免疫反應,刺激身體的其他免疫細胞,來攻擊骨髓瘤細胞[8]。為了加強治療深度,國外的治療準則中,有把單株抗體放入第一線治療選擇,或採用四合一療法。但每個病患治療的情況因人而異,需要經由診視醫師評估。

患者在定期回診追蹤期間,如果發現有復發的跡象,則需要考慮下一線治療。林耘曲醫師說,目前台灣健保可以使用的藥物包括單株抗體、第二代以及第三代免疫調節藥物及第二代蛋白酶體抑制劑,也有部分病患會進入臨床試驗或接受傳統化學治療。然而這些標靶藥物在健保給付方面有許多不同的限制,也有一定的使用期限。此外,患者身體狀況及藥物併發症也影響治療的選擇。

貼心小提醒

若出現不明原因貧血、骨頭疼痛、倦怠等症狀,應即早就醫檢查[9]。林耘曲醫師叮嚀,隨著藥物的發展,多發性骨髓瘤的治療成效已大幅提升,減緩症狀、改善生活品質並延長平均存活期,病患應抱持信心接受治療,並定期回診追蹤。

參考資料

  1. 108 年癌症登記報告
  2. 台灣多發性骨髓瘤研究室-最新骨髓瘤整體治療架構
  3. 多發性骨髓瘤治療新進展_台大癌醫中心醫院 血液腫瘤部 林耘曲醫師
  4. Ther Adv Hematol 2016, Vol. 7(4) 187–195(Elotuzumab the first approved monoclonal antibody for multiple myeloma treatment)
  5. The Clinical Characteristics of Multiple Myeloma in the Acute Care Setting Case Presentation and Clinical Recommendations. Cureus. 2020;12(9)e10463. Published 2020 Sep 15. doi10.
  6. 台灣多發性骨髓瘤研究室—一分鐘看多發性骨髓瘤
  7. 骨髓瘤衛教。台灣多發性骨髓瘤研究室
  8. Second and Third Line Treatment Strategies in Multiple Myeloma a Referral-Center ExperienceHE-TW-2200037 (Nov-22)
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