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歲歲有今朝但年年不一樣?狡猾的流感病毒與它的疫苗——台灣疫苗推動協會榮譽理事長 李秉穎醫師 專訪

科技大觀園_96
・2021/09/02 ・5589字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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你每年都有打流感疫苗嗎?幹嘛不作個「長效型」的流感疫苗呢?
各種流感病毒的困惑,就讓台大醫院小兒科醫師、暨台灣疫苗推動協會榮譽理事長 李秉穎醫師,來幫大家上一門「狡猾的流感病毒與它的疫苗」吧

李秉穎醫師。圖/李秉穎醫師提供

流感病毒感染細胞的關鍵蛋白-血凝素/HA

流感病毒長的像顆圓圓的球型水雷,而球體上的引信就是血凝素(hemagglutinin, HA)和神經氨酸酶(neuraminidase, NA)這兩種表面抗原;這兩個表面蛋白,可刺激人體白血球產生可以對付流感病毒抗體,換言之,它們是疫苗的最重要素材 。而流感病毒尚有其他蛋白質,如:M2離子通道蛋白等,可協助病毒釋出RNA等功能。

李秉穎醫師表示,在疫苗設計裡,科學家最關注血凝素/HA,因為它跟細胞表面的唾液酸受器(sialic acid receptors)結合,進而誘使細胞吞下病毒、感染細胞。換言之,流感病毒的血凝素/HA,如同新冠病毒/SARS-CoV-2的棘蛋白(spike protein),是感染細胞的鑰匙、同時也是製作疫苗的最佳素材。

因此,如果體內有充足的抗體可以咬住血凝素,病毒就無法接觸唾液酸受器,也就無法侵入細胞(此類能阻止病毒進入細胞的抗體,被稱為中和抗體)。所以流感疫苗所含的抗原,都至少有血凝素,試圖刺激白血球產生中和抗體 ;而在實驗室裡,預估每年新的季節性流感疫苗效力的方式,也用中和抗體效價進行評估。

為何每年都要打流感疫苗?

「主要原因是『流感病毒非常容易突變』,而且更麻煩的是,一旦變異、突破免疫系統後,『在脆弱族群裡容易引起重症』。」 李秉穎醫師這麼說道。

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流感病毒是RNA病毒,生存策略是「不限制變異,盡可能產生基因多樣的子代」。所以它缺乏校正機制,突變的速度遠比其他病毒(如:水痘病毒)更加快速 。

流感病毒在複製時,常出現微小的錯誤,有時會導致蛋白質的胺基酸產生改變,被稱為「抗原微變(antigenic drift)」。若變化發生在抗體所辨識的關鍵部位,就可能影響抗體辨認血凝素/HA,使疫苗誘發的保護力降低。

而有別於上述單點胺基酸的突變,另一種變異是巨大、劇烈地改變,被稱為「抗原移型(antigenic shift)」-不同流感病毒株、互換彼此 8 段 RNA 中的任意數段 RNA,產生巨大改變的新病毒、甚至獲得跨物種傳染的能力。如:2009年於墨西哥暴發的豬流感大流行,就是人流感和禽流感在同一個細胞裡發生了基因互換,進而產生了全新、極危險的流感病毒。

抗原微變(antigenic drift)和抗原移型(antigenic shift)的示意圖。資訊來源:Journal of Biology

流感病毒的高突變速度,對人類有很大的威脅,不僅是非結構性病毒蛋白質的突變,可能會改變病毒對細胞的毒性,可能引起更多細胞凋亡、更劇烈的體內發炎等,對脆弱族群的殺傷性更增。而突變位置若在血凝素/HA等表面抗原,將使前一年的疫苗誘發的抗體難以辨認、保護力降低。

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李醫師也提醒,像流感病毒的這種特性,對年長者等族群的威脅甚大。疫苗在銀髮族誘發的抗體濃度、效力本來就比青壯年低,而血清抗體隨時間逐步衰退的情況下,流感對年長者的威脅更劇。一篇來自《傳染性疾病雜誌/The Journal of Infectious Diseases》的回顧性研究發現,大於60歲以上的族群,流感疫苗誘發的抗體保護力,約僅維持四至五個月。此時若病毒透過突變,獲得穿透抗體保護網的能力,就更可能侵犯這些脆弱族群(所以高風險族群,記得每年都要打流感疫苗喔)。

流感病毒的狡獪之處

而除了病毒的高突變速度外,李秉穎醫師還提出一種假說,來解釋「流感疫苗的保護力,似乎比其他疾病的疫苗短?」和「1976年流感疫苗疑似引發多發性神經炎(GBS, Guillain-Barre syndrome)」

李醫師說:「對人體而言,流感病毒是種『想揍它,但又不敢出全力』的奇特敵人。」

人體有種保護機制,稱為免疫耐受性(immune tolerance),指病原雖然存在於人體,但某些機制使身體不發揮足夠的免疫力來攻擊病原。這類機制在正常情況下,可避免母體攻擊胎兒、降低自體免疫疾病發生 。

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但部分病毒似乎能借道此機制,躲避白血球的攻擊,流感病毒可能是其中的佼佼者。目前推論,流感病毒透過分子類似(molecular mimicry),模仿人體組織。流感病毒的蛋白質,和人體神經組織的蛋白質-神經節苷脂 (ganglioside),其立體結構近似。換言之,雖然病毒蛋白質和神經節苷脂,來自不同基因,但部分的立體結構類似,因此在病毒入侵、或接種疫苗後,若產生的抗體,辨認這兩種蛋白質的共同類似結構,就可能出現自體免疫疾病。

所以對人體而言,「想揍流感病毒,但又不敢出全力」,因此疫苗產生的抗體效力衰退速度快。但「想揍病毒,但出了全力」時,其抗體也會攻擊神經節苷脂,此時就會出現免疫失調、多發性神經炎,因此可以看到每年流感季時,罹患多發性神經炎的人數可能會變多,這同時也可能是1976年x, 流感疫苗有多發性神經炎副作用的原因 [9](註:目前僅有1976年豬流感疫苗在動物實驗、流行病學上有證據顯示疫苗會誘導多發性神經炎,但不可擴大推論所有的流感疫苗都會誘導多發性神經炎)。

更精細說明,免疫系統為了避免錯誤地攻擊自我組織,本身就有「敵我辨識系統」,但流感病毒的分子,和人體正常組織的分子過於類似,反而鑽了系統的漏洞,免疫系統在自我克制的情況下,無法發揮全力。所以流感病毒對人體來說,是種很特別、難以對付的病毒。

WHO怎麼知道那些病毒株會流行?

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各國的科學家會從流感病人收集檢體,透過解析基因序列、和血球凝集抑制試驗(HI, The Hemagglutinin Inhibition Assay)結果,作為推薦未來一季流感疫苗的依據。

而世界衛生組織(WHO, World Health Organization)會和重要的國家級衛生單位合作,如:美國疾病控制與預防中心(US CDC, Centers for Disease Control and Prevention)、澳洲維多利亞傳染疾病實驗室(Victorian Infectious Diseases Reference Laboratory)等,透過她們的資訊,預測秋冬的流行病毒株。因為疫苗的製程至少需6個月,所以世界衛生組織在每年2月召開會議,推薦北半球的疫苗抗原(預測年底北半球流行株);而9月的會議,推薦南半球的疫苗抗原(預測隔年年中南半球流行株)。

透過收集眾多病人,以分析、推測半年後秋冬流行的流感作業示意圖。資料來源:US CDC

而血球凝集抑制試驗,主要目的是測試前文所述的「中和抗體」。流感病毒表面的血凝素/HA,會黏住紅血球們,將血球們凝集在一起。若抗體能有效辨認病毒的血凝素、阻止其作用,就能抑制凝血作用,證明該濃度下,疫苗誘發的抗體能中和病毒、避免感染 。

血球凝集抑制試驗結果說明。A列為控制組,僅有紅血球,結果是血球沉澱於孔底。B列為摻入病毒,且無抗體或抗體不足以中和病毒,紅血球因病毒表面的血凝素/HA而凝集,結果是血球不沉澱,孔內液體為紅色。C列為抗體足以中和病毒,阻止凝血反應,血球將沉澱於孔底。資料來源: US CDC

如前文所述,透過收集各地病人檢體,並排出候選病毒株,將和去年流感疫苗的病毒株進行比較。研究者用接種過疫苗的動物(如:雪貂)血清做實驗,觀察中和抗體對抗候選病毒株,其中和效價是否大幅降低,若降低4倍以上,就會被定義為該候選病毒株,和去年流行的病毒已不類似;換言之,過去使用的疫苗可能無法保護該候選病毒的感染 ,因此會被認為「需被關注的病毒株」,而科學家再進一步檢視候選病毒流行範圍等資訊,推測是否將成為「優勢流行」病毒株,綜合判斷下,決定是否推薦給藥廠。

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世界衛生組織透過各種數據,預測秋冬來臨時,那些病毒株最可能流行,或最需疫苗防治的病毒株。儘管有時會失準,因為2月時的資訊,無法完全反應病毒在未來的演化,但這種推測,仍是絕大多數藥廠製備疫苗的重要依據。

為什麼不選擇不易突變的蛋白質作為抗原呢?

如前文所述,現行流感疫苗誘發的抗體,都是辨認血凝素的特定部位HA淺藍色部件,通常被稱為血凝素「頭部」)。然而,由於病毒的高突變速度,且血凝素並非病毒複製、生存過程中,極度必須的蛋白質,所以有較高的變異容忍度,所以病毒可以產出大量、血凝素頭部略有差異的多樣子代病毒。也因此疫苗帶來的保護力,隔年效果就不盡理想。

有鑑於此,部分團隊想發展長效型疫苗,例如:抗原選用血凝素/HA、但不和受器結合的部位。選用該處作為抗原,有理論之優勢。該處靠近病毒核心,不易出現突變(因為若產生突變,可能對病毒結構產生致命性的破壞,故在演化上,越靠近病毒核心的部位,突變的可能性越低)。理論上,若疫苗誘發的抗體,是針對病毒不易突變的蛋白質(如:血凝素「莖部」),就能做出長效、甚至廣譜型的流感疫苗。

但此概念有個致命的問題。流感疫苗的目標是「避免感染」,而病毒入侵細胞的鑰匙就是血凝素「頭部」。選用其他部位當作疫苗抗原,誘發的抗體將無法直接卡住血凝素和唾液酸受器,等同打蛇不打七吋,阻止感染、中和病毒的效果有先天的缺陷。研究團隊試圖透過其他方式彌補此缺陷,如:添加佐劑等提高抗體濃度,如同幫疫苗打超級士兵血清、期待變成美國隊長,但目前尚未看到有效的研究成果,都仍停留在實驗室階段。

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聽說有種新製程的流感疫苗,保護力比較好,真的嗎?

美國在研究歷年的流感疫苗時,發現有時疫苗的病毒株,雖然和真實流行的病毒株相符,但效果不如預期。進一步研究發現,疫苗內的抗原,其胺基酸序列和原始設計稍有差異。深入研究後,科學家觀察到,用雞胚培養的流感病毒,在培養過程中會自然突變。

人類使用雞蛋培養病毒,作為疫苗抗原的技術,已有七十多年的歷史。科學家使用特製的疫苗用無菌蛋,將候選病毒注入已受精的雞蛋,培養數天、讓病毒大量繁殖後,再萃取病毒後製成疫苗。然而,本質上習慣人類環境的流感病毒,在雞胚裡生長時,有時會突變、適應鳥類細胞環境(egg-adaptive mutations),因此最終收集的疫苗抗原和原始預期有差距。目前已知A型流感的H3N2病毒株,在雞胚的生長效率較差,也較容易發生雞蛋適應性突變。

因此科學家發展出另一種技術,改採用哺乳類細胞培養病毒。由於病毒生活的細胞和人體類似,病毒不用特別突變去適應生長環境,所以最終製出的抗原將和預期相符,理論上疫苗的保護效果較雞胚培養的疫苗稍高;但需注意,此為新技術,目前的數據尚不夠充分。

除了理論的優點外,細胞培養疫苗也有製程上的優勢。雞胚培養需要特殊的疫苗蛋,製程耗時較長。若改採細胞培養生產,將無須選購、等待大量的疫苗蛋,可擁有更快的速度和彈性。由於上述的優勢,未來流感疫苗可能會慢慢轉向細胞培養技術。

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為什麼季節性流感疫苗,每年都更換抗原,但似乎不需要做三期試驗就可上市?

主要是沒有辦法做,來不及(啊2月才知道病毒株,9月流感季就開始了,怎麼作三期試驗?)。因為現實面有困難,所以各國的共識是用血球凝集抑制試驗/HI,測試中和抗體效力,作為驗證疫苗效力的標準。試驗結果也許和實際保護力略有落差,但現實上流感病毒的突變速度過快,藥廠製造時間僅有六個月,因此,這是必須的取捨。

以我國疫苗廠-國光生技製作流感疫苗為例,藥廠在第一次申請流感疫苗藥證之前,徵招數百人進行實驗,測試中和抗體效力等數據,確認疫苗各項條件皆符合預期。食品藥物管理署確認各數據都合於規範,就會發給當年的流感疫苗藥證。而之後,每年重新申請季節性流感疫苗藥證時,由於僅調整抗原內容,未改變製程,政府認為效力和安全性不會因此大幅度改變,所以無需再進行人體試驗。這種審核流程,是因為流感病毒變異太快,人類必須在理想和現實中進行取捨。

雖然無法在上市前、透過人體試驗了解疫苗效力,但政府會透過上市後的監督和追蹤,檢視流感疫苗的效果。以美國為例,該國曾回溯分析後發現,鼻噴劑減毒流感疫苗在2013-14和2015-16的流感季,保護力表現不佳,因此停止核發2016-17和2017-16的藥證,直到藥廠更換病毒株、重新證明保護力不劣於其他疫苗,美國才重新核發藥證。

參考文獻

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為妥善保存多年來此類科普活動產出的成果,並使一般大眾能透過網際網路分享科普資源,科技部於2007年完成「科技大觀園」科普網站的建置,並於2008年1月正式上線營運。 「科技大觀園」網站為一數位整合平台,累積了大量的科普影音、科技新知、科普文章、科普演講及各類科普活動訊息,期使科學能扎根於每個人的生活與文化中。

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純淨之水的追尋—濾水技術如何改變我們的生活?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/04/17 ・3142字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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本文與 BRITA 合作,泛科學企劃執行。

你確定你喝的水真的乾淨嗎?

如果你回到兩百年前,試圖喝一口當時世界上最大城市的飲用水,可能會立刻放下杯子——那水的顏色帶點黃褐,氣味刺鼻,甚至還飄著肉眼可見的雜質。十九世紀倫敦泰晤士河的水,被戲稱為「流動的污水」,當時的人們雖然知道水不乾淨,但卻無力改變,導致霍亂和傷寒等疾病肆虐。

十九世紀倫敦泰晤士河的水,被戲稱為「流動的污水」(圖片來源 / freepik)

幸運的是,現代自來水處理系統已經讓我們喝不到這種「肉眼可見」的污染物,但問題可還沒徹底解決。面對 21 世紀的飲水挑戰,哪些技術真正有效?

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19 世紀的歐洲因為城市人口膨脹與工業發展,面臨了前所未有的水污染挑戰。當時多數城市的供水系統仍然依賴河流、湖泊,甚至未經處理的地下水,導致傳染病肆虐。

1854 年,英國醫生約翰·斯諾(John Snow)透過流行病學調查,發現倫敦某口公共水井與霍亂爆發直接相關,這是歷史上首次確立「飲水與疾病傳播的關聯」。這項發現徹底改變了各國政府對供水系統的態度,促使公衛政策改革,加速了濾水與消毒技術的發展。到了 20 世紀初,英國、美國等國開始在自來水中加入氯消毒,成功降低霍亂、傷寒等水媒傳染病的發生率,這一技術迅速普及,成為現代供水安全的基石。    

 19 世紀末的台灣同樣深受傳染病困擾,尤其是鼠疫肆虐。1895 年割讓給日本後,惡劣的衛生條件成為殖民政府最棘手的問題之一。1896 年,後藤新平出任民政長官,他本人曾參與東京自來水與下水道系統的規劃建設,對公共衛生系統有深厚理解。為改善台灣水源與防疫問題,他邀請了曾參與東京水道工程的英籍技師 W.K. 巴爾頓(William Kinnimond Burton) 來台,規劃現代化的供水設施。在雙方合作下,台灣陸續建立起結合過濾、消毒、儲水與送水功能的設施。到 1917 年,全台已有 16 座現代水廠,有效改善公共衛生,為台灣城市化奠定關鍵基礎。

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圖片來源/BRITA

進入 20 世紀,人們已經可以喝到看起來乾淨的水,但問題真的解決了嗎? 科學家如今發現,水裡仍然可能殘留奈米塑膠、重金屬、農藥、藥物代謝物,甚至微量的內分泌干擾物,這些看不見、嚐不出的隱形污染,正在成為21世紀的飲水挑戰。也因此,濾水技術迎來了一波科技革新,活性碳吸附、離子交換樹脂、微濾、逆滲透(RO)等技術相繼問世,各有其專長:

活性碳吸附:去除氯氣、異味與部分有機污染物

離子交換樹脂:軟化水質,去除鈣鎂離子,減少水垢

微濾技術逆滲透(RO)技術:攔截細菌與部分微生物,過濾重金屬與污染物等

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這些技術相互搭配,能夠大幅提升飲水安全,然而,無論技術如何進步,濾芯始終是濾水設備的核心。一個設計優良的濾芯,決定了水質能否真正被淨化,而現代濾水器的競爭,正是圍繞著「如何打造更高效、更耐用、更智能的濾芯」展開的。於是,最關鍵的問題就在於到底該如何確保濾芯的效能?

濾芯的壽命與更換頻率:濾水效能的關鍵時刻濾芯,雖然是濾水器中看不見的內部構件,卻是決定水質純淨度的核心。以德國濾水品牌 BRITA 為例,其濾芯技術結合椰殼活性碳和離子交換樹脂,能有效去除水中的氯、除草劑、殺蟲劑及藥物殘留等化學物質,並過濾鉛、銅等重金屬,同時軟化水質,提升口感。

然而,隨著市場需求的增長,非原廠濾芯也悄然湧現,這不僅影響濾水效果,更可能帶來健康風險。據消費者反映,同一網路賣場內便可輕易購得真假 BRITA 濾芯,顯示問題日益嚴重。為確保飲水安全,建議消費者僅在實體官方授權通路或網路官方直營旗艦店購買濾芯,避免誤用來路不明的濾芯產品讓自己的身體當過濾器。

辨識濾芯其實並不難——正品 BRITA 濾芯的紙盒下方應有「台灣碧然德」的進口商貼紙,正面則可看到 BRITA 商標,以及「4週換放芯喝」的標誌。塑膠袋外包裝上同樣印有 BRITA 商標。濾芯本體的上方會有兩個浮雕的 BRITA 字樣,並且沒有拉環設計,底部則標示著創新科技過濾結構。購買時仔細留意這些細節,才能確保濾芯發揮最佳過濾效果,讓每一口水都能保證潔淨安全。

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濾芯本體的上方會有兩個浮雕的 BRITA 字樣,並且沒有拉環設計 (圖片來源 / BRITA)

不過,即便是正品濾芯,其效能也非永久不變。隨著使用時間增加,濾芯的孔隙會逐漸被污染物堵塞,導致過濾效果減弱,濾水速度也可能變慢。而且,濾芯在拆封後便接觸到空氣,潮濕的環境可能會成為細菌滋生的溫床。如果長期不更換濾芯,不僅會影響過濾效能,還可能讓積累的微小污染物反過來影響水質,形成「過濾器悖論」(Filter Paradox):本應淨化水質的裝置,反而成為污染源。為此,BRITA 建議每四週更換一次濾芯,以維持穩定的濾水效果。

為了解決使用者容易忽略更換時機的問題,BRITA 推出了三大智慧提醒機制,確保濾芯不會因過期使用而影響水質:

1. Memo 或 LED 智慧濾芯指示燈:即時監測濾芯狀況,顯示剩餘效能,讓使用者掌握最佳更換時間。

2. QR Code 掃碼電子日曆提醒:掃描包裝外盒上的 QR Code 記錄濾芯的使用時間,自動提醒何時該更換,減少遺漏。

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3. LINE 官方帳號自動通知:透過 LINE 推送更換提醒,確保用戶不會因忙碌而錯過更換時機。

在濾水技術日新月異的今天,濾芯已不僅僅是過濾裝置,更是智慧監控的一部分。如何挑選最適合自己需求的濾水設備,成為了健康生活的關鍵。

人類對潔淨飲用水的追求,從未停止。19世紀,隨著城市化與工業化發展,水污染問題加劇並引發霍亂等疾病,促使濾水技術迅速發展。20世紀,氯消毒技術普及,進一步保障了水質安全。隨著科技進步,現代濾水技術透過活性碳、離子交換等技術,去除水中的污染物,讓每一口水更加潔淨與安全。

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(圖片來源 / BRITA)

今天,消費者不再單純依賴公共供水系統,而是能根據自身需求選擇適合的濾水設備。例如,BRITA 提供的「純淨全效型濾芯」與「去水垢專家濾芯」可針對不同需求,從去除餘氯、過濾重金屬到改善水質硬度等問題,去水垢專家濾芯的去水垢能力較純淨全效型濾芯提升50%,並通過 SGS 檢測,通過國家標準水質檢測「可生飲」,讓消費者能安心直飲。

然而,隨著環境污染問題的加劇,真正的挑戰在於如何減少水污染,並確保每個人都能擁有乾淨水源。科技不僅是解決問題的工具,更應該成為守護未來的承諾。濾水器不僅是家用設備,它象徵著人類與自然的對話,提醒我們水的純淨不僅是技術的勝利,更是社會的責任和對未來世代的承諾。

*符合濾(淨)水器飲用水水質檢測技術規範所列9項「金屬元素」及15項「揮發性有機物」測試
*僅限使用合格自來水源,且住宅之儲水設備至少每6-12個月標準清洗且無受汙染之虞

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鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
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不抽菸也會得肺癌?PM2.5 如何「叫醒」沉睡的癌細胞?
PanSci_96
・2024/06/25 ・4403字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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不好意思,你很可能會得這種癌症。其實,我也是。

它就是台灣十大癌症榜首,肺癌。

現在,根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字,肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌,成為台灣每年癌症發生人數之最,堪稱臺灣人的「國民病」。

可怕的是,肺癌在癌症之中有三個之最:死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高,堪稱從癌症四冠王。

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你說肺癌是抽菸的人的事?錯!台灣抽菸人口比例在全球排名 30,比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低!顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因!那難道是二手菸?還是空污惹的禍?還是台灣人的基因天生脆弱?我們到底要怎麼做才能遠離肺癌?

臺灣人的肺癌特別在哪?癌症和基因有關嗎?

根據衛福部國健署的說法,肺癌人數的增加,其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。

隨著篩檢量的上升,近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。

原來是因為篩檢量啊,那就不用擔心了。但換個角度想,這才是肺癌最可怕的地方,它可能已經存在在很多人身體裡,而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀,高達 50% 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤,癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官,讓治療變得加倍困難。

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對付肺癌,最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計,如果第 1 期就發現,5 年存活率可達九成以上,第 2 期發現降為六成,第 3 期存活率大約三成,一旦到第 4 期,僅僅剩下一成。

當然,最好的方法,就是做好預防,打從一開始就不讓癌細胞誕生。

那麼我們就要先了解問題到底是出在環境,還是你、我身體中的基因? 過去關於肺癌的遺傳研究,多半以歐美國家為主,套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好,我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告,將為我們揭露答案。

這份研究是由中央研究院團隊主導,結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究,還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性,不能不看。

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同時,這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確:「為什麼不吸菸也會得肺癌?」

在西方,肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣,卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸,顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外,臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同,臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌,研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織,解讀 DNA 序列和蛋白質表現量,最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。

其中最受關注的,是一種 APOBEC 變異,因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。

這種變異特徵屬於內生性的,也就是人體機制自然產生的 bug。

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APOBEC 不是指單一基因,它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素,包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸(C)轉變尿嘧啶核苷酸(U)。簡單來說,APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力,在 DNA 修復過程同時活躍時,就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤,看到破損的古畫,就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補,用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。

APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯,舉例來說,60 歲以下沒有吸菸的女性患者,就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為,APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異,另外一個容易導致肺癌發生的,就是周遭環境中的致癌物。

致癌物有哪些?

研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質:烷化劑、輻射線、亞硝胺(Nitrosamine)、多環芳香烴(PAHs),還有硝基多環芳香烴(Nitro-PAHs)。

其中,亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑,多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸,硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。

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圖/unsplash

他們進一步分析,大略來說,女性在不同年紀,致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人,APOBEC 特徵的影響比較明顯;70 歲以上的女性患者,和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因,我們該如何著手預防呢?你知道肺癌,其實有疫苗可打!?

空氣污染和肺癌有關嗎?有沒有癌症疫苗?

想預防肺癌,有 2 種對策,一種是「打疫苗」,一種是「抗發炎」。

是的,你沒聽錯,英國牛津大學、跟佛朗西斯.克里克研究所,還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布,他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗,就叫 LungVax。它所使用的技術,和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。

他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費,預計未來兩年資金陸續全數到位,第一批打算先試生產 3000 劑。不過,關於這款肺癌疫苗,目前透露的消息還不多,我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。

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在疫苗出來之前,我們還有第二個對策:抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢?這就要先回到一個問題:為什麼空污會提高得肺癌的機率呢?

一個很直觀又有力的推測是,空污會導致肺部細胞 DNA 突變,因此而催生出腫瘤。

圖/unsplash

但是修但幾勒,科學要嚴謹,不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件,空污和肺癌會不會也是這樣?

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事,明確地說:Yes!肺癌真的和我們想的不一樣。

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其實早在 1947 年,就有以色列生化學家貝倫布魯姆(Isaac Berenblum)質疑主流觀點,他提出的新假設是:除了 DNA 突變以外,癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說,就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目,正常細胞先發生變異,接著再由某個條件「扣下扳機」,突變細胞才會壯大成腫瘤。

也就是説,只要攔住任一個階段,就有機會能防範肺癌。假如這論點正確,全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。

《Nature》的研究支持這個假說,扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中,臺灣也是要角。

時間回到 2020 年,《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告,包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等,但注意,這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。

這個現象實在太違反直覺,過了 3 年,疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐,才解開部分謎底。

英國倫敦佛朗西斯.克利克研究所主導 2023 年的一項研究,他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」,台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌,尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係,研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異,縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料,進行深入分析,並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗,把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組,結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。

圖/pexels

到目前為止都還不算太意外,然而,團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現,DNA 的突變量居然沒有明顯增加!但是有另一件事發生了:堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來,並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子,導致肺組織發炎。

這下子有趣了,根據克利克研究所團隊的檢驗結果,估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變,這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的,當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體,肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼(Allan Balmain)的看法。他總結說,空污致癌的主要機制,可能不是因為空污誘發了新突變,而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說,本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。

這會給肺癌防治帶來巨大衝擊,這樣一來,問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。

人體的細胞每天不斷分裂,用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線,良率無法百分百,組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品,也就是帶有基因突變的細胞。換句話說,從自然界角度來看,DNA 變異是一種自發現象,醫療手段實際上幾乎不可能阻止。

但是,降低發炎卻是有可能做到的,例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過,就公共衛生來說,要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際,因為太花錢,而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議,透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎,或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說,科學家應該重新回來審視,怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。

圖/unsplash

這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向,除了內科、外科醫療科技持續精進,尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素,也成為聚焦重點。

也想問問你,關於肺癌,你最看好的下一個突破是什麼呢?

  1. 希望有篩檢技術 2.0,不但百發百中,如果連X光都不必照,只要抽血就能順便驗出有沒有癌細胞,那該多好。
  2. 當然是癌症疫苗,最好是能一勞永逸。
  3. 科學證實有效的抗發炎防癌食物組合,我一定立刻加入菜單,不過還是希望味道要好吃啦。

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流感合併肺炎鏈球菌感染恐致命?如何預防?肺炎鏈球菌疫苗接種方式介紹!
careonline_96
・2024/06/14 ・2739字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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「千萬不可小看肺炎鏈球菌!歷史及醫學文獻上告訴我們,即使青壯年感染流行性感冒,合併肺炎鏈球菌感染,可能病程進展快速,短短 48 小時就過世,相當可怕!」台大醫院內科部感染科教授兼科主任陳宜君醫師指出,「如果肺炎鏈球菌由上呼吸道黏膜進入血液,可能侵襲各個器官,演變為侵襲性肺炎鏈球菌感染症。患者的狀況可能兵敗如山倒,而住進加護病房;可能因而器官衰竭,如肝腎功能受損,嚴重甚至導致洗腎。這些情況都讓家屬很難過、無法接受。」

侵襲性肺炎鏈球菌感染症確診數,在 2023 年底有明顯上升的趨勢,且感染案例數創三年新高1,民眾務必提高警覺。根據疾病管制署的統計,侵襲性肺炎鏈球菌感染症患者中,65 歲以上民眾佔了 44.5 %2。陳宜君醫師提醒,換言之有 55.5 % 是 65 歲以下民眾,比例超過一半。肺炎鏈球菌對各個年齡層都有影響,所以不是只有老年人,各年齡層都要注意。

不可輕忽!肺炎鏈球菌潛伏體內,流感合併肺鏈重症高四倍!

除了 5 歲以下嬰幼兒、65 歲以上老年人之外,還有許多族群屬於侵襲性肺炎鏈球菌感染症的高危險族群,包括慢性病患(如慢性腎病變、慢性心臟疾病、慢性肺臟病、糖尿病、慢性肝病、肝硬化患者)、酒癮者、菸癮者、脾臟功能缺損或脾臟切除、先天或後天免疫功能不全、人工耳植入者、腦脊髓液滲漏者、接受免疫抑制劑或放射治療的惡性腫瘤者或器官移植者3

此外,原本健康民眾在感染流行性感冒、新冠肺炎等病毒後,呼吸道黏膜免疫會受到影響,續發性細菌感染的機會上升。陳宜君醫師說,台大醫院兒科團隊發表過一個很重要的研究,發現單純得到流感的患童約有 5 % 會住加護病房,而流感合併肺鏈的患童約有 20 % 會住加護病房4,顯示流感合併肺鏈比一般流感的重症風險高出四倍之多。

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肺炎鏈球菌主要存在鼻腔黏膜,當免疫力正常時不會產生問題,但當黏膜免疫力下降時,便可能侵入組織,造成中耳炎、鼻竇炎、肺炎等感染;而免疫力低下患者,便可能發展成重症。陳宜君醫師說,患者會出現發燒、咳嗽、氣喘、噁心、胸痛、頭痛、呼吸急促等症狀,可能進展為肺炎、腦膜炎、關節炎、骨髓炎、心包膜炎、溶血性尿毒症、腹膜炎、敗血症等,危及性命5

接種肺炎鏈球菌疫苗,預防勝於治療

面對肺炎鏈球菌感染,預防永遠勝於治療!陳宜君醫師說,肺炎鏈球菌經由飛沫散播,所以可以透過戴口罩、勤洗手、避開擁擠密閉的空間,更積極的做法就是接種肺炎鏈球菌疫苗。

肺炎鏈球菌可分為 92 種以上血清型,其中約有 30 種血清型會造成人類的感染,所以會針對較常見的血清型製作肺炎鏈球菌疫苗6。目前台灣有結合型疫苗(PCV)與多醣體疫苗(PPV)。

多醣體疫苗(PPV),通常不具備長期免疫記憶。陳宜君醫師解釋,結合型疫苗(PCV)可以誘發 T 細胞免疫,有助產生免疫記憶,提供較長時間的保護力7

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研究顯示,接種一劑結合型疫苗(PCV)後,再接種一劑多醣體疫苗(PPV),有助提升免疫記憶,提供較長時間的保護力,並使保護範圍更廣,能有效降低感染肺炎鏈球菌導致嚴重併發症或死亡的風險8。因此,疾病管制署針對 65 歲以上民眾提供公費疫苗政策:接種 1 劑 13 價結合型肺炎鏈球菌疫苗(PCV13)及 1 劑 23 價肺炎鏈球菌多醣體疫苗(PPV23),以保護年長者免於重症威脅9

不過,一般年輕族群亦不可輕忽。陳宜君醫師提到,因為肺炎鏈球菌疫苗是準備讓健康民眾施打,所以在研發疫苗時,對安全的要求非常高。結合型疫苗(PCV)與多醣體疫苗(PPV)皆為不活化疫苗,免疫不全者皆可接種,且能夠與流感疫苗同時接種。國際建議在左手臂接種流感疫苗,在右手臂接種肺炎鏈球菌疫苗。

關於肺炎鏈球菌疫苗的接種方式,疾病管制署建議:

  • 從未接種肺炎鏈球菌疫苗的民眾,可先接種 1 劑結合型疫苗(PCV),間隔至少 1 年後再接種 1 劑多醣體疫苗(PPV)。若是高風險對象,可先接種 1 劑結合型疫苗(PCV)後,間隔至少 8 週後再接種多醣體疫苗(PPV)。
  • 曾接種過 1 劑結合型疫苗(PCV)的民眾,可於間隔至少 1 年後再接種 1 劑多醣體疫苗(PPV)。若是高風險對象,可於接種結合型疫苗(PCV)後,間隔至少 8 週後再接種多醣體疫苗(PPV)。
  • 曾接種過多醣體疫苗(PPV)的民眾,可於間隔至少 1 年後再接種 1 劑結合型疫苗(PCV)10

「肺炎鏈球菌感染不只造成肺炎!」陳宜君醫師叮嚀,「狀況許可時,建議及早接種疫苗,做好預防措施,才能保護自己、保護身邊的人。」

註解

  1. 衛生福利部疾病管制署 65 歲以上公費肺炎鏈球菌疫苗三階段開打,呼籲長者接種(access date 2024/3/8)
    https://www.cdc.gov.tw/Bulletin/Detail/hr4M-Qmi3Fu2KPC3En2a6Q?typeid=9 ↩︎
  2. 衛生福利部疾病管制署 肺炎鏈球菌疫苗 (Pneumococcal Vaccine)(accessed date 2023/12/15)
    https://www.cdc.gov.tw/Category/Page/ORBnRmMgImeUqPApKawmwA ↩︎
  3. Hsing, T. Y., Lu, C. Y., Chang, L. Y., Liu, Y. C., Lin, H. C., Chen, L. L., Liu, Y. C., Yen, T. Y., Chen, J. M., Lee, P. I., Huang, L. M., & Lai, F. P. (2022). Clinical characteristics of influenza with or without Streptococcus pneumoniae co-infection in children. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi121(5), 950–957. https://doi.org/10.1016/j.jfma.2021.07.012 ↩︎
  4. 衛生福利部疾病管制署 侵襲性肺炎鏈球菌感染症(accessed date 2024/03/08)
    https://www.cdc.gov.tw/Disease/SubIndex/oAznsrFTsYK-p12_juf0kw
    ↩︎
  5. 衛生福利部疾病管制署  侵襲性肺炎鏈球菌感染症 疾病介紹(accessed date 2024/03/08)
    https://www.cdc.gov.tw/Category/Page/MEYvHLbHiWOcLfQKKF6dpw
    ↩︎
  6. Pollard, A. J., Perrett, K. P., & Beverley, P. C. (2009). Maintaining protection against invasive bacteria with protein-polysaccharide conjugate vaccines. Nature reviews. Immunology9(3), 213–220. https://doi.org/10.1038/nri2494 ↩︎
  7. Intervals Between PCV13 and PPSV23 Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) (cdc.gov) (accessed date 2023/12/15) https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6434a4.htm ↩︎
  8. 衛生福利部疾病管制署 為提升民眾免疫保護力,10月2日起分三階段擴大65歲以上民眾公費接種肺炎鏈球菌疫苗(accessed date 2024/03/08) https://www.cdc.gov.tw/Bulletin/Detail/q9_r5mAOvcpIPSUvrjGFpw?typeid=9 ↩︎
  9. 衛生福利部疾病管制署 肺炎鏈球菌疫苗 (Pneumococcal Vaccine) (accessed date 2023/12/15)
    https://www.cdc.gov.tw/Category/Page/ORBnRmMgImeUqPApKawmwA ↩︎
  10. 衛生福利部疾病管制署 肺炎鏈球菌疫苗 (Pneumococcal Vaccine) (accessed date 2023/12/15)https://www.cdc.gov.tw/Category/Page/ORBnRmMgImeUqPApKawmwA ↩︎

本衛教文章由台灣輝瑞協助刊登(PP-PRV-TWN-0166-202404)

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