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【Gene思書齋】幸福快樂的科學--《這一生的幸福計劃》(The How of Happiness)推薦序

Gene Ng_96
・2014/05/04 ・5655字 ・閱讀時間約 11 分鐘 ・SR值 508 ・六年級

快樂學,在21世紀已經成了顯學。這顯示在西方經濟日趨成熟,生活品質得到很大的改善,連亞洲不少國家也快速地脫貧,並且在物質生活上和西方強權並駕齊驅後,人們開始思考在難以再增進富裕的物質生活後,我們是否比過去更快樂了?

我們無疑是活在一個超級幸福的時代,不必像祖父母甚至父母輩們成天擔心會不會有一頓沒一頓,大部分讀者也不需要每天在烈日或寒風下揮汗在田裡工作,甚至連 擁擠惡臭的工廠都沒待過;也不需要擔心被各種寄生蟲或病菌感染後,無藥可醫地飽受折磨後痛苦地死去。可是,在物質生活更富裕的大城市,為何愈來愈多人反倒 活得愈來愈不快樂呢?

學習樂觀.樂觀學習

我從前是個相當不快樂的人,大學時期常陷入憂鬱的情緒不可自拔,最難過的時候坐在清大相思湖邊,曾想過要跳下去一了百了。為了消愁,因酒醉幹出的荒唐事難以計數,有幾次甚至不得不到諮商中心求助。雖然每次去諮商中心談過後心裡會好過一些,不過卻苦於找不到治標之道。

這問題一直持續到大四上的心理學通識課中,授課老師非常推薦正向心理學之父馬汀.塞利格曼(Martin E. P. Seligman)的《學習樂觀》Learned Optimism: How to Change Your Mind and Your Life),解釋說樂觀其實是可以學習的。說完還在台上像是喃喃自語地很感慨的說,她這生遇到很多很聰明卻不成功的人,看來人生的成功與否似乎和聰明程度沒有太大的關係,樂不樂觀或其他人格特質其實更加重要等等(請參見〈學習樂觀地樂觀學習〉)。

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讀了《學習樂觀》有 種恍然大悟的感覺,真像遇到了貴人!當時原本覺得諸事不順,以致愈來愈憂鬱和悲觀,一直感到力不從心,有陣子親情、友情、感情上頻遇挫折,甚至有種鬼打牆 的感覺。讀了這本書才發現,原來一切都不是我的錯,而且既然悲觀是學來的,樂觀當然也能學得。學習樂觀,其實主要是戒掉悲觀的想法,不把過錯都往自己身上 攬。除了改變自己的心態,後來還參加了一些禪修訓練,讓自己的身心更容易放鬆,更能從容地面對困難和挑戰。相較於很多人愈來愈多煩惱和不快樂,雖然現在還 是有不少煩惱和困擾,但是我敢說自己現在比十多年前更快樂和自在了!

有一個英國與美國大學合力完成的全球調查,在70個國家找來200萬人作調查,問他們「你們快樂嗎?」結果發現,每個國家受訪者的「快樂指數」,隨著年齡 成長,呈現「U」字型的變化。20幾歲還蠻快樂的,但從30歲以後,快樂指數就開始逐年下降,要到50歲以後才慢慢回到高點,到了60幾歲又可以和20幾 歲時差不多快樂。這個神秘的快樂「U」型圖,在44歲的時候達到最低點。這表示,假如你現在是35歲,有可能明年要比今年更不快樂,後年又比明年更不快樂,就這樣一直下去,直到44歲才能翻盤。

我看了這篇報導,恍然大悟,最不快樂的年紀是44歲,那最快樂的年紀呢?原來也是44歲!20幾歲青春時期無憂無慮好快樂,但隨著年齡增長,卻愈來愈不快 樂。如果你知道明天會比今天慘,後天會比明天慘,你還快樂得起來嗎?當然快樂得起來,因為花開堪折直須折,所以年輕時要把握現在,活在當下!那為什麼說 44歲反而是最快樂的?因為如果你知道明天會比今天快樂,後天會比明天快樂,那你還能不快樂嗎?當然很快樂啊,因為你終於可以真正期盼未來了!我今年37 歲了,我還有七年就能夠到達人生最快樂的一年!

還有一個很有趣的現象,在國際調查中,快樂程度比較高的國家,例如北歐國家,自殺率也比較高。暢銷書作家葛拉威爾(Malcolm Gladwell)在他的新書《以小勝大:弱者如何找到優勢, 反敗為勝?》David and Goliath: Underdogs, Misfits, and the Art of Battling Giants)中指出,這有可能是因為「相對剝奪感」在作祟,也就是天生比較悲觀不快樂的人,在周遭人們都感到快樂時,反而更突顯了自己的不快樂,於是更加悶悶不樂。如果這是真的,那麼一個天生較不快樂的人,可能也應該要避免和太快樂的人相處(請參見〈以小勝大,以弱制強!〉)。

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這一生的幸福計劃

《學習樂觀》基本上算是本科普書,內容並沒有太多實用建議,不過已經夠受用了。在過去二、三十年,正向心理學的發展取得更多成果,對造成人們快不快樂的因素也有更深入的研究。這本《這一生的幸福計劃:快樂也可以被管理,正向心理學權威讓你生活更快樂的十二個提案》The How of Happiness)正是用實證的科學方法,告訴讀者如何運用心理學的各種發現,促進自己的幸福。《這一生的幸福計劃》並非是賣藥膏的勵志書,而是集結許多心理學大師之研究的大成,並且和他們並駕齊驅,除了塞利格曼〔還著有《真實的快樂》Authentic Happiness)和《邁向圓滿:掌握幸福的科學方法&練習計畫》Flourish)〕,還有史考特.派克(M. Scott Peck)〔著《心靈地圖:追求愛和成長之路》The Road Less Traveled: A New Psychology of Love, Traditional Values, and Spiritual Growth)〕和丹尼爾.吉伯特(Daniel Gilbert)〔著有《快樂為什麼不幸福?》(Stumbling on Happiness)〕。

《這一生的幸福計劃》作者索妮亞‧柳波莫斯基(Sonja Lyubomirsky)來自俄羅斯,現在是美國加州大學河濱分校的心理學教授,是聞名歐美的實驗心理學家。她投入快樂科學的研究將近三十年,多年來進行「快樂介入」(happiness interventions)的研究。這本《這一生的幸福計劃》榮獲許多好評,本書不僅實用,也列舉了許多嚴謹、可靠的研究成果,並且也誠實地說明了證據缺乏或不明顯之處,所以可以當心理學科普書閱讀。

柳波莫斯基在博士班就開始探究快樂這個主題。她的博士班導師史丹佛大學心理學家羅斯(Lee D. Ross)教授曾告訴她,他有一位朋友,雙親喪命於二戰時納粹大屠殺,可是卻沒有沉溺於哀痛,而是活得很快樂。在當時,心理學家雖然已經觀察到,相同的事 件會給不同的人迥異的看法與想法,但卻很少探究事物的不同詮釋對健康和幸福的影響。從前人們認為,快樂是一種模糊而不科學的概念,所以心理學家過去柿子挑 軟的吃,不願意碰觸這個主題。

雖然過去沒有儀器可以精確地讀出受試者參與研究時的快樂程度,但是柳波莫斯基已奠定了一些基礎,把科學的嚴謹帶入了實驗心理學的領域。她設計了一套「主觀 快樂評量」,因為她堅信每個人自我認定的快樂感是最重要的,所以包含了評量快樂時所需的感覺和判斷層面。她在實驗時很少直接接觸參與研究的受試者,他們通 常都是在自己家中,用電腦來回答問卷,以陳述他們在真實世界裡的快樂感受。她使用了數項交叉檢查,來評估受試者的認真和誠實度,例如花了多少時間來完成問 卷等等。

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《這一生的幸福計劃》第一部分問了幾個關鍵的問題,就是我們能夠更快樂嗎?你有多快樂?為什麼?根據研究成果,柳波莫斯基在《這一生的幸福計劃》開 宗明義即告訴我們,為何有些人天生比較快樂,有些人天生較陰鬱,因為一個人快不快樂,有一部分因素是由基因決定。我們的快樂程度有五成是在出生時就已決 定,有些人很容易感到愉快,有些人卻需要更努力才能達到和維持快樂。不過像快不快樂這樣的複雜性狀,後天的環境因素也扮演了很重要的角色,其中情境(例如 升遷和中獎)決定了一成,另外四成就是我們選擇的活動(主觀行為)。柳波莫斯基告訴我們,有些讓我們快樂的事,是傳統的智慧,例如助人為快樂之本;有些則 否,例如租屋的人比買房的可能還更快樂。

她在書中破除三大迷思,讓你瞭解到快樂不必向外尋找,這也是為何在社會經濟愈來愈富裕後,不快樂的人越來越多。因為我們以為豪宅和名車能帶給我們快樂!甚 至我們也以為升官發財會讓自己快樂,可是美國有許多中樂透大獎的得主幾年後卻活得更悽慘!事實上,有許多祖師大德早已告訴我們,真正的喜樂需要向自己內心 索求!

柳波莫斯基也指出,我們無法改變遺傳,也很難掌控情境,能不能快樂,關鍵是我們能否透過自身的力量來改變。柳波莫斯基在書中的第二部分提出一打的快樂方案,其實都不算是什麼秘密,很多宗教、哲學和傳統智慧都曾提到:

一)表達感恩
二)培養樂觀心態
三)避免想太多與社會比較
四)行善
五)培養人際關係
六)發展因應策略
七)學習寬恕
八)增加心流體驗
九)品味生活樂趣
十)設定及追求人生目標
十一)信仰宗教或培養靈性
十二)照顧身體(冥想、運動、表現得像一個快樂的人)

以上方案並非所有能夠快樂的行動,柳波莫斯基只是列 舉了從她的研究中發現有效的,並且這些方案也夠廣泛,讓大部分讀者都能找到一些適合自己的。以我自己的經驗,這些方案只要在讀完後,切勿貪多,只要挑或 兩、三個或三、四個來實行就很足夠了!例如我過去主要是培養樂觀心態、設定及追求人生目標、品味生活樂趣和禪修冥想。如果你已先找到其中一個有效的,書末 的附錄會給你一些建議。

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人生總有起起伏伏,如何讓快樂行動方案持久呢?柳波莫斯基在書中的第三部分,指引大家長保快樂的秘訣,提出快樂的五個保鮮法:正面情緒、最佳化時間安排和 多樣化、社會支持、動機和習慣,這些保鮮法也都有實驗證據的支持,舉個例來說,研究發現讓參與者去做不同類型的好事,比強迫人們去做一成不變的善事,前者 會讓人覺得更快樂。

這些快樂方案,乍看之下和許多勵志書籍差不多,不同的是柳波莫斯基在這本書中提出的不是她的看法。每個人都可以有自己對快樂的看法,有些如人飲水、冷暖自 知,不見得適用到其他人身上;有些則很有可能只是種「看法」,完全沒有學理上的根據,甚至純粹是吹牛和嘴砲,把教導他人快樂當作學校裡的作文課來應付。

柳波莫斯基在《這一生的幸福計劃》中 的每個方案中,都具體地提出實際的做法,每個方案的具體實行方法也都有心理學實驗的驗證,並不像市面上大多數的勵志書都只有空泛的內容。柳波莫斯基的目 標,不僅是要驗證十二個與快樂有關的策略之有效性,而且身為一位傑出的學者,柳波莫斯基同時還想瞭解快樂是如何起作用,因此她在書中很具體地提出各種行動 的時機、新鮮感,也提出各行動有效的心理學根據,很有說服力。

快樂和不快樂的意義

更重要的是,你有快樂的權力嗎?這是個很重要的價值觀問題,尤其是在台灣的社會,年輕人比父母輩少吃很多苦,是理所當然的嗎?我們該忘卻國家社會的各種難 題來追求小確幸嗎?如果世上還有人在受苦,我們該追求快樂嗎?什麼是真正的快樂?這恐怕在哲學和宗教裡頭是個大哉問。釋迦牟尼佛告訴我們,這世間所有的快 樂其實都是苦的根源,不過苦行固然無益,但也不要為了追求快樂而強求。快樂,值得我們非得要去追求嗎?我想,反過來我們可以問自己,讓自己痛苦受罪,難道 會有意義嗎?印度的苦行者之所以甘受巨大的痛苦,無非也是為了來生永遠的快樂,雖然那樣是徒勞無功的。

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從演化生物學的角度來看,人類之所以煩惱和焦慮,無非是為了要趨吉避凶,警愓潛在的危險。初生之犢不畏虎,過度樂觀膽大,在過去的社會會遭到許多實際的危 害,可能就無法繁衍後代子孫了。這就是為何「天生樂不樂天」是有遺傳基礎的。可是,過度的擔憂,以致成天躲在洞穴裡,那要由誰來覓食和遷徙呢?於是,在族 群中雖然有比較三思而後行的人,但也要有比較大膽進取的人。

很多事物的發生都能夠讓我們不快樂,例如失戀會難過、家人過世會傷心、被老闆公然辱罵會氣憤,可是我們也需要瞭解,什麼是正常的不快樂,還是純粹自尋煩 惱。如果愛人離開,轉個念馬上就不難過,這還算是正常人嗎?沒有人知道失戀或遭逢噩耗後,得花多久時間才會恢復。我從前遇到一位非常風趣幽默的老師,因為 種族因素,他最深愛的女友必須離開他,他失戀後花半年時間才恢復正常。知道連樂天知命的人都要花半年才能從失戀的傷痛中復元,我難過一年也就不值得奇怪 了。

不快樂,也有可能帶給我們意義,只要還存在一個信念,那就是讓我們知道危機真的出現了,才能真正化危機為轉機。失戀了,痛不欲生,不就是因為自己真的很愛 那個人嗎?家人過世了,傷心欲絕,不就是因為他/她對你非常重要嗎?被老闆責罵,不就是讓自己痛定思痛而改正的機會嗎?現實中,我有朋友遇到冥頑不靈的下 屬,後者練就一副正向心理的神功,不管被上司如何教訓,總能夠像什麼事都沒發生過一樣,仍舊和上司稱兄道弟、嘻皮笑臉。這樣的人可能自己不會不快樂,不過 帶他的人肯定會很不快樂;也因為他不會痛,所以更不會定下來思痛,也就沒有真正改進的機會。

與其去追求一個叫作「快樂」的抽象感受,我們何不換個角度,用書中的行動方案讓自己減少無謂的煩惱、焦躁和憂慮。悲觀和憂愁的憂人,不僅自己受罪,常常也 讓周遭的親戚朋友感到灰暗和難過。快樂和不快樂,有時候可以給我們正面的意義,可是無謂的煩惱、焦躁和憂慮卻可能毫無意義,如果不能正向迎接我們的人生, 可能會給周遭的親戚朋友帶來困擾和擔憂。這本《這一生的幸福計劃》不僅可以讓你的人生更正向,也能讓你的家人朋友更愉快!

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本文原刊登於The Sky of Gene

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Gene Ng_96
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來自馬來西亞,畢業於台灣國立清華大學生命科學系學士暨碩士班,以及美國加州大學戴維斯分校(University of California at Davis)遺傳學博士班,從事果蠅演化遺傳學研究。曾於台灣中央研究院生物多樣性研究中心擔任博士後研究員,現任教於國立清華大學分子與細胞生物學研究所,從事鳥類的演化遺傳學、基因體學及演化發育生物學研究。過去曾長期擔任中文科學新聞網站「科景」(Sciscape.org)總編輯,現任台大科教中心CASE特約寫手Readmoo部落格【GENE思書軒】關鍵評論網專欄作家;個人部落格:The Sky of Gene;臉書粉絲頁:GENE思書齋

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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微笑會讓自己變快樂嗎?「假裝」的心理學——《怪咖心理學之鍛鍊正能量思維》
azothbooks_96
・2023/06/02 ・2093字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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讓大腦「裝假成真」的實驗

幾年前,科學家決定對詹姆斯的假說展開終極的測試,他們對受測者進行腦部掃描,請受測者做出害怕的表情。研究者從機器窺探受測者的大腦,他們看到杏仁核非常活躍,因此推論受測者的確有恐懼的感覺。所以,研究人員得到了終極的證據,證明假裝感受可以直接影響大腦。

一九六○年代末期,年輕的詹姆斯.萊爾德(James Laird) 在羅切斯特大學攻讀臨床心理學博士。在某次實習課程中,指導教授要求他訪問患者,同時教授透過單面鏡在一旁觀察。訪談過程中,患者的臉上突然出現一抹不尋常的微笑,那微笑引起萊爾德的好奇,他想知道患者露出那不尋常的表情時是什麼感受。

患者不尋常的微笑勾起萊爾德的好奇心。圖/giphy

他開車回家的途中,腦中一再浮現那次訪問的情況,對那抹微笑益發好奇。最後他逼自己做出同樣的表情,以了解那是什麼感受。他驚訝地發現那微笑讓他瞬間快樂了起來。好奇之下,他接著嘗試皺眉,心情馬上難過了起來。那次開車回家的奇怪體驗,從此改變了萊爾德的職業生涯。

當晚他回到家後,馬上走到書架前,查詢情感心理學的相關資訊。巧的是,他拿起的第一本書就是詹姆斯的《心理學原理》。

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微笑就會變得快樂

萊爾德閱讀詹姆斯失傳已久的理論,覺得那也許可以解釋為什麼他在車內微笑後馬上變得更快樂了。他也意外發現那理論已歸入史書,從來沒做過應有的測試。為了測試,萊爾德邀一些志願受測者到他的實驗室,讓他們微笑或皺眉,然後告知感受。根據詹姆斯的理論,微笑的人應該會比皺眉的人快樂許多。

不過,萊爾德擔心受測者可能會迎合他,說出他想聽的結果,所以他必須想辦法在隱瞞實驗的真實目的下,讓他們微笑或皺眉。

後來,他巧立了一個名目。他告訴受測者,他們參與的實驗是研究臉部肌肉的電流活動,並在受測者的眉宇間、嘴角和下巴邊緣裝上電極。接著,他向受測者解釋,情緒的變化會影響實驗結果,為了避免情緒造成誤差,要求他們在實驗的過程中要告知情緒變化。

萊爾德決定進行表情與情緒關聯的實驗。圖/envatoelements

電極器當然是假的,但是那個巧立的名目讓萊爾德可以偷偷地把受測者的表情轉為笑臉或苦臉。為了塑造憤怒的表情,他叫受測者把眉宇間的電極器往下拉,用咬牙切齒的方式收縮下巴上的電極器。為了塑造快樂的表情,他叫受測者把嘴角的電極器往上揚。

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受測者依照要求改變表情後,接著他給受測者一張表格, 上面列了一些情感的項目(例如,激動、不安、快樂、懊悔等等),請受測者評估各種情感的感受度。結果相當驚人,跟詹姆斯在十九世紀末的預測一樣。受測者在做出微笑的表情後,覺得更快樂;在皺眉後,覺得更生氣了。

研究過後,萊爾德訪問受測者,問他們是否知道自己為什麼在實驗中會有那些不同的感受。只有少數幾人把新感受歸因於臉部表情的操控,其他人都無法解釋感受的轉變。其中一位把表情轉為皺眉的受測者表示:「我其實毫無怒氣,卻不自覺地想到令我發怒的事情。這實在有點荒謬,我知道我正在接受測試,沒理由生氣,但我就是控制不了。」

受試者因為皺眉的表情感到憤怒的情緒。圖/envatoelements

立刻就快樂起來的方法

十九世紀初,俄國戲劇導演康斯坦丁.史坦尼斯拉夫斯基(Constantin Stanislavski)發明了方法演技(method acting), 顛覆了戲劇界。這種表演方法的關鍵在於鼓勵演員以控制行為的方式,在舞台上體驗真實情感。

這種方法常稱為「魔力假使」(the magic if)(「假使我真的有這種感受,我會怎麼表現?」),一些知名演員也採用這種方式。例如,馬龍白蘭度、華倫比提、勞勃狄尼洛。

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同樣的方法也用於探討「裝假成真」原理的實驗室研究中。假設你現在參與驗證「裝假成真」原理的研究,首先,用 1 到 10 來評估你目前快樂的程度,1 代表你剛跌進水溝裡的心情,10 則代表你看到最痛恨的敵人跌進水溝裡的心情。

接著,請開始微笑。不過,我要的不是短暫擠出沒什麼感覺的微笑,請依照以下的指示微笑: 

  1. 坐在鏡子前。
  2. 放鬆額頭和臉頰的肌肉,嘴唇微開。在科學界,你現在的表情稱為「中立」,像一張空白的畫布。
  3. 將嘴角肌肉往後拉向耳朵,盡量把笑容拉大,笑到眼晴周圍產生紋路。最後,把眉部肌肉輕輕揚起,維持這個表情約二十秒。
  4. 收起表情,想想你現在的感受。

——本文摘自《怪咖心理學之鍛鍊正能量思維,用科學方法讓好事成真》,2023 年 4 月,漫遊者文化出版,未經同意請勿轉載。

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azothbooks_96
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工作能讓你的腦快樂?——《別讓大腦不開心》
馬可孛羅_96
・2022/02/06 ・1319字 ・閱讀時間約 2 分鐘

  • 作者/迪恩.柏奈特Dean Burnett
  • 譯者/鄧子衿
工作真的能讓人比較快樂?

給腦作「功」

「功」最基本的定義是「完成一件任務時所耗費的能量與心力」。所有的工作與任務都需要你耗費能量、付出某種形式的心力,可能是身體勞動,也可能是腦力消耗。就算在這最粗糙簡單的層次,工作對於腦部的影響亦顯而易見,可以讓人感到比較快樂,也可能真的讓人比較快樂。

許多證據指出,身體愈是活動,腦部的運作也會愈好。這自有道理,因腦是身體中的一個器官,需要能量與養分(而且需求量較其他器官要多)。身體活動增加,能夠改善心臟健康,加強心臟力量,降低體內脂肪與膽固醇含量,提高新陳代謝,這全都有助於提供血液和養分到腦中,使腦部的各種能力都得到提升。

身體活動能讓腦源神經營養因子(Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF)分泌量增加,刺激腦細胞的生長與數量,對於腦部還有更為「直接」的影響。這也說明身體活動為何能對神經系統帶來種種好處,例如促進學習能力與記憶、增加海馬回體積及整腦部灰質中較高層的部位。研究也指出,兒童若參加更多肢體活動和運動,學業測驗分數也會比較高。

圖/envato elements

如果你的工作得付出身體勞力,那麼對於腦部的正面影響能夠讓人快樂。雖然有句話說「有些事不要知道比較幸福」,學習與其他相關的能力增加(或許)能夠讓人比較聰明,有證據指出比較聰明能夠讓人稍微快樂一點。還有,運動能夠刺激腦內啡的釋放,在第一章中討論了這種「快樂化合物」。此外,身體整體比較健康,也代表更有能力去從事讓自己快樂的事,不會因為缺乏運動造成不適與緊張。

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同樣地,心智活動顯然對於腦和身體有利,對於準時上班、不需要耗費身體勞力的工作者來說,是個好消息。研究指出,教育程度愈高的人,愈不容易罹患失智症和阿茲海默症。驗屍的結果也指出,受到高等教育的人就算腦部因為這種疾病而嚴重退損,但是到死都不會出現明顯的臨床症狀。總的來說,愈活躍的腦也愈強韌。

研究指出,教育程度愈高的人,愈不容易罹患失智症和阿茲海默症。

我們知道腦有彈性與適應力,會持續產生新的連結,並強化已存在的連結,還會消除不需要的連結。腦的運作方式有點遵守「用進廢退」政策,因此愈是用腦,腦中的連結與灰質就愈多。當然,年紀和熱力學定律最後還是會占上風,但經常使用的腦衰退速度會更慢,我們通常會說這樣的腦有比較大的「認知儲備」(cognitive reserve)。腦子愈用會愈聰明。

所以說,工作不是要付出體力,就是要付出腦力,而這些最終都增進了腦的功能,讓我們更聰明也更快樂,真是好棒棒。

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馬可孛羅_96
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