「有位七十多歲的瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)患者,接受第一線治療後一年多又復發,二線治療的效果也不佳。淋巴結腫大到壓迫靜脈,導致血液無法回流,兩隻腳腫得非常嚴重,偏偏當時患者的身體狀況又已無法承受更高強度的化療,情況十分不樂觀。」高雄醫學大學附設中和紀念醫院血液腫瘤內科蕭惠樺醫師回憶,「當時剛好有一款突破性機轉的新藥問世,與患者討論後決定試試,結果才打第一個療程,腫瘤就縮小一半,第二個療程後更是幾乎全消,很快速就將淋巴癌控制住!」
此款突破性機轉的新藥就是『雙特異性抗體藥物』 (Bispecific Antibody,BsAb)。蕭惠樺醫師表示,雙特異性抗體藥物是淋巴癌最新的治療利器,抗體能夠同時識別兩種抗原,一端能與免疫 T 細胞接合,另一端則能與病變的 B 細胞接合,藉此引導免疫 T 細胞直接攻擊病變 B 細胞,機轉十分創新。
雙特異性抗體藥物的出現,對瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌治療極具意義。蕭惠樺醫師解釋,瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌是源於淋巴球病變的惡性腫瘤,成人最常見的非何杰金氏淋巴癌,惡性度很高、病程進展快速,容易危及性命,許多患者確診時,就已經是第三期、第四期,必須盡快接受治療;而在第一線治療後,仍有四成多、近五成的患者,無法達成完全緩解或之後復發,且隨著治療越後線,緩解率越低,此時雙特異性抗體藥物就扮演扭轉命運的關鍵角色。
為何雙特異性抗體藥物對復發或難治型瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌會如此有效果呢?蕭惠樺醫師分析,首先是藥物設計,保持抗體專一性的同時,又能與兩個抗原分別結合,此為很具突破的想法和成果;再者是療效與副作用的平衡,藉由引導自身免疫T細胞攻擊病變淋巴癌細胞,除了讓毒殺更精準,大幅提升療效外,也不同於傳統化療好壞細胞皆殺,故可同時降低副作用,維持患者生活品質。
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談到雙特異性抗體藥物的臨床試驗數據,蕭惠樺醫師指出,最引人注目、同時也是對患者最重要的預後指標–完全緩解率的大幅提升。根據臨床試驗顯示,在原本的 CD20 單株抗體與化學治療外,再加上雙特異性抗體藥物,可將復發瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌的完全緩解率由 17.5% 提升到 40%,達兩倍以上,並顯著延長整體存活期。基於雙特異性抗體藥物對於復發或難治型瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌展現的優異療效結果,蕭惠樺醫師也進一步分析,認為雙特異性抗體藥物未來有很高機會成為瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌復發後的標準治療,也期盼可獲得我國健保給付,讓患者能在無經濟壓力下,接受最新的突破治療。
根據研究,針對復發或難治型瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌患者,加入 ADC 藥物的治療組合,能提升超過 2 倍的完全緩解機會,增加整體存活率近 3 倍。蕭惠樺醫師提醒,目前 ADC 治療已納入瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌第三線健保給付,符合給付條件的患者,都有機會在醫師的協助下申請給付,病友們切記要多主動與醫師討論,把握用藥權益。
瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌治療貼心小提醒
瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌復發後,第二線化療的副作用通常比第一線強,較容易產生噁心、嘔吐、血球降低等副作用,肝與腎功能也可能受到影響。蕭惠樺醫師說,如果患者的年紀較大、身體狀況較差,便可能無法承受高強度的化療。如今,雙特異性抗體、抗體複合體 ADC 藥物等重大突破治療問世,逐漸打破以往治療與復發的困境,因此鼓勵病友切勿放棄希望,抱持正向積極的心態,避免治療空窗期,才能及早控制病情,迎向淋巴癌治癒之路。
1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
不闇英語,跑急診極是麻煩,所幸有傳譯服務。她說,已經腹痛、噁心、嘔吐和便秘數週。醫師透過剖腹探查手術(exploratory laparotomy),找到一球填飽胃部的毛糞石(trichobezoar),尾端還延伸到十二指腸。移除完實體的「毛」病,她馬上被轉診精神科。[1]畢竟這類滿腹異物的案例,與精神問題脫不了關係。(噁心,請慎入!非當事人的剖腹探查手術以及毛糞石照片。(CC BY 4.0))[3]
上方的囊袋是胃部;橘色區域則為十二指腸。圖/Olek Remesz on Wikimedia Commons(CC BY-SA 2.5)