【Gene思書齋】我們真的有自由意志嗎？

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

• 作者／顯微觀點
• 本文轉載自顯微觀點《第一張複雜腦圖譜：果蠅連接體》

2024年10月，神經科學的劃時代里程碑，成年雌果蠅完整大腦神經圖譜系列研究，發表在《自然》期刊（Nature）。此圖譜詳盡至果蠅腦中每一條神經的所有分支、每一個突觸的尺寸和型態，這樣的腦神經圖譜稱為「連接體」（connectome）。要繪製完整成熟雌性果蠅連接體，需要辨識近14萬個神經元（神經細胞）與其間的5千萬個突觸（不同神經元的連接處）。

「世上還沒有另一個如此複雜的成年動物全腦連接體。」

馬拉．莫西／普林斯頓大學神經科學研究所長

普林斯頓大學神經科學研究所長馬拉．莫西（Mala Murthy）、神經科學與電腦科學教授承現峻（Sebastian Seung）率領跨國科學團隊建造果蠅連接體雲端平台「FlyWire」，並在《自然》同時發表12篇論文，以《成熟大腦的神經連接圖》（Neuronal wiring diagram of an adult brain.）為旗艦研究，展現果蠅大腦的完整神經迴路，包含8453種神經元的構造與位置，其中4581種為本系列研究的新發現。

連接體開拓腦科學高速公路

有了詳細的腦神經地圖，科學家得以規劃嶄新的神經科學研究路徑，更加直接、詳盡地實驗神經構造與行為之間的關聯。例如，按圖索驥蒐集所有關於果蠅「剎車」動作的神經元，建構完整的動作神經網路，找出過往研究方式所遺漏的因素；或是利用果蠅連接體推論出「觀看」等動作的完整神經活動，捕捉新的神經科學現象。

生物資料科學家更進一步利用此完整連接體搭配演算法建立一個虛擬蠅腦，不僅完全重現神經元線路，更能及時推算各神經訊號的傳輸路徑與功能，模擬果蠅的真實腦內活動。接收初始訊號之後，這個虛擬蠅腦啟動一連串神經訊號，最後以運動神經元控制肢體作為結果，就像活生生的果蠅在對環境刺激進行反應。

讓神經科學換檔加速的果蠅連接體，在「FlyWire」網站向公眾徹底開放。由公眾人力與人工智慧合力打造的龐大資料庫，現在平等地提供研究資源，科學界認為，FlyWire的完整度與開放性將大幅加速人類大腦的解密。

「蠅」來連接體學大躍進

人類大腦含有超過500億個神經元，形成上百兆個突觸，具備了人工智慧還無法達成的認知、思考與創造力。若能理解人腦的基礎運作方式，科學家有機會找到帕金森氏症等退化性腦部疾病的解藥，或是掌握思覺失調症等精神疾病的生理機制。甚至逐漸實現承現峻的科學狂想：以連接體科技上傳記憶與意識，讓人類達到永生。

發展四十年後，連接體學家終於掌握了果蠅大腦，這個器官最寬處不到0.75毫米，渺小如塵埃，其中蘊含的連接體奧秘卻超越過去累積的科學資料。以果蠅連接體完成博士學位的多肯沃（Sven Dorkenwald）比喻，果蠅連接體彷彿是一座茂密森林，神經元猶如樹木，可以透過根系彼此溝通。但在空間比例上，果蠅的某個視神經橫跨全腦連接雙眼，有如一棵紐約的樹木能夠和位在洛杉磯的樹木互通聲息。

相對「頭腦簡單」的線蟲與果蠅幼蟲缺少成年果蠅的複雜行為與反應，成年果蠅卻與人類共享許多認知功能與神經生理反應。例如：辨別同類、劃分地盤/食物、求偶交配等行為，以及時差、酒醉、咖啡因亢奮等特殊生理狀態。

果蠅：當前最佳人腦模擬器

在動物行為領域，果蠅大腦與人類大腦面對許多相似的問題，如何前往目的地、判斷氣味來源、觀察周遭物體的移動，以及複雜的社會性行為，如歌唱求偶、爭奪資源；以及注意力與情緒調節等。從神經科學技術的現實面來看，果蠅大腦也是最適合進行全腦研究的複雜連接體，現有科技僅能對斑馬魚、小鼠的大腦進行分區重建。

「連接體研究需要夠複雜但體積不太大的腦，果蠅正好位在這個甜蜜點上。」

馬拉．莫西

莫西實驗室深入研究果蠅行為，發現果蠅的生存、繁殖行為蘊含複雜的模式。例如，雄果蠅演奏求偶時，會依照雌果蠅與它的距離改變演奏的音量與編曲，並追隨雌果蠅。運用FlyWire，莫西團隊清點雌果蠅中腦關於聽覺的600多個神經元與其突觸，辨認出20種新的神經元，發現其功能網路比過往所知更加複雜。

莫西團隊發現，雌果蠅聽覺迴路中，神經元的回饋訊號可以憑藉音訊特徵進行預測，未來可以據此模型預測真實雌果蠅對「情歌」的回應行為。或許我們深深自豪的音樂品味也刻劃在我們的腦神經細胞之間，只是和我們的連接體一樣，比果蠅的複雜萬倍。

在基因層面，果蠅與人類共享約60%的基因，包括學習、時差反應與唐氏症相關的基因。接近3/4的人類遺傳疾病能在果蠅DNA中找到對應的基因。因此，完整的成年果蠅連接體被視為通往人類大腦奧秘的橋頭堡。

美國太空總署（NASA）在1947年將果蠅送上太空，作為地球生命前往太空環境的實驗品。牠們竟生還返地，為太空人開拓了道路。作為經典模式生物，果蠅相關研究獲得6項諾貝爾獎，生理學、神經科學與行為學領域已累積豐富資料，搭配完整連接體圖譜的跨領域研究，勢必能帶人類深入探索腦宇宙。