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【從中國經典認識大腦系列】人之所以異於禽於獸者幾希

YTC_96
・2023/03/23 ・3766字 ・閱讀時間約 7 分鐘

中國古代思想家透過觀察及反思,提出許多做人處事的道理,成為許多經典流傳給數千年後的我們。現代人也許會質疑,那些古老智慧早已過時不適用,甚至不符合科學以及時代潮流。有趣的是,許多經典的背後與現代科學理論相差不遠,甚至能啟發科學家重新詮釋心理學以及大腦運作的理論。

透過這個專題系列,我希望以中國經典當作出發點,讓讀者能從另一個角度認識我們的大腦以及心智的運作,從中體會古老智慧帶給我們的啟示。

或許我們可以從中國經典角度,認識大腦運作。 圖/pixabay

人≠禽獸?

「禽獸不如」是一句常見不過的罵人成語,用來形容品格低下、行為不端正的人。禽指的是鳥類的總稱,而獸指的是四足的哺乳動物,通常指野獸。禽獸兩字的合用,通常指的是鳥類和獸類的合稱。

從字源來看,禽始見於甲骨文,形象是下部有柄的網,一開始是作為動詞指擒拿的行為,並衍伸至指捕捉到的鳥獸,《説文解字》則是以走獸總名定義之,因此一開始禽是用來概括稱呼擒獲到的獵物,並非單指鳥類。一直到數千年前的戰國時期,才開始有禽獸兩字的連用。

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「禽」字的甲骨文字型。 圖/小學堂甲骨文

《孟子.滕文公上》:「草木暢茂,禽獸繁殖;五穀不登,禽獸偪人。」

《莊子.馬蹄》:「禽獸成羣,草木遂長。」

這時的禽則專指鳥類,獸字也初見於甲骨文,會意字,從單和犬兩字組合成,單是狩獵工具而犬也是用來協助狩獵,因此一開始是動詞,指打獵。而後定義也包含打獵的對象,即野獸。

「禽」字的甲骨文字型。 圖/小學堂甲骨文

關於人類與禽獸的類比,孟子或許是最早也是最愛用的聖賢之一。

《孟子.滕文公下》:「無父無君,是禽獸也。」

孟子斥責眼中沒有父母、目無君上的人,就像是禽獸一般。孟子強調人與禽獸不同之處,彰顯人類獨有的品德仁義。孟子在《離婁下》更提到:

「人之所以異於禽獸者幾希,庶民去之,君子存之。舜明於庶物,察於人倫,由行義行,非行仁義也。」

人類和禽獸的差異其實只有一點點,一般人把和禽獸不同的地方給丟棄了,而君子則是把差異給留了下來。舜對世間的事物以及人際關係了解相當透徹且明察於心,是遵照仁義之心來處理所有事情,而不是勉強為了行仁義而行仁義。

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以上可見孟子強調人與禽獸的差異在於仁義道德價值,而摒棄該中心思想的人則與禽獸並無不同。

西方哲學對於人與動物的論點

不同於東方的中國經典強調人類與禽獸的類比,西方哲學早期就將人類與動物區分開來。

十七世紀的勒內·笛卡兒(René Descartes)把動物稱作是動物機器(animal machine)或是自動機(automata),認為動物沒有思考能力與意識,是沒有靈魂與心智的物質機器。

相比之下的,他的心物二元論(Mind–body dualism)則認為人類是有非物理性的思維物(res cogitans),以及有物質實體的廣延物( res extensa)。笛卡爾的理論也受到唯物論者的挑戰,十八世紀的唯物論代表人物之一,法國醫生和哲學家朱利安.奧弗雷.拉.美特利(Julien Offray de La Mettrie)在《著作人是機器》(Man a Machine :法文:L’homme Machine)中反對物質與靈魂分離的二元論,認為人也是機器,且物質的不同組合能產生人的思想。

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法國醫生和哲學家朱利安.奧弗雷.拉.美特利。 圖/wiki

拉美特利的想法也影響後續心理學以及行為理論的發展,20 世紀著名的哲學家,卡爾.雷蒙德.波普爾(Karl Raimund Popper)也討論拉美特利在演化論以及量子力學上的相關,並讚賞拉美特利能在現代科學理論發展前提出一套符合讓科學家以及物理學家們支持的觀點。

演化論說明人與動物的相似性

在科學研究以及演化論尚未發展的時期,神創論(Creationism)解釋人的誕生。創世記 1:26-31提到上帝照自己的形像造人,上帝說:

「我們要照著我們的形像,按著我們的樣子造人,讓他們管理海裡的魚、空中的鳥和地上的牲畜及一切爬蟲。」

這樣的描述也使得人類認為自己在物種上有另一層次的地位,並認為人類與動物是不同的。但從演化論來說,人類在生物學上的歸類是哺乳綱、靈長目、人科、人屬的物種。

我們的大腦也非一開始就如此的發達,這一切還須要歸功於演化上各式各類的動物以及漫長的時間。光從人類的神經解剖構造來看,人腦的神經迴路與老鼠有非常多像似之處,甚至科學家們也能透過研究果蠅大腦來試圖破解人腦的運算機制。

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人類大腦與禽獸最大不同是新皮質區域尤其是前腦的部分。

十九世紀的三重腦假說(Triune brain)認為脊椎動物的前腦與行為的演化過程是由爬蟲腦複合區 (Reptilian)、古哺乳動物腦(邊緣系統)(Paleomammalian (limbic system))、新哺乳動物腦(Neomammalian)的三個結構疊加而成[1] (圖一)。人腦的皮質區域非常的發達,甚至演化上必須透過皺褶來增加表面積讓更多腦組織能裝在我們的頭殼內,如此也代表著能在有更多神經細胞存在於每體積單位的腦組織(圖二)。

圖一,三重腦的假說示意圖。 圖/wiki
圖二,右側的人腦與左側的鼠腦比較,可以發現人腦的表面有較多的皺摺。圖/Elizabeth Atkinson, Washington University in St. Louis.

大腦如何進行道德仁義決策

人類與動物最大的不同之一,是道德決策的表現。

面對複雜的社會情境,我們時常會遇到沒有標準答案並讓人陷入兩難的困境,此時我們的大腦會對該情境進行運算,評估任何決定可能帶來的利弊。透過功能性磁振造影(fMRI)的研究發現,情緒是影響與人有關的道德兩難處境(personal moral dilemma)的決策重要因素之一。

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當人們進行與人有關的道德兩難(例如:將超載的救生艇上的一個人趕出去來拯救其他人)和與人無關的道德兩難(例如:保留路上撿到的錢包)時,情緒性的處理程序會影響與人有關的道德兩難,並啟動重要相關的腦區包括內側前額(medial frontal gyrus)、後側扣帶皮質(posterior cingulate)以及左右兩側的角回 (left and right angular gyri)[2]

情緒不只表達我們現在想法,也是我們做決策時的重要影響因素之一。 圖/GIPHY

禽獸作為仁義道德的界線,很難想像比禽獸還不如的行為。不過,早在魏晉時期,《晉書.阮籍傳》就記載:

「禽獸知母而不知父,殺父,禽獸之類也,殺母,禽獸之不若。」

竹林七賢的阮籍認為,禽獸都是知道其母不知其父,因此弒殺父親的行爲,屬於禽獸一類,但弒殺其母,則是連禽獸都不如。

如此令人髮指的行為在人類社會上並非少數。反社會以及心理病態的道德淪喪者被認為與背側與腹側的前額葉腦區(dorsal and ventral PFC)、杏仁核 (amygdala)、以及角回(angular gyrus)受損有關[3]

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此外,在大腦有不正常的單胺氧化酶 A (MAOA,monoamine oxidase A)基因表現,也影響杏仁核以及前額葉結構發展並導致反社會人格和高度心理病態特質有關[4]

總結

人類自詡為萬物之靈,認為自己優於其他物種。但數千年前的孟子卻已經觀察到人類與禽獸相似的行為表現,並提醒著我們合乎仁義道德的重要性。

大腦控制著情緒以及認知功能,是人體最複雜的器官。

 若大腦生病了,我們的心理健康也會出現問題。歸功於近代科學的發展,我們能透過精密的儀器進行觀察、實驗並提出理論來解釋大腦的運作。人腦是透過演化發展而來,因此與動物們有許多相似之處,而人類發達的前額葉皮質,是發展出意識、複雜認知及仁義道德的重要區域。

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人類大腦中的前額葉皮質,是我們發展出意識、複雜認知及仁義道德的重要部位。 圖/GIPHY

由於道德價值是建立在原始的神經迴路之上,若沒有時常警惕以及約束自己,我們大腦與禽獸類似的部分則會有機會主控我們的行為,產生衝動後悔的決定或是失去理智的犯罪行為。

參考資料

  1. The Triune Brain in Evolution. Role in Paleocerebral Functions. Paul D. MacLean. Plenum, New York, 1990. xxiv, 672 pp., illus.
  2. Greene JD, Sommerville RB, Nystrom LE, Darley JM, Cohen JD. An fMRI investigation of emotional engagement in moral judgment. Science. 2001 Sep 14;293(5537):2105-8. doi: 10.1126/science.1062872. PMID: 11557895.
  3. Raine A, Yang Y. Neural foundations to moral reasoning and antisocial behavior. Soc Cogn Affect Neurosci. 2006 Dec;1(3):203-13. doi: 10.1093/scan/nsl033. PMID: 18985107; PMCID: PMC2555414.
  4. Kolla NJ, Patel R, Meyer JH, Chakravarty MM. Association of monoamine oxidase-A genetic variants and amygdala morphology in violent offenders with antisocial personality disorder and high psychopathic traits. Sci Rep. 2017 Aug 29;7(1):9607. doi: 10.1038/s41598-017-08351-w. PMID: 28851912; PMCID: PMC5575239.
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YTC_96
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從大學部到博士班,在神經科學界打滾超過十年,研究過果蠅、小鼠以及大鼠。在美國取得神經科學博士學位之後,決定先沉澱思考未來的下一步。現在於加勒比海擔任志工進行精神健康知識以及大腦科學教育推廣。有任何問題,歡迎來信討論 ytc329@gmail.com。

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圖形處理單元與人工智慧
賴昭正_96
・2024/06/24 ・6944字 ・閱讀時間約 14 分鐘

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  • 作者/賴昭正|前清大化學系教授、系主任、所長;合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒,那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬.霍金(Stephen Hawking) 英國理論物理學家

大約在八十年前,當第一台數位計算機出現時,一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧;但七十年後,還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」(Artificial Intelligent,簡稱 AI)的能力最近十年突然起飛,在許多(所有?)領域的測試中擊敗了人類,正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元(graphic process unit,簡稱 GPU)是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia(英偉達)股票從每股不到 $5,上升到今天(5 月 24 日)每股超過 $1000(註一)的全世界第三大公司,其創辦人(之一)兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳(Jenson Huang)也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人!可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎?到底是時勢造英雄,還是英雄造時勢?

黃仁勳出席2016年台北國際電腦展
Nvidia 的崛起究竟是時勢造英雄,還是英雄造時勢?圖/wikimedia

在回答這問題之前,筆者得先聲明筆者不是學電腦的,因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事,不是我們外行人需要了解的;但作為一位現在的知識分子或公民,了解基本原理則是必備的條件:例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析,即可判斷永動機是騙人的;又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上,它們不用往室外排廢熱氣,就可以提供屋內冷氣,讀者買嗎?

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」(central process unit,簡稱 CPU)。CPU 是電腦的「腦」,其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務,如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作;但為了簡單化,我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作(arithmetic and logic unit,簡稱 ALU),如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下,CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

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在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時,CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後,CPU 開始顯示心有餘而力不足:例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素(pixel),每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年,英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定/裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」(註二)定位為「世界上第一款 GPU」,「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU,GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作,快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢?因每一時刻只能做一件事,所以其步驟為:

  • 計算 7×5;
  • 計算 6/3;
  • 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢?很多工作便可以同時(平行)進行:

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  • 同時計算 7×5 及 6/3;
  • 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間,但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢?單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間(16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間),而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間(1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間)!

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了,如何將它擺正成右圖呢? 一句話:「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點(座標 x, y)組成的,所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了:每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

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即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算!如果每一運算需要 10-6 秒,那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉,便需要 6 秒,這豈是電動玩具畫面變化所能接受的?

圖形處理的例子

人類的許多發明都是基於需要的關係,因此電腦硬件設計家便開始思考:這些點轉換都是獨立的,為什麼我們不讓它們同時進行(平行運算,parallel processing)呢?於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 106 運算,那上圖的轉換只需 10-6 秒鐘!

GPU 的興起

GPU 可分成兩種:

  • 整合式圖形「卡」(integrated graphics)是內建於 CPU 中的 GPU,所以不是插卡,它與 CPU 共享系統記憶體,沒有單獨的記憶體組來儲存圖形/視訊,主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上;早期英特爾(Intel)因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤,在這方面的研發佔領先的地位,約佔 68% 的市場。
  • 獨立顯示卡(discrete graphics)有不與 CPU 共享的自己專用內存;由於與處理器晶片分離,它會消耗更多電量並產生大量熱量;然而,也正是因為有自己的記憶體來源和電源,它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年,英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後,科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化,在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效,因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理,不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化,也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬(註三)等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分,正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲,遠遠落在英偉達(80%)及超微半導體公司(Advance Micro Devices Inc.,19%,註四)之後,大約只有 1% 的市場。

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典型的CPU與GPU架構

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」,而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心(core)單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心,因此其核心功能不如 CPU 核心強大,但它們能同時高速執行大量相同的指令,在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心;GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書,不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等,也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺,它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是:嘴巴在講,腦筋思考已經不知往前跑了多少公里,常常為了追趕而越講越快,將不少學生拋到腦後!這不表示筆者聰明,因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技,因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣(matrix)的讀者應該知道,如果用矩陣和向量(vector)表達,上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的(註五)。而矩陣和向量計算正是機器學習(machine learning)演算法的基礎!也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在!因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石:它們的架構就是充分利用並行處理,來快速執行多個操作,進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」(deep learning)。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂:「下一次工業革命已經開始了:企業界和各國正與英偉達合作,將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升,幫助企業降低成本和提高能源效率,同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子:下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後,讀者是不是認為筆者該退休了?

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GPU(圖形處理單元)和 AI(人工智慧)之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力,特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步,使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率,使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐,而且使其更具成本效益,因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展,GPU 的角色可能會變得更加不可或缺,推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標,這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作,使我們能夠執行複雜的任務,例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外,研究表明,與非人類動物相比,人類大腦具有更多平行通路,這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上,一邊聽音樂一邊做飯,或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技,因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵:透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

(註一)當讀者看到此篇文章時,其股票已一股換十股,現在每一股約在 $100 左右。

(註二)組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」(GeForce 256)插卡吧?

(註三)筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時,就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士(fellow)」Enrico Clementi 的團隊:因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層,我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦(非 IBM 品牌!)與一大型電腦連接來做平行運算,進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

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(註四)補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商:英偉達及 ATI(Array Technology Inc.)。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立,2006 年被超微半導體公司收購,品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐(Lisa Tzwu-Fang Su)博士為執行長後,股票從每股 $4 左右,上升到今天每股超過 $160,其市值已經是英特爾的兩倍,完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色,正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題:超微半導體公司現任總裁(兼 AI 策略負責人)為出生於台北的彭明博(Victor Peng);與黃仁勳及蘇姿豐一樣,也是小時候就隨父母親移居到美國。

(註五)

延伸閱讀

  • 熱力學與能源利用」,《科學月刊》,1982 年 3 月號;收集於《我愛科學》(華騰文化有限公司,2017 年 12 月出版),轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
  • 網路安全技術與比特幣」,《科學月刊》,2020 年 11 月號;轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。
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賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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在連接體迷宮尋找生命意義——專訪 2023 Taiwan 顯微攝影競賽銀獎得主劉柏亨
顯微觀點_96
・2024/04/29 ・4856字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自顯微觀點

擴張顯微術、免疫螢光標記搭配雷射共軛焦顯微鏡,果蠅腦部緻密的多巴胺神經網路展開在我們眼前。初看猶如璀璨星雲,接近端詳就能發現神經束繁複清晰,聯繫著綻放光芒的神經元,猶如從太空站觀看的都會夜景。

這張精彩的作品「Wiring the Brain」,是以果蠅大腦探索連接體學,尋找腦部運作奧秘的路線圖之一,由清華大學腦科學中心的博士生劉柏亨拍攝。獲得 2023 Taiwan 顯微攝影競賽銀獎,不僅是劉柏亨在追求科學真相途中的額外收穫,也是他對自己多元興趣的重要實踐。

從材料工程到腦神經 追求變化的躍動旅程

大學時主修材料科學的劉柏亨,從「自修復材料」開始,研究興趣逐漸從工程領域轉向仿生(Bio-inspired)科技。他的碩士班題目是以生物晶片模仿心臟,作為藥物篩選平台。對他自己和指導教授都是嶄新的題目。

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清大腦科學中心是劉柏亨建立神經生物學知識與系統性思考的地方
清大腦科學中心是劉柏亨建立神經生物學知識與系統性思考模式的殿堂,也是每天磨練科學技藝的工作坊。 攝影:楊雅棠

「我是個很好動的人,因此選擇了一個全天都在活動的器官。」

——劉柏亨說,當時雖有學長研究細胞遷移,但對他來說還不夠「動感」,因此選擇團隊中沒有先例的心臟作為研發目標。

以仿生材料模擬心臟的過程中,劉柏亨意識到,「我對細胞、組織的基本原理還不夠了解,容易以工程師的觀念模擬心臟特性,有時會違反真實、整體的生理學。」他因此萌生了建立生醫知識基礎的求知慾。

劉柏亨想要挑戰更複雜的器官,進入江安世院士領導的清華大學腦科學研究中心攻讀博士,將短期具體研究目標放在「腦神經的影像化」,長期的探索方向則是「系統性地理解『生命現象』」。

電子顯微鏡下的果蠅
電子顯微鏡下的果蠅。果蠅的基因與人類同源性高,遺傳工程易於操作,並能呈現複雜多樣的行為,是研究腦科學的關鍵模式生物。Courtesy of Wellcome Collection.

無畏複雜 以系統視野理解生命

劉柏亨說明,上一階段的生命科學著重精準分析特定分子的功能,逐步研究細胞生理的單一面向。但人體不只由數種分子或細胞組成,而是上兆個細胞形成群體、互相影響,才展現出人類個體的生命表現。

系統生物學(Systems Biology)觀念,整合地理解人類生命,是劉柏亨著迷的目標。他說,因為分子與細胞生物學研究充分累積,現今的生醫知識基礎與技術成熟,已形成科學家投入系統生物學的良好時機。

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其中最吸引他的,是呈現腦神經系統的「連接體(Connectome)」及探究其整體運作的「連接體學(Connectomics)」。

連接體學是探究精神官能症狀、神經性疼痛、認知退化等腦部相關疾病的最新路徑。解碼線蟲、果蠅等模式生物較為簡單的神經連接體,將能推動對人類腦部運作方式的理解,也是神經生物學與醫學的關鍵方向。

系統生物學重視聯繫與整合的思維,不僅是劉柏亨追求知識的途徑,也延伸了他對生物學專業與社會的觀點。

這位接連跨足不同領域的博士生說,擷取腦神經影像的程序從前端的生物材料製備,到後端影像系統的工程科技都不可或缺,不是一個人的專業能力能夠包辦。

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他因此體悟,每張顯微影像都結合多種專業,而生物學的每一步進展也是不同領域科學家努力的整體成果,並非一個天才在單一領域獨力鑽研而成。

「許多不同的神經細胞彼此透過突觸聯繫彼此,建構出有神奇功能的腦。就像是人與人建立連結,建構社群與社會。」

——劉柏亨在頒獎典禮現場如此介紹自己獲獎的顯微影像。
果蠅腦連接體
果蠅幼蟲腦連接體的全腦圖譜,終於在 2023 年上旬由霍華.休斯醫學研究所、約翰.霍普金斯大學與劍橋大學的團隊合作完成。加入線蟲、海鞘幼蟲(Ciona intestinalis larva)、沙蠶幼蟲(Platynereis dumerilii larva)等生物的行列,達到突觸等級的完全連接體地圖。 Courtesy of Science

工程師的生物學 如調酒般逐步改良

這張螢光染色的果蠅腦神經多巴胺網路圖,輸出到超過人腦的截面積,依然清楚呈現星羅棋布的迴路與神經元。跨越繞射極限的清晰成像,要歸功於擴張顯微術(Expansion Microscopy)與劉柏亨逐步改良工法的耐心。

劉柏亨解釋,擴張顯微術中「分解」步驟對螢光訊號最為關鍵。蛋白酶能夠有效分解(digest)樣本的蛋白質骨架,讓樣本順利擴張,但是會犧牲不少螢光蛋白與解析度。

替代方法是以藥物促使蛋白質變性(denature)降低張力,維持螢光訊號強度,但是樣本擴張過程會有較多阻撓,導致結構變形。劉柏亨說,

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「結構變形,就不是原本要追求的東西,訊號再強也沒有用。」

劉柏亨與擴張後只有灰塵大小的果蠅腦樣本。
劉柏亨與擴張後依然只有灰塵大小的果蠅腦樣本。 攝影:楊雅棠

他笑稱自己「『像個工程師』地追求實驗最佳化,把兩種分解途徑混成雞尾酒,每一杯都稍微調整改良。」他調和兩種分解概念,嘗試不同藥劑濃度、工序、實驗溫度;或以生物素化(Biotinylation, 在樣本擴張前使用), 鍵擊化學(Click Chemistry, 在樣本擴張後使用)放大螢光訊號。

經過了近四十份的樣本製作與拍攝,終於得到滿意的影像。他敘述製作過程的語氣輕快,其實每一次擴張顯微術的製備與拍攝,都是漫長嚴謹的科學工作。

每一組樣本(大約十顆果蠅腦)的免疫螢光染色工期大約一週,擴張過程耗時三至四天;以轉盤式共軛焦顯微鏡拍攝單顆擴張的果蠅腦樣本,則需要 18 小時左右;接著要花上一整天,等待軟體拼接壓縮上萬張圖片。

獲獎的「Wiring the Brain」就是超過 10 萬張顯微照片的拼接疊合而成,包含將原本立體的影像透過專用軟體壓縮成平面。劉柏亨譬喻,「打開全新的 iPhone15 Pro,按住快門連拍直到記憶體滿載罷工,就是一張果蠅連接體影像需要的容量。」

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繁密的連接體影像,不僅讓劉柏亨在連接體學的迷宮中前進,也能滿足他對美感與藝術的追求。在實驗室外也是攝影愛好者的劉柏亨,本學期正在修習清大科技藝術研究所曹存慧老師的生物藝術課程。

藝術家的生物學實驗室:向外延伸感官 向內反思存在

劉柏亨興奮地分享,他正與組員規劃虛擬展覽「藝術家的生物學實驗室」,模擬一個身懷生物科技的藝術家,會如何規劃他的實驗室。

腦機介面、組織再生、基因工程,是三個劉柏亨想要優先呈現的技術。

從編輯 DNA,改變蛋白質,最後型態出現差異,基因工程是現代生物技術的基礎。組織再生可以展現生物體修復能力與生醫工程的可能性。腦機介面則是最直接觸及心智能力、感官範疇,也結合最多精密工程技術的領域。

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「這個藝術家本身帶有基因或感官的缺陷,試圖用生物科技延伸他的感官。參觀者能體驗生物科技延伸感官、改變身體的能力,並從中反思我們作為個體存在於環境中,與環境互動的關係。」

——劉柏亨解釋藝術計畫的初衷,一如對顯微技術的投入。
劉柏亨善於以日常生活譬喻科學知識。圖為20203顯微攝影競賽作品展覽現場
劉柏亨善於以日常生活譬喻科學知識。圖為 2023顯微攝影競賽作品展覽現場。攝影:林任遠

與藝術學院同學合作的過程中,劉柏亨發現組員們對生物學的知識足夠,較為不同的是,藝術領域的組員對於色彩組合或實驗操作,常常比科學領域的學生更加直覺,帶來浪漫的不確定性及意外的創造性。這種風格能與劉柏亨的藝術追求產生共鳴,但是科學研究必須要求精確,在浪漫與精確之間拿捏,也是他練習的目標。

另一方面,藝術學院的組員也常引導劉柏亨設計出更簡潔的生物學科普展示;或是透過討論,讓他想傳達的科學概念更具體明確。

使新奇成為日常元素 顯微鏡是好奇心泉源

從攝影、腦神經到生物藝術,劉柏亨喜歡讓心智保持活躍與好奇。他形容自己,「每天我都需要新的刺激,我喜歡讓學習新事物成為生活的常態。」他對顯微技術的投入,也是由碩士班期間的好奇心開啟。

當時的實驗室備有共軛焦顯微鏡,劉柏亨並不負責保養,也不須理解光路,但是好奇心驅使他向前來校正的工程師陳正義學習。劉柏亨說「正義哥算是我的顯微技術啟蒙老師,只要他出現在實驗室,我就會站在旁邊追問。」

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現在劉柏亨遇到超越既有能力的顯微技術問題,不僅會和團隊成員討論,也會向其他實驗室的技術人員,甚至教授求教。參與不同團隊合作架設光學系統的過程,讓他深入了解雷射共軛焦顯微技術的原理,並體驗以精密工程逐步實現理論。

劉柏亨認為,顯微技術不僅是延伸感官的工具,更提供理解周遭世界的全新方式。隨著理解方式改變,好奇心與探索的內在動力會源源不絕地湧出。

「顯微鏡其實是激起好奇心的動力引擎。」

——劉柏亨認為從日常生活進入微觀世界,最重要的回饋是對人內在的激勵,不只是外在的觀察。

從機器管家出發 追問生命的意義

對自己的研究目標轉換,劉柏亨說「心臟的細胞運作起來具有高協同性,像是訓練有素的樂儀隊。但腦神經的運作瞬息萬變,隨時變化,更像是社會中的人際連結。」儘管像是越級打怪,他仍想探索更複雜的生命系統。

說到自己對生物學的內在動機,劉柏亨回憶,「我一直記得電影《機器管家》(Bicentennial Man,1999 年上映)。透過機械工程組合無機的零件,可以模擬一個真實的人類,與人建立感情。其中一定需要對生命原理的了解,非常神秘。」

對複雜生命現象進行整合研究,進而建立精密的仿生系統,這個系統不僅可能成為藥品篩選、器官再生平台,在更遠的未來可能成為人的延伸,甚至模仿人的整體生命表現。

機器管家
《機器管家》以晶片使機器得到情感能力的技術令人神往,同時也不斷促使觀眾反思「人」與「生命」的定義。 Courtesy of Wikipedia

這個猶如科幻小說楔子的目標,由劉柏亨敏銳的好奇心與多元的科學技藝積累堆砌而成。他說,

「在理解、實現這個系統的過程中,我會掌握生命的意義。」

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顯微觀點_96
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大腦與骨骼的關係,比我們想像的還要深?!阿茲海默症最新病因假說
Y.L._96
・2023/06/12 ・2803字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文翻自<Astrocyte Dysregulation and Calcium Ion Imbalance May Link the Development of Osteoporosis and Alzheimer’s Disease>一文

蔡依良 撰

加拿大的研究報告中指出,阿茲海默症患者罹患骨質疏鬆症和骨折發生率是同年齡神經正常成人的兩倍多 [1]。一項為期兩年的縱向研究也表明,與非失智症的患者相比,阿茲海默症患者的骨骼密度流失的更多 [2]。目前已有少量的實證證據,證明了阿茲海默症的神經病理生理學特徵可能導致骨質流失 [3, 4]。藥物方面,也有報告指出使用鈣離子通道阻滯劑和用於治療骨質疏鬆症的雙磷酸鹽類藥物,可以有效地緩解阿茲海默症的症狀。

為什麼骨質疏鬆與阿茲海默症會有關係呢?這就要從阿茲海默症是什麼開始說起。

阿茲海默症是五種失智症的一種

我們所說的阿茲海默症,只是失智症的其中一種。失智症主要可分為五大類型:路易氏體失智症、額顳葉失智症、血管型失智症、混合性癡呆,以及阿茲海默症。其中阿茲海默症為最常見的失智症,它是一種與年齡相關,認知能力下降的退化性疾病,包括記憶力改變和定向能力下降。

在阿茲海默症的病程中,有高達 70-80% 的患者會表現出非認知症狀,這會導致患者煩躁不安,表現妄想、抑鬱、幻覺、錯誤識別、睡眠障礙、冷漠、攻擊性、進食障礙、不適當的性行為或徘徊。

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70-80% 的患者會表現出非認知症狀。圖/envatoelements

因此我們有必要先強調,這些研究都只說明了其中一種失智症類型——阿茲海默症,與骨質疏鬆有關,不是所有失智症都跟骨質疏鬆有關係。

為什麼阿茲海默症會跟骨質疏鬆扯上關係?

在病理學上,阿茲海默症患者的典型症狀是澱粉樣蛋白-β (Aβ) 斑塊和 tau 過度磷酸化。然而,最近的研究表明,這些症狀並不是疾病的原因,而是發病後產生的。與其他類型的失智症相比,阿茲海默症具有明顯的松果體鈣化及體積縮小,和褪黑激素分泌減少的特徵。

而這幾個跟「松果體」有關的特徵,跟阿茲海默與骨質疏鬆症有密不可分的關係。

松果體是什麼?

松果體位於腦部中央的上視丘,介於兩個腦半球之間,藏在丘腦兩半連接處的凹槽中。是一個對光敏感的小型神經內分泌器官,透過眼球接受光的信息,調整褪黑激素的分泌量,進而控制動物的睡眠時間。它具有高度血管化的構造,不依賴血腦屏障(BBB)所提供的保護。由星狀膠質細胞、小膠質細胞、內皮細胞和釋放褪黑激素的松果體細胞所組成的器官。

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松果體的分泌能力與其體積大小成正比。因此當羥基磷灰石逐漸沉積在松果體形成鈣化時,成為我們俗稱的「腦砂」,勢必將減少褪黑激素的產生。這就是上面提到的「阿茲海默症具有明顯的松果體鈣化及體積縮小,和褪黑激素分泌減少」。

松果體鈣化是導致阿茲海夢症的特徵之一。圖/envatoelements

褪黑激素與骨細胞增殖有關

有趣的是,褪黑激素除了與腦的關聯外,其他研究還發現使用褪黑激素可增加正常人的骨細胞和成骨細胞的增殖。這即是一開始研究所說的「阿茲海默症與骨質疏鬆症有關係」的原因之一。

為什麼是之一呢?因為不只在褪黑激素上,找到阿茲海默症和骨質疏鬆症二種疾病的關聯性,也在其他骨鈣代謝激素,像是:腦雌激素、甲狀旁腺素、維生素 D3、降鈣素、骨鈣素…等,也都有研究找出該激素與兩種疾病之間的關聯性。

骨質疏鬆症。圖/envatoelements

骨鈣代謝激素對阿茲海默症的影響

腦雌激素由星狀膠質細胞合成,具有神經保護的功能,維生素 D3 除了可以保護骨骼,同時也是一種神經類固醇激素,在大腦中扮演保護和調節作用。Hana 等人研究則是發現「降鈣素基因相關肽拮抗劑(CGRP)」,具有成骨和維持骨穩態的作用,可能成為延緩人類認知衰退的治療靶點 [5]。

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還有,成骨細胞衍生的骨鈣素,發現可以改善與年齡相關的認知衰退、預防抑鬱和焦慮,以及減少星形膠質細胞和小膠質細胞的增殖。綜合上述,我們可以得知阿茲海默症和骨質疏鬆症之間,確實存在著某種相關性。

阿茲海默症與骨質疏鬆有關的可能原因

雖然有不少研究支持阿茲海默症與骨質疏鬆有關聯性,但兩者的因果關係,尚未有統一答案,不過,我們可以藉由以下幾點推測可能原因:

一、松果體中的星狀膠質細胞對鈣離子平衡作用

星形膠質細胞為組成松果體的重要細胞之一,它的功能有維持鈣離子濃度平衡,提供神經細胞營養,並可在體內遷移。鈣離子是人類重要的神經傳遞物質之一,一旦被觸發,星形膠質細胞之間就會形成鈣波,激活其他星形膠質細胞傳遞信息。

二、調節骨頭生長的骨細胞為星狀型態細胞

人體大多數的鈣質儲存在骨骼中,以維持一生的鈣穩態。骨組織主要由骨細胞、成骨細胞和蝕骨細胞組成。在骨重塑當中,成骨細胞是生成骨頭的細胞,蝕骨細胞則是分解骨頭的細胞,而骨細胞是調節蝕骨細胞和成骨細胞活性的星狀型態細胞。在成熟的骨骼中,骨細胞是數量最多的細胞類型,有著與生命體本身一樣長的壽命。

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雖然骨細胞的並非星形膠質細胞,但無論在形態或功能上,都有相似之處,同樣為星形,也都與鈣離子濃度的調節有關,只是松果體內的星狀細胞是直接調整鈣離子,骨細胞是藉由控制成骨與蝕骨細胞,來影響周圍鈣離子濃度。為了方便起見,我們假設骨細胞是星形膠質細胞的一種,而松果體主要也是由星形膠質細胞組成。

骨質疏鬆導致鈣離子被釋放到血液中,從而促進松果體鈣化。圖/envatoelements

在鈣波的影響下,那麼當蝕骨細胞有較高的細胞活性,加上星形膠質細胞逐漸失去功能時,鈣將從骨骼中逐漸流失,從而引發骨質疏鬆症。隨後被釋放到血液中的鈣離子可能在松果體中蓄積並導致異位鈣化,從而促進阿茲海默症的發生。

最後值得我們進一步思考的是,長期的慢性發炎時常伴隨著鈣化現象的發生。如果我們常常半夜不睡覺,或在睡前接收大量的光線刺激。長期不正常的光週期是否會導致松果體慢性發炎,誘發松果體鈣化增加罹患阿茲海默症的風險呢?

參考資料

  1. Weller I I. The relation between hip fracture and Alzheimer’s disease in the canadian national population health survey health institutions data, 1994-1995. A cross-sectional study. Ann Epidemiol. 2000;10(7):461. doi:10.1016/s1047-2797(00)00085-5
  2. Loskutova N, Watts AS, Burns JM. The cause-effect relationship between bone loss and Alzheimer’s disease using statistical modeling. Med Hypotheses. 2019;122:92-97. doi:10.1016/j.mehy.2018.10.024
  3. Dengler-Crish CM, Elefteriou F. Shared mechanisms: osteoporosis and Alzheimer’s disease?. Aging (Albany NY). 2019;11(5):1317-1318. doi:10.18632/aging.101828
  4. Minoia A, Dalle Carbonare L, Schwamborn JC, Bolognin S, Valenti MT. Bone Tissue and the Nervous System: What Do They Have in Common?. Cells. 2022;12(1):51. Published 2022 Dec 22. doi:10.3390/cells12010051
  5. Na H, Gan Q, Mcparland L, et al. Characterization of the effects of calcitonin gene-related peptide receptor antagonist for Alzheimer’s disease. Neuropharmacology. 2020;168:108017. doi:10.1016/j.neuropharm.2020.108017
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