想像的力量：只有人類，看得到理查帕克

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

我們現在都知道，在現生所有動物當中，和人類親緣關係最親近的，就是生活在非洲大陸的黑猩猩。據說我們人類的基因體，與黑猩猩的差異，只有區區1.2%。人如何之所以為人，一直是生物學家最想要解答的問題之一。

日本京都大學靈長類研究所教授松澤哲郎的《想像的力量：心智、語言、情感，解開「人」的祕密》（ 想像するちから: チンパンジーが教えてくれた人間の心），就是要透過對黑猩猩進行的研究，來解答這個疑惑。

松澤哲郎，大家可能不太熟悉（我也不例外XD），可是世界著名的黑猩猩專家珍．古德（Jane Goodall, 1934- ），大家就比較熟悉了。珍．古德在非洲朝夕相處地陪伴了她心愛的黑猩猩三十年，用心觀察了這群可愛的動物的心血結晶。在她的名著《大地的窗口：珍愛猩猩三十年》（Through a Window: My Thirty Years with the Chimpanzees of Gombe）是中說了一些充滿哲理的話：

「人生有許多供我們透視世界，尋找意義 的窗口，科學即是其中一扇。有許多絕頂聰明、洞見犀利的科學家，前仆後繼地擦亮了窗上的玻璃──透過這些窗戶，我們對於人類過去不盡知道的領域將可以 看得更遠、更清楚。這些年來我透過這扇窗，逐漸了解許多關於黑猩猩的行為模式，以及它們在大自然的地位。反過來這些也幫助我們了解人類本身的行為，和 人類在自然界的地位。」

《大地的窗口》給 我太多感動和啟發。我們有時常會看到一個有趣的物理現象：當我們在玻璃窗的這一邊比另一邊亮時，我們可以看到我們模糊的影子映在窗子上。 珍．古德不只是提供了我們一扇窗口來看看黑猩猩的世界以了解我們的過去。她還讓我們看到了就是那映在窗口上我們的模糊但輪廓清晰可辨的影子來認識現在的我 們自己！

我們確實從黑猩猩身上學到許許多多關於我們人類的事，除了《大地的窗口》和《想像的力量》，還有《雄性暴力》（Demonic Males: Apes and The Origins of Human Violence），以及《猿形畢露：從猩猩看人類的權力、暴力、愛與性》（Our Inner Ape: A Leading Primatologist Explains Why We Are Who We Are）。

松澤哲郎秉持著的，應該就是珍．古德信念，來花費長時間在非洲田野的辛勞，長期觀察黑猩猩，並且在京都大學靈長類研究所，用黑猩猩進行了諸多有趣的認知實驗。科學研究很多時候是艱辛的，還得忍受長期不為人知的孤寂，可是少數人仍願意為科學研究獻身，為了就是追求知識帶來的感動。

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人類想像的力量

序章：心智、語言、情感

我到現在都清清楚楚記得，第一次見到小愛（Ai）的那一天。

小愛是在一九七七年的十一月，來到京都大學靈長類研究所。而我，則是在那前一年的十二月來到這邊，擔任研究助理。一直到那一天之前，我從來沒有近距離看過黑猩猩（Pan troglodytes）。只覺得想像中，應該是隻黑黑的、大一點的猴子吧？要來到這裡的黑猩猩，到底是什麼樣的動物呢？

那是一個有點涼意的初冬之日，在一間完全沒有對外窗戶的地下室房間，只有一顆裸電燈泡，從天花板上懸垂下來。房間裡，有一位幼小的黑猩猩在裡面──她是小愛，那時才剛滿一歲而已。

我一看著小愛的眼睛，小愛也直盯著我的眼睛看。這可相當令人驚訝！因為在這之前，我整整和日本獼猴（Macaca fuscata）相處了一年，知道和猴子在一起時的大忌，就是無論如何千萬別直視他們的眼睛。只要你一看著猴子的眼睛，他要不是「吱──」的一聲逃走，就是「嘎──」地對你動怒。

對猴子而言，「視線的接觸」只代表一種意義──那就是瞪視與挑釁。更何況，遇見陌生人的日本獼猴會很緊張，情緒一點兒都靜不下來。可是小愛卻不一樣。只要你看著她的眼睛，她就會一直注視著你。這種感覺，真的是太神奇了。

回過神以後，我想應該來試試看做點什麼事。可是很不巧，當時我沒特別帶著什麼東西在身上，只是穿著一件便於進行各種作業的白色實驗袍，並在袖子上戴著一枚像以前導護老師會戴在臂上的那種黑色袖章而已。因為實在什麼都沒有，所以我就把袖章從手臂上取下來，試著遞給小愛。結果小愛一接過去，就直接把她的手穿進袖章裡。

今天如果換作是日本獼猴，拿到了這個東西之後，首先一定是嗅嗅它的味道，試著咬一咬，發現這東西不能吃以後，就隨手往旁邊扔掉，再也不會多看它一眼。可是小愛卻毫不猶豫地接過袖章，兩三下迅速將它戴在自己手臂上，當我還在「什麼？」地大感驚訝之際，小愛又兩三下迅速地把它從手臂上取下來，遞還給我。

遇到小愛的這第一天，就讓我清楚地瞭解到，在我眼前的並不是一隻猴子。她會凝視著你的眼睛，會主動模仿，而最重要的，是有什麼東西觸動了你的心弦。

從那一天起，我就這樣展開了跟黑猩猩相處的漫長歲月。可是，每天都像是新的一天。每天，黑猩猩都教了我某些新的東西。我想，就是因為這樣，所以我才會一直不斷研究，直到現在。

一九六九年，我進入京都大學就讀，選擇的科系是哲學系。我想知道「人到底是什麼？」。考慮了很多以後，我決定專攻當時仍附屬於哲學系之下的心理學。而現在，我研究的學問成了一門新學門，叫做「比較認知科學」（Comparative Cognitive Science）。

所謂的比較認知科學，是把人類和人類以外的動物做比較，以追溯人類心理演化起源的一門學問。

正如同人類的身體是演化的產物，人類的心智，同樣也是演化的產物。一旦能以這樣的眼光看事情，就會發現無論是教育、親子關係或是社會，全都是演化的產物。透過深入瞭解黑猩猩這個「人類的演化近親」，我們可以對照出人類心智的哪個部分特別不一樣，能因此得以窺見教育、親子關係或社會的演化起源。我想，這也就相當於是對「人，到底是什麼？」這個問題的一種解答吧。

對於比較認知科學這門我自己的研究學門，我認為其焦點在於「心智」「語言」和「情感」。這三個主題，是在思考「人類」這種生物時，幾個非常重要的角度──透過對黑猩猩的研究，我漸漸地產生出這樣的領悟。

我想，「心智」「語言」與「情感」對人類而言很重要這件事，我們從很久以前開始，就已經有所理解。比方說，有句話是這麼說的，「心中若沒有愛，無論羅列多美麗的辭藻，都無法在對方心裡激起共鳴。」聖保羅（St. Paul）的教誨，可說是一針見血地把位於「人與人之間」的「人際關係」本質，恰如其分地表達了出來。（譯注：見使徒保羅的書信〈哥林多前書〉十三章第一節：「我若能說萬人的方言，並天使的話語，卻沒有愛，我就成了鳴的鑼，響的鈸一般。」）

隨著時光流轉，從第一次和小愛相會那天起，到現在已經整整經過了三十三個年頭。從一九八六年起，我也開始對非洲的野生黑猩猩進行研究。每年到非洲進行一次野地調查，到現在也已經進入第二十五年。不知不覺，我的人生也已經超過一甲子。（譯注：作者出生於一九五○年。）

與黑猩猩邂逅之後，開始深入觀察黑猩猩。在日本、在非洲，積累每個與黑猩猩一同度過的日子之後，我漸漸地開始理解他們。

日本諺語有句話說「淺川也當深川渡」。這句話的原義，是告誡人們行事必須慎重，要步步為營。即使乍看之下是條淺淺的小溪，有時候水深可能會出乎意料之外。所以過河時務必小心，千萬別稍一不慎，就被大水沖走了。

但是這句諺語，對我來說卻代表著另外一種不同的意義──乍看之下覺得沒什麼而忽略的事物，實際上卻可能隱含著深刻的意義。因此，我聽起來這句古訓，是告誡我們：看起來淺薄的事情，也要深入地去分析、思索。事物的本質，正是會出現在經常被忽略的細節裡。

黑猩猩並沒有人類一樣的語言。可是，他們有他們的心智，而以某種意義而言，他們甚至有著比人類更深刻的情感。透過對黑猩猩的更深入理解，我們得以嘗試思考，「人，究竟是什麼？」

在這本書裡，我想跟各位讀者談談，我把「淺川也當深川渡」之後的心得與所見──人類的心智、語言和情感的演化起源。

（摘自PanSci 2013年二月選書《想像的力量：心智、語言、情感，解開「人」的祕密》〈序章　心智、語言、情感〉，經濟新潮社出版）