特定微型核糖核酸異常，有望成為辨識憂鬱症的生物標記

• 作者／照護線上編輯部
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「一位近 50 歲的女性重鬱症患者，幾乎已經嘗試過所有抗憂鬱口服藥物，也合併且反覆使用許多相關治療，但療效有限，不是整天躺在家裡，就是有想死的衝動，無法照顧家庭。」振興醫院精神科黃威勝醫師說，該患者在某次急性發作後送醫治療。在接受速效抗憂鬱鼻噴劑治療後效果驚人，不僅情緒顯著穩定，在後續穩定療程下，門診減少許多其他藥物，也開始重拾與小孩正常互動，生活品質明顯改善。

「憂鬱症」是一個常見的情緒障礙通稱，涵蓋不同程度的病程與症狀表現。黃威勝醫師指出，在臨床上，根據嚴重度和症狀表現，憂鬱症可以分為輕度、中度和重度等狀況。「重度憂鬱症」指的是最嚴重的憂鬱症型態，也稱為「重鬱症」，必須符合特定診斷準則。常見症狀包括情緒低落、失去活力、無法集中精神、對原本感興趣的活動失去興趣或樂趣，可能失眠或嗜睡、食慾減退或暴飲暴食。患者會出現各種負面想法，可能感到自責、罪惡感、覺得人生沒有意義，嚴重時可能出現自殺念頭或行為。

部分患者在出現自殺念頭前，會有可觀察到的行為或情緒改變，但也有些患者完全沒有明顯徵兆。黃威勝醫師說，可能的「預警行為」包括整理私人物品與財物、留遺書或交代身後事等；在社群媒體上發布異常訊號，例如張貼告別、回顧過往等遺言性文字或照片；突然與親友聯繫，主動表達道別或感謝；原本情緒低落，卻突然變得異常冷靜，情緒反轉變動不定。若發現相關跡象，請提高警覺，主動關心並儘速尋求醫療幫助！

如果出現強烈自殺念頭，應立即陪同至門診或急診就醫，讓專業醫療人員進行評估與治療。黃威勝醫師說，在自殺高風險期，需有家人或信任的人持續陪伴，並確保患者的環境安全，務必移除尖銳物、藥物等可能造成危險的物品。

針對重鬱症，藥物治療非常重要，醫師通常會開立抗憂鬱、鎮靜藥物來穩定情緒。不過傳統抗憂鬱藥物通常需數週才能有療效，對有急性自殺意念與行為的患者無法立即緩解自殺危機。此外，黃威勝醫師表示，根據台灣的資料，約有三分之一的重鬱症患者屬「困難治療型」，這些患者對現有口服藥物反應較差，或需多次調整藥物，且療程較長，大大增加治療難度。若患者對治療反應不佳或出現復發時，醫師會檢視現有口服抗憂鬱藥物，評估是否需要提高劑量、轉換藥物。

即使重鬱患者處於穩定期，且持續用藥與心理治療，還是會有復發風險。黃威勝醫師解釋，「就像感冒痊癒後仍可能再次感染，情緒障礙亦可能在壓力、環境因素或生理變化下再次急性發作。」

黃威勝醫師表示，面對這些重鬱症治療困境，過去是感到很無力的，難以有效阻止急性自殺的風險憾事。然在醫學發展下，近年來已有新突破。研究發現重鬱症患者腦部神經突觸有萎縮狀況，藉由新機轉藥物增強並活化神經突觸功能，能改善憂鬱症狀。目前有速效抗憂鬱鼻噴劑，採用鼻噴方式，經黏膜快速吸收，可以在24小時內改善急性憂鬱症狀，緩解自殺意念。國際大型臨床試驗的結果顯示，過半數的患者在完整四週的鼻噴劑合併口服抗憂鬱劑療程後，症狀可改善至正常，亦有高達75%患者可改善超過一半。

憂鬱症是有多種機制與原因形成的複雜疾病，在急性期發作下，可藉由速效抗憂鬱鼻噴劑快速緩解症狀，再藉由後續不同治療策略，包括口服抗憂鬱藥、重覆經顱磁刺激（rTMS），以及結合心理治療，能幫助重鬱症患者獲得更好的預後並降低復發風險。

黃威勝醫師建議重鬱症患者身旁的照護者，盡量多傾聽，少給予意見或指導，有時僅僅是待在患者身邊傾聽，就能幫助到患者，陪伴患者並傾聽其心聲，能有效減輕其情緒壓力，對治療過程具有輔助作用。也需多留意患者的生活細節，並陪同就醫，若有自殺前兆應盡速尋求專業幫助。除此之外，積極關懷重鬱症之照護者也很重要，很多重鬱症的照護者與家人終日提心吊膽承受照護壓力，多少都出現了一些身心狀況，呼籲照護者應適時緩解壓力，照顧他人很辛苦，但也要好好照顧與關心自己，避免成為下一個患者。可與診間醫師討論，尋求更適當的治療照護和溝通方式，緩解相關壓力與負擔。

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憂鬱症或阿茲海默症？前額葉皮質的雙面效應

額葉損傷病患遇到的記憶問題，跟我們在日常生活中所面對的記憶挑戰有著直接的關聯，而這個關聯成為我對前額葉皮質深感興趣的原因之一。即使在沒有具體損傷的情況下，前額葉皮質的功能仍會受到許多因素影響，進一步導致顯著的記憶問題，例如我在埃文斯頓醫院神經心理學診間測試的許多病患，轉介過來是為了評估阿茲海默症的可能性，但在進一步測驗後，卻發現是臨床上的憂鬱症。

在年紀較長的成人身上，憂鬱症有可能看起來很像早期的阿茲海默症，好比我曾經測驗過一名剛退休不久的學校老師，他一向以頭腦清晰自豪，現在卻難以專注，一直忘東忘西。儘管從磁振造影看不出明顯的腦部損傷，但他的認知卻不比前額葉皮質受損的人好上多少。他和醫生都沒想到，這些認知問題可能與他剛經歷一場離婚，以及幾十年來第一次獨居的情況有關。

前額葉皮質是腦部最晚成熟的區域之一，在整個青春期會持續調整與其他腦區的聯繫。兒童雖然學習很快，卻不擅長專注在應該專注的事物上，因為容易分心。這對於有 ADHD（注意力缺失／過動障礙症）的兒童更是嚴重，他們在學校表現不佳並不是因為缺乏理解力，而是因為在教室裡難以集中注意力、培養有效的學習習慣，以及利用可以應付考試的策略。有大量證據顯示，ADHD與前額葉皮質的異常活動有關。

前額葉皮質也是我們進入老年時，首先開始衰退的區域之一，我們因此覺得自己變得比較健忘。幸好，對多數年長的人來說，形成記憶的能力不會有問題，倒是專注力的改變會影響我們記憶事件的方式。舉例來說，你可能記不住你在表妹婚禮上遇到的某個人叫什麼名字，卻可以記得你們會面時各式各樣的其他資訊，諸如他臉上有雀斑，戴著鮮黃色的領結，或不停說著他最近到田納西州那許維爾（Nashville）的事。

隨著年齡變長，我們想起瑣事卻想不起重要事情的傾向也會提高。已經有無數研究顯示，在必須專心、忽視干擾的情況下記憶時，年長者表現得比年輕人要差，然而他們記得干擾訊息的能力卻與年輕人一樣好，有時甚至更好。隨著年歲漸長，我們依然能夠學習，卻較難專注於想要記住的細節，反倒常常記住無關緊要的事情。

多工殺手：為什麼一心多用讓你大腦退化

除了年齡之外，讓你覺得自己的前額葉皮質有問題的因素多得不得了。在現代世界裡，一心多用恐怕是最常見的罪魁禍首。我們的對話、活動和會議不斷受到簡訊、電話的干擾，而我們本身又常把注意力分散在好幾個目標上，使得問題更加嚴重。就算是神經科學家也無法免於多工作業－－在今天，幾乎每一場學術演講中，都能發現臺下的科學家（包括我自己）拿出筆記型電腦，時而聽講、時而回電子郵件。

很多人甚至對一心多用的能力很自豪，但同時做兩件事很難不用付出代價。為了達成目標，前額葉皮質能幫助我們專注在所需的事情上，但如果我們在不同目標間迅速換來換去，這項美妙的能力就會消失。

加州大學舊金山分校神經科學家安卡佛（Melina Uncapher）的團隊便指出，「媒體多工」（media multitasking）對記憶不利，意思是在不同媒體的訊息間切換會妨礙記憶，例如一下子看簡訊、一下子看電子郵件。更嚴重的是，習慣重度媒體多工的人，平均而言前額葉皮質的某些區域會變得較薄。

至於額葉的功能失常究竟是媒體多工的原因或是結果，還需要更多研究才能了解，但不管如何，這裡傳達出來的訊息相當一致。我的樂團夥伴米勒爾（Earl Miller）是世界頂尖的前額葉皮質專家及麻省理工學院的教授，他經常這樣說：

「沒有所謂一心多用；你只是輪流把不同的事情做得很糟。」

前額葉的功能也會遭到一些健康問題的破壞。例如高血壓和糖尿病會傷害大腦各區域間相互溝通的神經纖維通路，也就是白質。我和同事發現，與年齡相關的白質損傷，似乎會讓前額葉皮質失去跟大腦其他部分的聯繫－－試想這名執行長被單獨鎖在房間裡，無法使用電話和網路。

感染疾病後如果造成腦部的發炎，也可能導致相似的結果，例如在新冠肺炎流行早期受到感染的人，注意力和記憶力等執行功能出現衰退，而且前額葉皮質部分區域的結構發生改變。

一旦前額葉的運作發生改變，就可能導致「腦霧」（又稱為「長新冠」）－－當感染的時間很長，或罹患慢性疲勞症候群（chronic fatigue syndrome）等與感染相關的病症時，有機率出現腦霧的症狀。

養成健康生活：強化前額葉皮質的簡單步驟

如果我們生活時忽視自己的身心健康，也可能使前額葉皮質暫時失能。例如睡眠剝奪可能對前額葉皮質和記憶造成毀滅性的打擊。酒精也對前額葉皮質帶來負面影響，有些研究顯示這些影響在大量喝酒後還會持續好幾天。我們在後面的章節將探討，壓力會破壞前額葉的運作。如果你在充滿壓力的一週工作之後，熬夜喝酒又不停滑手機看網路新聞，然後整個週末都在跟腦霧奮戰，不用太驚訝。

幸運的是，我們確實可以做一些事來增進前額葉皮質的運作，雖然那些事可能跟你想的不一樣。你的腦是身體的一部分，所以任何對身體有幫助的事情，對你的腦都有幫助，進一步也對記憶有幫助。例如充足的睡眠、適度的運動、健康的飲食，這些事物都有益於你的生理和心理健康，也有益於你的前額葉皮質。

有氧運動如跑步，能促進腦部化學物質釋放，進而提升神經可塑性，改善為腦運送氧氣和能量的血管系統，降低發炎並減少罹患腦血管疾病和糖尿病的可能性。運動也會改善睡眠、降低壓力，而睡眠不足和壓力過高正是耗盡前額葉資源的兩大元凶。

這些因素會一同作用，影響記憶功能在我們年齡增長時的維持狀況。有一項令人敬佩的研究，追蹤了多達兩萬九千人的記憶表現，發現那些在生活方式裡包含上述某些有益因素的人，在十年期間記憶能力的維持狀況也較佳。

——本文摘自《記憶決定你是誰：探索心智基礎，學習如何記憶》，2024 年 7 月，天下文化，未經同意請勿轉載。

本文轉載自顯微觀點

「我開始拍攝美麗的影像是出於興趣，因為我喜歡神經科學圖像藝術性的一面。」

史蒂芬妮．希爾思（Stephanie Shiers）是美國德州達拉斯大學的認知神經科學家，她拍攝的顯微鏡影像曾被選作多本期刊的封面，包括《神經科學雜誌》 (The Journal of Neuroscience)、《科學轉化醫學》 (Science Translational Medicine)等。要怎麼做才能讓自己拍攝的作品登上期刊封面呢？

希爾思在 2019 年取得認知和神經科學博士學位，目前從事疼痛研究，以移植捐贈者的神經組織探索慢性疼痛的臨床前機制和治療方法。

最驕傲的時刻——影像獲選期刊封面

希爾思攻讀博士期間，當第一篇論文獲得刊登且拍攝的照片一同被選為封面發表時，是她最引以為傲的時刻。她表示，第一篇論文被發表本身已經很令人興奮，當時並未預期會獲選封面，「因為我只是基於我對神經科學藝術的熱愛，而拍攝漂亮的圖片」。

事實上，論文中所有影像都使用 40 倍物鏡拍攝，但她後來決定使用 100 倍物鏡拍攝，以捕捉一些漂亮的影像，加以觀察。

「我能看到所有的樹突和軸突初始段，這看起來令人震撼！」當希爾思與她的指導教授分享時，教授鼓勵她投稿期刊封面，同時提交論文。

希爾思表示，在攻讀博士學位時，面對周遭的同行都非常專業，自己曾感到無所適從。然而，當成功的數據和封面影像出現時，過去辛勤的工作和壓力都值得了。

歷經徬徨　受科學魔法吸引踏上研究路

對於自己選擇踏入神經科學研究，並繼續攻讀博士、成為科學家，希爾思坦承自己也曾經歷徬徨。「因為不知道自己想做什麼」，希爾思大學時曾選了三個主修、一個副修。

原想攻讀醫學院的希爾思，在接受緊急救護技術（EMT）訓練時，意識到自己不想當醫師。因此她又選了神經科學和歷史專業，因為她自認可能喜歡人文學科、可能想成為律師。

直到完成學士學位後希爾思仍不清楚自己的職涯方向。但當她加入校內實驗室時，發現自己「真的很喜歡」，進而申請進入加州大學戴維斯分校的 NeuroMab 研究機構（UC Davis/NIH NeuroMab facility），從事免疫組織化學的工作。

在這份工作中，希爾思研究進行免疫組織化學染色、抗體驗證，在顯微鏡下觀察「肉眼」看不見的東西。這時她意識到「科學是最我們所擁有，最接近魔法的東西」，也因此確認了職業道路——走上學術研究之路。

而現在對希爾思來說，最難忘的時刻莫過於帶領在實驗室掙扎的學生領略科學的奇妙。

曾經有一名學生未受太多訓練，因此希爾思帶著她完成染色工作、教她操作共軛焦顯微鏡；而當學生第一次看到顯微鏡下的影像時，露出驚訝的表情。 「看到別人也能體驗到科學的神奇，真是太好了！」希爾思這麼說道。

超敏通道

圖像顯示小鼠背根神經節表現瞬態受體蛋白 5 （TRPC5，紅色）編碼瞬時受體電位規範 5（TRPC5，紅色）、抑鈣基因相關胜肽（CGRP，綠色）、P2X3 受體（藍色）和神經絲蛋白 200（青色）的基因。

希爾思為〈Transient Receptor Potential Canonical 5 Mediates Inflammatory Mechanical and Spontaneous Pain in Mice.〉的共同作者。

本篇論文主要探討，多種原因引起疼痛超敏反應，其中 TRPC5 的活化增加了囓齒動物對疼痛的敏感性，而 TRPC5 通道也在人類感覺神經元中表現，因此研究認為 TRPC5 抑制劑可能可有效減輕患者的疼痛超敏反應。

拍科學藝術照　封面也可以很抽象

對於如何拍出「封面等級」的科學藝術照，希爾思也給出幾點建議。首先，她強調擁有適合的儀器至關重要，以降低信噪比和提升影像品質。

此外，研究者必須接受更多基礎訓練。她表示，過去自己雖操作過很多次顯微鏡，但主要使用明視野照明觀察。直到開始博士課程後學習神經解剖學、蛋白質定位等知識，使用免疫螢光染色最適當的卻是使用暗視野照明。因此持續接受培訓，了解如何正確使用顯微鏡也是非常重要的。

希爾思也建議，在實驗數據收集階段，就可預先規劃影像拍攝；一邊構思論文中需要使用的圖像和材料，如果材料和研究內容一致，就當場拍攝解析度更高的影像。

她也鼓勵研究者不斷嘗試新事物，例如使用不同染劑（明視野病理染色劑、鈣染色劑等）與顯微鏡搭配，將更容易拍攝出引人注目的影像。

希爾思鼓勵研究者盡可能地投稿封面影像，並強調封面不必與數據收集所用的影像完全相同；甚至許多期刊封面的圖片可以是抽象的、不一定要和照片一樣真實。

物種特異性表達

以原位雜合技術（in situ hybridization，左）和空間轉錄（Spatial Transcriptomics，右）並置的人類背根神經節，用於描述感覺神經元轉錄譜的特徵。

痛覺受器是專門的感覺神經元，存在於背根神經節（DRG）和三叉神經節中，對生成最終疼痛感知的神經元信號至關重要。

希爾思為〈Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors.〉的第二作者。

本篇研究試圖為人類疼痛受器生成等效訊息，利用空間轉錄數據識別痛覺受器的轉錄組特徵，並藉以識別物種間差異和潛在的藥物靶點。

圖像為患有神經性疼痛的小鼠內側前額皮質神經元，紅色為 PV 陽性細胞小白蛋白陽性中間神經元（紅色）與軸突初始段標記（Ankyrin-G，綠色）和核標記（DAPI，藍色）的共同標記。

希爾思為〈Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin〉的第一作者。

認知障礙是神經性疼痛的共病。本篇研究使用原治療糖尿病的藥物二甲雙胍，治療神經疼痛 7 天後出現逆轉，包括功能和解剖學出現變化，顯示該藥物或可老藥新用於治療神經性疼痛及其認知合併症。

1. https://www.olympus-lifescience.com/en/discovery/behind-the-lens-dr-stephanie-shiers-creates-cover-worthy-neuroscience-art/
2. Sadler, Katelyn E et al. “Transient receptor potential canonical 5 mediates inflammatory mechanical and spontaneous pain in mice.” Science translational medicine vol. 13,595 (2021).
3. Tavares-Ferreira, Diana et al. “Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors.” Science translational medicine vol. 14,632 (2022).
4. Shiers, Stephanie et al. “Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin.” The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience vol. 38,33 (2018).

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