含糖飲料與憂鬱症風險間的關係

前美國總統川普曾經在社群媒體上，寫道：「我沒看過瘦子喝健怡可樂。」^[1]雖然此話僅是他的個人觀察，沒什麼科學根據；但是這款標榜無糖，零卡路里，憑著阿斯巴甜走天下的飲品，^[2]的確能帶來不怕變胖的滿足感。佛羅里達州立大學醫學院的研究團隊，不曉得是太為大眾著想，還是見不得人好，於 2023 年 8 月底的《科學報告》（Scientific Reports）期刊上，^[3]不帶歉意地拿出實驗證據，剝奪世人平凡的喜悅。

阿斯巴甜

美國食品藥物管理局（FDA）於 1981 年，核准人工甜味劑阿斯巴甜（aspartame）上市；之後又分別在 1983 與 1996 年，開放讓碳酸飲料及其他食品添加。不過，近來國際衛生組織（WHO）卻指出，包括阿斯巴甜在內的代糖，可能提高癌症以及代謝和心血管疾病的風險。佛羅里達州立大學醫學院的研究團隊，發覺上述警訊沒有涵蓋認知功能，所以還有他們可以強化威嚇的空間。^[3]

阿斯巴甜經過腸胃道，分解成苯丙胺酸（phenylalanine）、天門冬胺酸（aspartic acid）和甲醇（methanol）。其中苯丙胺酸能穿過血腦屏障（blood brain barrier），進入腦部，而且是多巴胺、腎上腺素和血清素等的前驅物，^[3]也就是經歷化學變化後，能成為這些單胺類神經傳導物質（monoamine neurotransmitters）。^{[3, 4]}既然其產物負責調節記憶、情緒、動機和運動功能，科學家不免好奇阿斯巴甜是否會，以及如何對中樞神經系統，帶來特定效果。^[3]

代糖透過活化人類感覺甜味的味覺受器，影響神經傳導物質的釋放。過往的文獻，曾測量攝取阿斯巴甜後，血液及腦部的苯丙胺酸與單胺類神經傳導物質的濃度。它們所得的數據並不一致，顯示阿斯巴甜干擾中樞神經的關鍵，根本不是單胺類神經傳導物質。然而，這回佛羅里達州立大學醫學院的團隊，買來味覺受器對阿斯巴甜無感的實驗動物，^[3]還能發揮作用，並瞭解背後的機制嗎？

實驗設計

研究團隊將一票 8 週大，C57BL/6 品系的雄性成年小鼠，隨機拆成3組，分別供應普通飲水，或是 0.03%、0.015% 的阿斯巴甜水溶液，讓牠們無限暢飲。FDA 建議攝取上限為每天 50 mg/kg，而一般人通常不會超過 4.1 mg/kg。小鼠既嚐不出阿斯巴甜的甜味，對兩種濃度也沒有特別偏好或厭惡。牠們平均體重約26 g，每天差不多喝下7 ml的水份。換算成人類的情形，大概是 FDA 標準的 7–15%，即一天喝 2 至 4 小罐，8 oz（237ml）裝，含有阿斯巴甜的氣泡飲料。^[3]

這3組雄性實驗小鼠，在全長 16 週的實驗中，總共參加 3 個測驗：^[3]

• Y 型迷宮（Y-maze）：前 12 週，雄性小鼠每 4 週走一次 Y 型迷宮。每條路的盡頭皆有獨特的視覺記號，以利辨識，^[3]考驗小鼠是否會依序探索不同的路徑，展現空間工作記憶的能力。^{[3, 5]}喝阿斯巴甜溶液的小鼠，無論攝取的濃度，從第 4 週起表現就比單純喝水的組別差。^[3]

• 巴恩斯迷宮（Barnes maze）：雄性小鼠在第 14 週，被放到沿邊挖了一排小洞的圓盤上，其中一個洞是下方裝有逃脫盒的正確出口。^{[3, 6]}遠處牆面設有視覺記號，以供辨識。研究團隊計算牠們順利離場所需的時間，還有嘗試錯誤的次數。最初讓小鼠自由探索，從錯誤中學習；一段時日後，取消出口，看小鼠是否直奔原處，並在附近逗留；到了最後階段，出口則被調換至對角。在空間學習方面，3組的表現都逐漸進步，只是喝阿斯巴甜溶液的2組比較緩慢；不過記憶保留與回憶，還有逆轉學習的能力，則不受影響。^[3]

• 懸尾測試（tail suspension test）：在第 16 週貼住雄性小鼠的尾巴，將牠們倒吊，結果3組一樣無助，狀似憂鬱的反應沒有差別。^[3]（延伸閱讀：〈逼小鼠游泳，還怪牠放棄掙扎？〉）

禍延子孫？

3 組雄性小鼠於走 Y 型和巴恩斯迷宮之間的第 13 週，抽空去跟喝普通飲水的雌性交配。阿斯巴甜組小鼠的子女，從出生就不接觸代糖，沒有發育問題，卻遺傳到父親在空間工作記憶和學習方面的缺陷。研究團隊考慮該用下列哪種可能的機制，來解釋這個現象：^[3]

1. 表觀遺傳變化（epigenetic changes）：尼古丁、古柯鹼、酒精、大麻等內分泌干擾物質，會在不改變DNA排序的情況下，影響精子的基因表現。^{[3, 7]}如果阿斯巴甜引發同樣的作用，雄性小鼠確實能把問題傳給子代。^[3]
2. 基因突變（genetic mutation）：倘若阿斯巴甜直接使精子基因突變，雄性小鼠的認知功能障礙，自然會代代相傳。^[3]

這個實驗裡，阿斯巴甜對雄性小鼠認知功能的危害，只延續了一代，不會禍及孫輩，可以推測屬於表觀遺傳變化。而在研究團隊先前的另一個實驗中，阿斯巴甜所致的類焦慮行為，從第一代的雄性小鼠，一路不分性別地傳到第三代。不過該特徵逐代遞減，因此機制理應相同。此外，他們以前的研究發現，阿斯巴甜改變相關基因的表現後，神經傳導物質 GABA 和麩胺酸（glutamate），會向腦部傳遞受影響的訊號。這或許就是認知功能減損的肇因。^[3]

儘管目前尚處動物實驗階段，研究團隊認為阿斯巴甜的危險，遠遠超越過往的理解，^{[3, 8]}並嚴正呼籲要在關注孕婦飲食與所處的環境之餘，也正視父親健康對後代的影響。^[3]

參考資料

1. Trump DJ. (15 OCT 2012) ‘I have never seen a thin person drinking Diet Coke’. X (a.k.a. Twitter).
2. ‘Diet Coke®’. Coca-Cola. (Accessed on 27 SEP 2023)
3. Jones SK, McCarthy DM, Stanwood GD, et al. (2023) ‘Learning and memory deficits produced by aspartame are heritable via the paternal lineage’. Scientific Reports, 13, 14326.
4. American Psychological Association. ‘Precursor’. APA Dictionary of Psychology. (Accessed on 30 SEP 2023)
5. Song S, Yu L, Hasan MN, et al. (2022) ‘Elevated microglial oxidative phosphorylation and phagocytosis stimulate post-stroke brain remodeling and cognitive function recovery in mice’. Communications Biology, 5, 35.
6. Gawel K, Gibula E, Marszalek-Grabska M, et al. (2019) ‘Assessment of spatial learning and memory in the Barnes maze task in rodents—methodological consideration’. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 392, 1–18.
7. ‘What is Epigenetics?’. (15 AUG 2022) U.S. Centers for Disease Control and Prevention.
8. Thomas R. (18 SEP 2023) ‘College of Medicine researchers discover learning and memory deficits after ingestion of aspartame’. Florida State University News, U.S.

代糖是致癌物？還是控制血糖的聖品？

為什麼代糖吃了可以感受到甜味，卻不會產生負擔呢？它真的沒有熱量嗎？

今年 7 月 14 日，世界衛生組織（WHO）旗下的跨政府機構國際癌症研究中心（IARC）將零卡汽水、無糖口香糖中常用的人工代糖阿斯巴甜（Aspartame）列為 2B 級的「可能的人類致癌物（possible human carcinogen）」。都喝了這麼久才說，代糖啊代糖，你是完美無害的白色謊言，還是惡搞大家的黑色幽默呢？

代糖是什麼？為什麼「甜」卻無熱量？

代糖顧名思義就是糖的替代品，也稱為甜味劑。你應該知道代糖的種類很多，不過呢主要可以根據是否會產生熱量，分為營養甜味劑和非營養甜味劑兩類。

蛤？代糖還有營養的代糖喔？這裡的營養指的是食用後還是會產生熱量的代糖，但每公克產生的熱量比蔗糖低。這類營養甜味劑多數來自天然來源，也被稱為天然甜味劑，大家熟悉的就是口香糖內的木糖醇 xylitol，它是從玉米等植物中提煉、加工後製而成。

而非營養甜味劑主要為人工合成，食用後既不會產生熱量，甜度也是蔗糖的好幾百倍，其中最著名的阿斯巴甜，甜度是蔗糖的 200 倍，一公克可產生四大卡熱量，咦？不是說沒有熱量嗎？你看看，它的甜度那麼高，所以實際只需非常少的份量，就能產生我們所需的甜度，所以攝取時的熱量少到可忽略不計。

不過這些代糖竟然可以騙過我們的味覺，讓我們有「甜」的感受，到底是對我們動了什麼手腳？

其實代糖沒有動手腳，是它剛好符合我們的味覺受體。

我們如何嘗到甜味？

先複習一下，人類的舌頭分為五個區域，可以各自負責感受酸、甜、苦、鹹和鮮五種不同的味道。

其實這張始於 20 世紀初的味覺圖，早已經被證實是錯誤的，仔細想想，難道你舔冰淇淋的時候才嘗的到甜味，巧克力放進嘴巴後就吃不出來了嗎？舌頭的中間，並不是無味區，我們整個舌頭都能感受到酸、甜、苦、鹹、鮮。抱歉啦，大內密探零零發，品嚐美酒時其實不用把舌頭捲起來喔。

如果你伸出舌頭仔細觀察，可以看到上面充滿一粒一粒的顆粒狀物就是「舌乳頭」。在顯微鏡下，可以看到舌乳頭內有洋蔥形構造的「味蕾」，負責接收各種由唾液溶解後的味道分子，並且把味道傳給我們的大腦。

那這些味蕾是如何產生味覺的呢？每個味蕾內約有 100 個味覺細胞，而每個味覺細胞的細胞膜表面，都只會呈現單一種類的味覺受體，就像是門鎖和鑰匙的概念。只要門鎖和鑰匙匹配了，味覺訊號就會被送出。因此我們嘗到甜味時，只有甜味分子專一性受體的味覺細胞會被活化。

當我們張嘴把一塊讓人心情愉悅的蛋糕送進嘴裡，蛋糕裡的甜味分子會與味覺細胞的膜上甜味受體結合，這個鑰匙與門鎖的結合必須精確無誤，接著就會活化一連串的下游路徑，製造傳遞物質，讓細胞內蓄積在內質網的鈣離子被釋放，引起細胞電位變化而活化感覺神經元，最後將這個「甜味」的訊號傳到腦部。

這一連串精密的流程，在 1967 年由科學家 Shallenberger 和 Acree 的「AH／B 甜味理論」中提出。

回頭來說這些甜性物質，以葡萄糖為例，要能夠與甜味受器結合，需要三個要素才能形成這把開啟「甜味」大門的鑰匙。

第一是能形成氫鍵的 AH 基團，第二是負電性很強的 B 基團，第三則是這兩個基團的距離得約為「0.3 奈米」。

必須要有這三個要素，才能讓我們味蕾上的甜味受體感知到甜味，刺激神經傳到大腦，開啟美妙的甜味饗宴。

我們的主角代糖，雖然不是會產生熱量的糖，卻正好與葡萄糖一樣，具備這三種要素。而且，有過之無不及的是，代糖不僅能產生甜味，甜味竟然還能超過一般蔗糖的百倍以上！原來代糖的結構上，還另外多帶一團帶有疏水性的「γ 基團」，這個非極性的疏水基團與味蕾上甜味受體的疏水部分對接上，增強了甜味受體所產生的神經衝動訊號強度。訊號增強，大腦感知到甜的就更甜了。

這剛好可以挑動我們的甜味受體，不會產生熱量，既是禁果又是仙丹的玩意，是怎麼被創造出來的呢？

第一個人工合成的代糖是怎麼出現的？

第一個人工合成代糖在 1879 年，由美國化學家艾拉·雷姆森和德美雙國籍的化學家康斯坦丁·法爾伯格共同發現，它就是糖精。糖精的甜度是蔗糖的 300-500 倍，卻不會被人體代謝而產生熱量。

就跟很多科學研究一樣，這個發現可以說是一個意外。

法爾伯格曾敘述那段經過，他說：「那天晚上，在實驗室工作完回家之前，我明明徹底洗手了，然而在晚餐時，我把一些麵包放進嘴裡時，發現我的手嘗起來很甜……我立刻跑回實驗室，嚐遍了工作台上的所有燒杯、小瓶和盤子，直到我終於在其中一個裡找到了味道，而且甜得驚人。」法爾伯格後來也在看到糖精的潛在商業利益後，立刻將其申請專利並大量製造。
只能說還好那時候不是合成出砒霜或氰化鉀呀！

目前代糖除了應用在糖尿病患及減肥者的醣類替代品外，我們每天都要用的牙膏也很常發現它。到目前為止聽起來代糖似乎是個好東西，但為什麼後來的科學家會對代糖提出質疑呢？

代糖健不健康？它是致癌物嗎？

一篇刊登在 2014 年《自然》(Nature) 的論文研究提出，他們在囓齒動物身上發現，人工代糖除了讓體內的腸道益生菌發生重組改變，吃入下去的代糖也有如「望梅止渴」。雖然成功騙過我們的味覺，但終究不能讓身體產生能量，無法獲得真正的飽足感。反而可能造成「葡萄糖不耐症」的代謝異常，促使動物吃下更多食物，造成糖尿病及肥胖相關疾病。但這結論也無法直接推論到人類身上。

那許多人討論的，代糖是否會致癌的問題呢？

其實目前還沒有明確、直接的實驗證據顯示代糖與人體致癌之間的關聯性。

至於先前提到的糖精，透過 1970 年的老鼠實驗，早期科學家曾懷疑糖精可能引起膀胱癌，使其遭禁用近 20 年，但仍沒有明確的證據證實糖精與人體致癌的關聯性。畢竟在老鼠身上所看到的實驗結果，不能直接套用在人體上外，動物實驗中所使用的高劑量也是一般人在生活中很難達到的，因此美國食品藥物管理局（FDA）才撤銷禁令並准許糖精加入飲料及食品中。

然而，這次事件主角阿斯巴甜被列入可能致癌又是怎麼一回事？這次真的找到對人類致癌的證據了嗎？

食用代糖的好壞，我們該如何看待？

Well, 其實沒有新的證據。我們對「阿斯巴甜是否致癌」這個問題，還需要更多的實驗才能釐清，現階段的人體研究證據有限，在動物實驗的證據也相對薄弱。那為何 IARC 會把阿斯巴甜列為致癌物呢？這是見影就開槍嗎？

——先別急！

我們先了解一下，目前 IARC 將導致癌症的物質等級分類，總共分為 4 級：

1 級確定為致癌因子、2A 級極有可能為致癌因子、2B 級可能為致癌因子、3 級無法歸類為致癌。

分類的依據為：

1. 有限的流行病學致癌證據
2. 實驗動物中有充足的致癌證據
3. 具強力的致癌機制證據

如果三個條件都符合，就會被列入第 1 級確定致癌物，像是空氣污染、酒精、檳榔等等。若是同時符合第一項以及第二或三其中一個條件，也就是有科學證據表明會可能對人類具有致癌作用，就會被列入 2A 級，像是紅肉、高溫油炸的排放物或是夜晚輪班工作等等。而現在未有確定性實驗證據的阿斯巴甜，雖然相關實驗結果相對薄弱，但致癌證據仍不容忽視，因此歸類於 2B，同類別等級的還有醃漬蔬菜跟加油站的氣體等等。

而這次 IARC 的舉動，與其說是對代糖開槍，更像是鼓勵研究者，做更多的實驗去尋找正反面的證據。

聽到這裡你可能會想說，不確定的資料也太多，到底阿斯巴甜可不可以吃？這個問題，目前可以確認的是，只要每日攝取量在每公斤體重 40 毫克的建議範圍內，都是可以安全食用的。換算下來，以一個體重 75 公斤的成年男性而言，大約是一天 5.6 公升無糖可樂的量。不過由於阿斯巴甜中包含胺基酸中的「苯丙胺酸」，而若有先天性苯丙胺酸代謝異常的患者要特別注意，避免接觸到阿斯巴甜相關食品。

目前政府准許使用的甜味劑，都經過完整的評估才被允許使用，同時也訂定「食品添加物使用範圍及限量暨規格標準」，來規範使用甜味劑使用。衛福部也指出，其實造成癌症的成因多且複雜，大可不必因此特別戒吃某種食物。

但就像我們在介紹代油時提到的，我們可以透過蘋果泥、綠豆泥等天然食材產生油脂的口感，取代部分脂肪的使用。而甜味呢，除了代糖以外，水果、蜂蜜等天然甜味來源，也是取代精緻糖的好選擇。

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在銀行後巷泊好車，49 歲的巴西男子準備去領錢。幾名歹徒忽然竄出，持槍敲頭，將人押上另一輛車。數小時的挾持下來，他著實覺得要死了。^[1]

社交焦慮症

男子自幼羞澀，畏懼表演和社交。少年時期開始，每逢跟人互動，就顫抖、心悸、發汗。他不搭大眾交通工具，免得其他乘客打量；空有文憑與工作能力，卻頻繁轉職，就是沒膽於同事身旁用餐；報名學寫程式，半途而廢，僅因在同學面前打字極不自在。20 好幾的時候，有個電視節目介紹社交焦慮症（social anxiety disorder）。他看完，主動就醫。^[1]

社交焦慮症是常見的焦慮症種類，高達 13% 的人口在一生中曾患此疾。一般發病甚早，始於青春期。若未妥善治療，可能衍伸其他類型的焦慮症、憂鬱症（depression）及物質成癮等問題。^[1]

里約熱內盧聯邦大學（Federal University of Rio de Janeiro）附設精神醫學機構的醫師，開立鎮靜劑clonazepam，有時再加上抗憂鬱劑。儘管藥物稍能穩定其情緒，卻苦無適合的心理治療。他依然坐困家中，繼續母胎單身。直到 31 歲情竇初開，晨露般純淨短暫的交往，靠電話線懸繫著，連面都沒見上便結束了。37 歲那年，男子憂鬱、失眠、體重劇變、缺乏興致。抗憂鬱劑 nortriptyline 雖將他從低潮撈起，無奈焦慮的宿疾依舊。^[1]

創傷經驗

49 歲時，男子赴銀行提款險些沒命，心靈受到莫大衝擊。依據精神醫學的研究，再來至少有兩種可能的發展：一為「一朝被蛇咬，十年怕草繩」的創傷後壓力症候群（post-traumatic stress disorder）；二是「拍斷手骨顛倒勇」（phah-tn̄g tshiú-kut tian-tò ióng^[2]）的創傷後成長（post-traumatic growth）；亦有文獻認為兩者得以並存。^[1]

創傷後成長是災難性經驗帶來的正面心理影響，例如：轉變信仰、改善人際關係、學會珍視生命，以及提升對自我形象和能力的觀感等。一方面，破壞得大到足以摧毀定見，好創造擁抱新認知的契機；另方面，接下來的反芻，必須賦予該事件意義。置之死地而後生的過程，如同地震滅村，重建起的樓房可以耐震堅韌。^[1]

意外誠然可遇不可求，強度更是無從拿捏；爾後的劇情往哪走，並非全憑運氣。當事人如果勇於面對，不逃避思考及討論其經歷，便有從中蛻變昇華的希望。^[1]

創傷後成長

先是遭擄，然後獲釋，「到頭來我活著，像個贏家」。不會情感麻痺，沒有創傷記憶湧現，並未因此變得神經兮兮，也不刻意迴避相關情境。男子不僅無恙，竟然連焦慮也好了。「曾以為旁人都想著我，很怕被批評。挾持事件後，這般想法毫無意義。」他解釋：「…我領悟到問題源於內在，我決定自己受什麼左右。」不久，男子任職的公司財務困難，薪水減半，他也雲淡風輕。「那個經歷使我茁壯，若是過去大概無法擔待。然而現在我知道，綁架都沒致命，這次更不會。」^[1]

意外發生後，他從此敢在同事面前進食；參加了健身房；較常約會；而且搬離與母親同住的家。時至 2021 年，他的醫師發表其個案報告，擔任行政助理的男子已經 57 歲了，情況依然穩定，享受休閒活動和外出，「人生比從前多彩」。^[1]

參考資料

1. Hühne V, Vigne P, de Menezes GB, et al. (2021) ‘The Remission of Social Anxiety Disorder After Trauma: A Case Report of Posttraumatic Growth?’. Frontiers in Psychiatry, 12:692637.
2. 中華民國教育部「拍斷手骨顛倒勇。」教育部臺灣閩南語常用詞辭典（Accessed on 12 JUL 2023）