原來牙膏只是潔牙的配角？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

五味：酸甜苦鹹鮮

我們口語所稱的「味覺」，即從飲食獲得的口腔知覺，其實是許多因素共同形成的複雜感覺，包含味覺、溫度覺、口腔對脂肪和其他食材的觸覺，以及最重要的嗅覺。當你咬著一大塊Godiva 巧克力時，體驗到的是舌間柔滑的觸感，甜苦夾雜的味覺，還有更明顯的是巧克力的香氣。

也許你對四種基本味覺已相當熟悉，但其實基本味覺總共有五種，分別是鹹味、酸味、甜味、苦味，以及最近才剛發現的第五味覺，鮮味（umami）。鮮味由日本研究人員率先發現，並粗略從日文譯為英文的「美味」或「開胃」。

所謂基本味覺，代表這種味覺的感知，是透過特定生化物質與特定受器間互相作用而產生的。在五種生化物質與對應的五種受器細胞之間，分別有五類不同的交互作用，產生鹹味、酸味、甜味、苦味及鮮味的知覺。

五味的化學組成與特性

鮮味由麩胺酸鈉（monosodium glutamate, MSG）這種胺基酸所產生，亦可視為對純蛋白質的味覺。在西式料理中，鮮味的最佳範例就是高湯。

酸味來自酸性化合物，亦即酸鹼值低於七的化合物，例如檸檬所含有的檸檬酸或維他命C（也稱作抗壞血酸）。

鹹味來自酸鹼混合物質，以常用的調味鹽氯化鈉為例，鈉屬於鹼，而氯屬於酸。氯化鈉僅是眾多鹽類的其中之一，但卻是我們最愛的一種。

甜味通常來自碳水化合物，比如葡萄糖、果糖、蔗糖等等，任何屬於單一碳水化合物的糖類嚐起來都是甜的。但即使除去任何碳水化合物或卡路里仍可產生甜味，例如紐特（NutraSweet）公司所製造的阿斯巴甜（aspartame），其實是一種胺基酸。

苦味來自生物鹼，亦即酸鹼值高於七的化合物，例如開胃水的主要成分奎寧（quinine）。世界上最苦的物質是苯甲地那銨（denatonium benzoate），殺蟲劑及家用清潔劑經常添加這種化合物，以避免意外食用而導致中毒。

味覺的交互影響

各類基本味覺共同存在時，彼此也有交互作用。尤其是鹹味，與其他味覺產生非常正向的交互作用，因此是得力的烹飪助手。鹹味可阻斷苦味，並讓食物原本產生的甜味更加明顯。

下次早餐吃葡萄柚時，你可以試著灑點鹽，來驗證這樣的說法是否屬實。鹽其實比糖有效得多，因為它阻斷苦味，並凸顯水果的天然甜味，不過這也會讓葡萄柚嚐起來鹹鹹的。

在常見的家用產品中，也能找到某些化學物質來阻斷特定味覺受器。你可曾注意到，刷過牙再吃柳橙時簡直苦得要命？

這是因為牙膏含有的化合物抑制了舌頭上的甜味受器，所以對於柳橙，你只能嚐到產生苦味的化合物。這種抑制作用是暫時的，在吸入第一口柳橙汁前先咬片吐司，即能消除這種作用。

——本文摘自《嗅覺之謎：生物演化與免疫基因；社會學與文化史；品牌行銷到未來科技，探索氣味、記憶與情緒的嗅覺心理學。》，2023 年 3 月，堡壘文化出版，未經同意請勿轉載。

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《我有牙齦炎怎麼辦？圖文懶人包》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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• 文／國防醫學院牙醫學系黃耀慧臨床教授、高雄醫學大學口腔衛生學系何佩珊教授

一、什麼是牙齦炎

牙齦炎是牙齦組織發炎，症狀為牙齦發紅、腫脹及容易流血。造成牙齦炎的主因是牙菌斑，牙菌斑（或稱口腔生物膜，俗稱牙垢）是一種軟軟黏黏的物質，最常附著在牙面及牙齦邊緣，顏色介於半透明或淡黃色，其中含有數以百萬計的細菌。這些細菌新陳代謝後的產物，會誘導牙齦發炎，也會造成蛀牙。

有效去除牙菌斑是預防和治療牙齦炎最直接方法，也是保持牙周健康的措施。容易形成牙菌斑的牙齒部位有：一、靠近牙齦處；二、兩顆牙齒間；三、牙齒表面不平整處。

二、牙齦炎不理它，後果會是……

牙周疾病包括牙齦炎和牙周炎（俗稱牙周病），牙齦炎是牙周疾病最初期的症狀。牙菌斑中的細菌與其代謝產物誘發身體的炎性反應，造成牙齦紅腫，刷牙會看到流血。

如果牙菌斑一直沒有去除，唾液中的礦物質會沈積在牙菌斑中，形成牙結石。牙結石的粗糙表面使細菌更容易堆積、增生、成熟，當細菌形成相當程度的聚落，會引發身體的免疫反應，而破壞牙齒周圍的組織，包括牙周韌帶、齒槽骨，導致牙周炎。

牙周炎是屬於較嚴重的牙周疾病，牙周炎若未及早治療，接下來牙齦就會開始出現萎縮的現象，進而齒槽骨遭到破壞，造成牙齒動搖，形成掉牙的危機。 

三、研究文獻已證實牙周疾病與多種全身性疾病，依據衛生福利部國民口腔健康促進計畫

(106~110年)指出日本的長期世代研究（Japan Collaborative Cohort Study），追蹤了 4,139 位 40 至 79歲的民眾超過 13 年後，發現牙齒的症狀與因心血管疾病和肺炎的死亡具有相關性，牙齒的症狀包括：敏感性牙齒、咀嚼困難、牙齦流血、感到口腔黏膩。其中，常感到口腔黏膩的受試者死於肺炎的風險升高 2 倍。

2012 年的一篇統合分析（meta-analysis），共收集了 13 篇文獻數據加以整合分析後發現，罹患牙周病後得到中風的風險是沒有牙周病者的 1.47 至 2.63 倍。

四、清除牙菌斑的方法

根據 Weiger 等學者於 1995 年發表的研究顯示，牙菌斑中的細菌在不到一小時內就會開始繁殖、增生， 24～72 小時後便會衍生為成熟的細菌生態，而造成牙齦炎。

此時如果能即時運用正確潔牙方法清除牙菌斑，牙齦即可恢復健康狀態；如果任由牙菌斑堆積而形成牙結石、牙周炎，就無法靠個人的潔牙來去除，只能靠牙醫師的專業牙結石清除術（俗稱洗牙）才能去除。清除牙菌斑的方法可分為機械式（例如：刷牙及牙間清潔）及化學方式（例如：抗菌牙膏、抗菌漱口水等）。

五、牙刷及牙膏選擇重點

牙刷能夠刷得到牙齒的三個面，包括外側面、內側面和咬合面。挑選牙刷和牙膏時請注意下列幾項重點：

（一）牙刷頭

牙刷頭需挑選大小適中，以能包含 2～3 顆牙的範圍為最佳；刷頭太大無法將每一顆牙齒刷乾淨。

（二）牙刷毛

牙刷毛的軟硬也要適中，太軟的牙刷毛不易將牙齒清潔乾淨，太硬的牙刷毛反而容易引起牙齦萎縮，造成齒頸部外露。

（三）牙刷該怎麼放置

刷完牙應將牙刷以清水沖洗乾淨，將刷毛朝上，放置於通風良好處，以利保持乾燥。

（四）更換牙刷時機

每三個月要定期更換牙刷；刷毛出現損壞、變形、變色、發霉，則應該馬上更換牙刷；得到傳染病、感冒流行過後也應更換牙刷。

（五）正確選擇牙膏

牙膏的主要作用是將氟化物帶入口腔中，以發揮預防蛀牙的功效。根據世界衛生組織的建議，一般家用牙膏中氟離子的濃度要在 1000～1500 ppm 之間，才能有效預防蛀牙，而且含氟濃度越高或是使用頻率越高，預防蛀牙的效果會越好。另外，選用含有抗菌成分的一般家用牙膏，可以有效預防及治療牙齦炎。

六、正確刷牙方式

建議成人以貝式刷牙法（Bass method）或改良式貝氏刷牙法來進行潔牙，一方面可達到適度按摩牙齦，同時確實清潔牙齦溝，達到預防牙周疾病的效果。潔牙頻率一天至少二次，睡前一次是必須的，另一次可依個人狀況安排。

七、貝式刷牙法的重點

1. 刷毛朝牙根尖並涵蓋一點牙齦。
2. 刷毛與牙齒表面呈 45 度角。
3. 刷牙時兩顆兩顆來回震動約十次。
4. 刷咬合面時，不需要求刷毛角度，前後來回刷動數次即可。
5. 刷前牙內側時，可將牙刷刷頭擺直一顆一顆刷。

八、正確使用牙線

牙齒的鄰接面主要靠牙線清潔，使用牙線的方法有兩種：分別是手指捲線操作法（Spool method）與環形操作法（Loop method）。

（一）手指捲線操作法

取牙線長約 45 公分（約大拇指到手肘處長度），牙線二端分別纏繞在雙手的中指上。前牙清潔操作利用大拇指和食指，而後牙則是利用雙手的食指來操作。二手手指以前後（前牙） 或左右（後牙）拉動，使繃緊的牙線切入越過牙間接觸點後，將牙線輕靠一側牙面從牙龈最低處向咬合面，上下滑動最少 5 次來回，以清除牙面上的牙菌斑；結束後再清潔另一側的牙面。

（二）環形操作法

將牙線前後二端對疊打結三次，連成一大牙線圈。再以上述方法來清潔牙齒。清潔過程中可以變換使用牙線圈不同的位置，以避免重覆使用不潔線段。以環形操作法較簡單，且可改善手指捲線時，雙手中指被牙線緊纏不舒服的感覺。

九、其他輔助工具

（一）牙線棒

大專學生原則上建議以牙線清潔牙齒的鄰接面，當無法使用牙線時，可以牙線棒替代，但是牙線棒上有食物殘渣或牙菌斑時，就要更換，不可一支用到底，否則容易把細菌帶到另一個牙齒鄰接面。如果牙線棒使用不當時，容易造成施力過大而傷害牙齦。

（二）牙間刷

當較大的牙縫、牙齦嚴重萎縮，或是在牙齒矯治期間，牙齒表面有矯正器時，才須使用牙間刷進行清潔，原則上還是建議以牙線清潔為主。

（三）牙線穿引器

牙線穿引器是一種牙線的輔助工具，由稍硬一點的尼龍材質製造的水滴狀穿引器，可以將牙線穿引到牙橋的下方和臼齒牙根的分叉處，在製作固定牙橋假牙和牙周病治療後使用。

指導單位：教育部
執行單位：國立臺灣師範大學、照護線上
諮詢專家：國防醫學院牙醫學系黃耀慧臨床教授、高雄醫學大學口腔衛生學系何佩珊教授
諮詢單位：衛生福利部、社團法人中華民國牙醫師公會全國聯合會、台灣口腔衛生科學學會