藍色小藥丸威而鋼（Viagra）於1998 年 3 月 27 日獲得美國食品暨藥物管理局 (FDA) 審核上市後，一直都是美國輝瑞大藥廠（Pfizer）的主力藥物，上市至今全球已經開出將近 7000 萬份處方簽。
在過去，談論勃起障礙是相當禁忌的話題，這也使得相關的性學研究相當困難。威而鋼雖然是第一款用來幫助男性勃起的藥物，但這完全是意料之外的發展。在 1990 年代，輝瑞大藥廠的研究人員在英國的研發中心研究 PDE5 抑制劑，這類藥物原先設計的目的是希望能夠抑制血管平滑肌細胞中 cGMP 的分解，使蛋白激酶 G (Protein Kinase G) 被活化的量增加，使血管擴張，進而降低血壓，治療心血管疾病和肺高壓。
不過，研究不如預期，第一個 PDE5 抑制劑藥物西地那非（Sildenafil, 也就是威而鋼的主成分）舒張心血管的效果並不夠好，反倒意外發現這些相對年紀較長的受試者，吃了藥後，明顯改善勃起的現象。
研究發現，Sildenafil 能夠選擇性的抑制陰莖海綿體內的 PDE5，增加一氧化氮，使血管舒張，海綿體持續充血，進而恢復陰莖勃起的功能。目前常見用於治療勃起功能障礙的 PDE5 抑制劑有 Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil 等。除了治療勃起功能障礙之外，由於能夠舒張血管，研究人員也持續關注 PDE5 抑制劑對其他器官的影響。
威而鋼也許可以治療阿茲海默氏症？
一直到現在阿茲海默氏症都是相當棘手的疾病，致病機轉可能有多重原因，所以要找到適合的治療藥物也非常困難。尋找藥物一直都是全球阿茲海默氏症研究者的聖杯。
2021 年 Nature Aging 期刊上，克里夫蘭醫學中心基因醫學研究中心發表了一篇相當特殊的研究。這篇研究認為西地那非（Sildenafil ) 很有可能可以有效降低罹患阿茲海默氏症的風險。
這篇研究規模相當少見，運用了許多現代化的研究方式、巨量資料演算法與神經網路。研究人員首先建立了一種分析阿茲海默氏症內在表現型（Endophenotype）的電腦模型，辨識出與類澱粉蛋白班塊和 Tau 蛋白相關的基因。從這些基因之中，再與他們事先找出的 1600 種經 FDA 核准的藥物進行比對，看看這些藥物與這些基因型的交互關係。
團隊找出了其中 66 種藥物與阿茲海默氏症相關的基因有較近的關係。排除掉已經經過證實的研究、已經進入試驗的分子等等考量，團隊最終認為 Sildenafil 是目前很有希望，但仍未經過徹底研究的分子。
服用 Sildenafil，可能降低 69% 罹患阿茲海默氏症的風險
為了驗證這項發現是否具有臨床意義，研究團隊檢視了 723 萬筆美國醫療保險的資料，想要看看是否真有其事。在修正性別、年齡以及其他疾病與症狀後，發現服用 Sildenafil 的患者，相較於沒有服用此藥物的患者，六年內罹患阿茲海默氏症的風險降低了 69% 。
研究團隊甚至從阿茲海默氏症的患者身上取得神經幹細胞，培養出神經元之後，發現給予 Sildenafil 的神經細胞，似乎會刺激神經突的生長，並減少 Tau 蛋白的磷酸化。綜合以上的這些結果，都讓研究人員非常興奮。
Sildenafil 相較其他候選藥物，效果顯著
研究團隊也比對 Diltiazem[註1], Glimepiride[註2], Losartan[註3] 和 Metformin[註4]，發現 Sildenafil 在降低罹患阿茲海默氏症風險上的表現也明顯的好。Losartan 和 Metformin 目前已經進入阿茲海默氏症的臨床試驗，而 Diltiazem 和 Glimepiride 則是在這次研究才發現的候選藥物。
比起 Losartan，Sildenafil 能夠相對降低 55% 的罹病風險；比起 Metformin 能夠降低 63%；比起 Diltiazem 和 Glimepiride 則分別是 65% 與 64%。使用 Sildenafil 即便是在那些具有高血壓、心血管疾病、糖尿病等慢性病、傳統上認為會增加阿茲海默氏症罹病風險的患者身上，就數據上看來也一樣有顯著的改善。
不過現在還沒有任何直接證據，證實 Sildenafil 有可能逆轉或避免阿茲海默氏症的發生，現在僅僅是利用演算法大幅縮小搜尋候選藥物的過程，同樣的研究過程也可能可以為帕金森氏症或是 ALS 等其他神經退化性疾病尋找解藥。
目前研究團隊希望能延續此研究結果，啟動下一階段的臨床試驗，看看是否真的對患者有預期效果，值得期待。
註解
- Diltiazem中譯為「地爾硫䓬」，屬於鈣離子通道阻滯劑。用於治療和預防心絞痛，控制異常的心律（例如心房顫動）和治療高血壓。
- Glimepiride中譯為「格列美脲」，屬於磺胺尿素劑，可以刺激身體釋放胰島素，並使胰島素更易在你的身體起效。因此用作於治療二型糖尿病。
- Losartan中譯為「氯沙坦」，屬於血管張力素 II 型受體拮抗劑，作用為阻止一些物質收縮血管，從而增加心臟血流量。它可用於治療高血壓、因糖尿病而引致的腎臟問題、心臟衰竭。
- Metformin中譯為「二甲雙胍」，是治療二型糖尿病的一線藥物。它也可以治療多囊卵巢綜合症。
參考文獻：
- 1. Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease(link is external). Fang, J., Zhang, P., Zhou, Y. et al. Nat. Aging 2021 Dec 6. doi: 10.1038/s43587-021-00138-z.
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鄭國威 Portnoy
rit1977
