特定微型核糖核酸異常，有望成為辨識憂鬱症的生物標記

憂鬱症或阿茲海默症？前額葉皮質的雙面效應

額葉損傷病患遇到的記憶問題，跟我們在日常生活中所面對的記憶挑戰有著直接的關聯，而這個關聯成為我對前額葉皮質深感興趣的原因之一。即使在沒有具體損傷的情況下，前額葉皮質的功能仍會受到許多因素影響，進一步導致顯著的記憶問題，例如我在埃文斯頓醫院神經心理學診間測試的許多病患，轉介過來是為了評估阿茲海默症的可能性，但在進一步測驗後，卻發現是臨床上的憂鬱症。

在年紀較長的成人身上，憂鬱症有可能看起來很像早期的阿茲海默症，好比我曾經測驗過一名剛退休不久的學校老師，他一向以頭腦清晰自豪，現在卻難以專注，一直忘東忘西。儘管從磁振造影看不出明顯的腦部損傷，但他的認知卻不比前額葉皮質受損的人好上多少。他和醫生都沒想到，這些認知問題可能與他剛經歷一場離婚，以及幾十年來第一次獨居的情況有關。

前額葉皮質是腦部最晚成熟的區域之一，在整個青春期會持續調整與其他腦區的聯繫。兒童雖然學習很快，卻不擅長專注在應該專注的事物上，因為容易分心。這對於有 ADHD（注意力缺失／過動障礙症）的兒童更是嚴重，他們在學校表現不佳並不是因為缺乏理解力，而是因為在教室裡難以集中注意力、培養有效的學習習慣，以及利用可以應付考試的策略。有大量證據顯示，ADHD與前額葉皮質的異常活動有關。

前額葉皮質也是我們進入老年時，首先開始衰退的區域之一，我們因此覺得自己變得比較健忘。幸好，對多數年長的人來說，形成記憶的能力不會有問題，倒是專注力的改變會影響我們記憶事件的方式。舉例來說，你可能記不住你在表妹婚禮上遇到的某個人叫什麼名字，卻可以記得你們會面時各式各樣的其他資訊，諸如他臉上有雀斑，戴著鮮黃色的領結，或不停說著他最近到田納西州那許維爾（Nashville）的事。

隨著年齡變長，我們想起瑣事卻想不起重要事情的傾向也會提高。已經有無數研究顯示，在必須專心、忽視干擾的情況下記憶時，年長者表現得比年輕人要差，然而他們記得干擾訊息的能力卻與年輕人一樣好，有時甚至更好。隨著年歲漸長，我們依然能夠學習，卻較難專注於想要記住的細節，反倒常常記住無關緊要的事情。

多工殺手：為什麼一心多用讓你大腦退化

除了年齡之外，讓你覺得自己的前額葉皮質有問題的因素多得不得了。在現代世界裡，一心多用恐怕是最常見的罪魁禍首。我們的對話、活動和會議不斷受到簡訊、電話的干擾，而我們本身又常把注意力分散在好幾個目標上，使得問題更加嚴重。就算是神經科學家也無法免於多工作業－－在今天，幾乎每一場學術演講中，都能發現臺下的科學家（包括我自己）拿出筆記型電腦，時而聽講、時而回電子郵件。

很多人甚至對一心多用的能力很自豪，但同時做兩件事很難不用付出代價。為了達成目標，前額葉皮質能幫助我們專注在所需的事情上，但如果我們在不同目標間迅速換來換去，這項美妙的能力就會消失。

加州大學舊金山分校神經科學家安卡佛（Melina Uncapher）的團隊便指出，「媒體多工」（media multitasking）對記憶不利，意思是在不同媒體的訊息間切換會妨礙記憶，例如一下子看簡訊、一下子看電子郵件。更嚴重的是，習慣重度媒體多工的人，平均而言前額葉皮質的某些區域會變得較薄。

至於額葉的功能失常究竟是媒體多工的原因或是結果，還需要更多研究才能了解，但不管如何，這裡傳達出來的訊息相當一致。我的樂團夥伴米勒爾（Earl Miller）是世界頂尖的前額葉皮質專家及麻省理工學院的教授，他經常這樣說：

「沒有所謂一心多用；你只是輪流把不同的事情做得很糟。」

前額葉的功能也會遭到一些健康問題的破壞。例如高血壓和糖尿病會傷害大腦各區域間相互溝通的神經纖維通路，也就是白質。我和同事發現，與年齡相關的白質損傷，似乎會讓前額葉皮質失去跟大腦其他部分的聯繫－－試想這名執行長被單獨鎖在房間裡，無法使用電話和網路。

感染疾病後如果造成腦部的發炎，也可能導致相似的結果，例如在新冠肺炎流行早期受到感染的人，注意力和記憶力等執行功能出現衰退，而且前額葉皮質部分區域的結構發生改變。

一旦前額葉的運作發生改變，就可能導致「腦霧」（又稱為「長新冠」）－－當感染的時間很長，或罹患慢性疲勞症候群（chronic fatigue syndrome）等與感染相關的病症時，有機率出現腦霧的症狀。

養成健康生活：強化前額葉皮質的簡單步驟

如果我們生活時忽視自己的身心健康，也可能使前額葉皮質暫時失能。例如睡眠剝奪可能對前額葉皮質和記憶造成毀滅性的打擊。酒精也對前額葉皮質帶來負面影響，有些研究顯示這些影響在大量喝酒後還會持續好幾天。我們在後面的章節將探討，壓力會破壞前額葉的運作。如果你在充滿壓力的一週工作之後，熬夜喝酒又不停滑手機看網路新聞，然後整個週末都在跟腦霧奮戰，不用太驚訝。

幸運的是，我們確實可以做一些事來增進前額葉皮質的運作，雖然那些事可能跟你想的不一樣。你的腦是身體的一部分，所以任何對身體有幫助的事情，對你的腦都有幫助，進一步也對記憶有幫助。例如充足的睡眠、適度的運動、健康的飲食，這些事物都有益於你的生理和心理健康，也有益於你的前額葉皮質。

有氧運動如跑步，能促進腦部化學物質釋放，進而提升神經可塑性，改善為腦運送氧氣和能量的血管系統，降低發炎並減少罹患腦血管疾病和糖尿病的可能性。運動也會改善睡眠、降低壓力，而睡眠不足和壓力過高正是耗盡前額葉資源的兩大元凶。

這些因素會一同作用，影響記憶功能在我們年齡增長時的維持狀況。有一項令人敬佩的研究，追蹤了多達兩萬九千人的記憶表現，發現那些在生活方式裡包含上述某些有益因素的人，在十年期間記憶能力的維持狀況也較佳。

——本文摘自《記憶決定你是誰：探索心智基礎，學習如何記憶》，2024 年 7 月，天下文化，未經同意請勿轉載。

本文轉載自顯微觀點

「我開始拍攝美麗的影像是出於興趣，因為我喜歡神經科學圖像藝術性的一面。」

史蒂芬妮．希爾思（Stephanie Shiers）是美國德州達拉斯大學的認知神經科學家，她拍攝的顯微鏡影像曾被選作多本期刊的封面，包括《神經科學雜誌》 (The Journal of Neuroscience)、《科學轉化醫學》 (Science Translational Medicine)等。要怎麼做才能讓自己拍攝的作品登上期刊封面呢？

希爾思在 2019 年取得認知和神經科學博士學位，目前從事疼痛研究，以移植捐贈者的神經組織探索慢性疼痛的臨床前機制和治療方法。

最驕傲的時刻——影像獲選期刊封面

希爾思攻讀博士期間，當第一篇論文獲得刊登且拍攝的照片一同被選為封面發表時，是她最引以為傲的時刻。她表示，第一篇論文被發表本身已經很令人興奮，當時並未預期會獲選封面，「因為我只是基於我對神經科學藝術的熱愛，而拍攝漂亮的圖片」。

事實上，論文中所有影像都使用 40 倍物鏡拍攝，但她後來決定使用 100 倍物鏡拍攝，以捕捉一些漂亮的影像，加以觀察。

「我能看到所有的樹突和軸突初始段，這看起來令人震撼！」當希爾思與她的指導教授分享時，教授鼓勵她投稿期刊封面，同時提交論文。

希爾思表示，在攻讀博士學位時，面對周遭的同行都非常專業，自己曾感到無所適從。然而，當成功的數據和封面影像出現時，過去辛勤的工作和壓力都值得了。

歷經徬徨　受科學魔法吸引踏上研究路

對於自己選擇踏入神經科學研究，並繼續攻讀博士、成為科學家，希爾思坦承自己也曾經歷徬徨。「因為不知道自己想做什麼」，希爾思大學時曾選了三個主修、一個副修。

原想攻讀醫學院的希爾思，在接受緊急救護技術（EMT）訓練時，意識到自己不想當醫師。因此她又選了神經科學和歷史專業，因為她自認可能喜歡人文學科、可能想成為律師。

直到完成學士學位後希爾思仍不清楚自己的職涯方向。但當她加入校內實驗室時，發現自己「真的很喜歡」，進而申請進入加州大學戴維斯分校的 NeuroMab 研究機構（UC Davis/NIH NeuroMab facility），從事免疫組織化學的工作。

在這份工作中，希爾思研究進行免疫組織化學染色、抗體驗證，在顯微鏡下觀察「肉眼」看不見的東西。這時她意識到「科學是最我們所擁有，最接近魔法的東西」，也因此確認了職業道路——走上學術研究之路。

而現在對希爾思來說，最難忘的時刻莫過於帶領在實驗室掙扎的學生領略科學的奇妙。

曾經有一名學生未受太多訓練，因此希爾思帶著她完成染色工作、教她操作共軛焦顯微鏡；而當學生第一次看到顯微鏡下的影像時，露出驚訝的表情。 「看到別人也能體驗到科學的神奇，真是太好了！」希爾思這麼說道。

超敏通道

圖像顯示小鼠背根神經節表現瞬態受體蛋白 5 （TRPC5，紅色）編碼瞬時受體電位規範 5（TRPC5，紅色）、抑鈣基因相關胜肽（CGRP，綠色）、P2X3 受體（藍色）和神經絲蛋白 200（青色）的基因。

希爾思為〈Transient Receptor Potential Canonical 5 Mediates Inflammatory Mechanical and Spontaneous Pain in Mice.〉的共同作者。

本篇論文主要探討，多種原因引起疼痛超敏反應，其中 TRPC5 的活化增加了囓齒動物對疼痛的敏感性，而 TRPC5 通道也在人類感覺神經元中表現，因此研究認為 TRPC5 抑制劑可能可有效減輕患者的疼痛超敏反應。

拍科學藝術照　封面也可以很抽象

對於如何拍出「封面等級」的科學藝術照，希爾思也給出幾點建議。首先，她強調擁有適合的儀器至關重要，以降低信噪比和提升影像品質。

此外，研究者必須接受更多基礎訓練。她表示，過去自己雖操作過很多次顯微鏡，但主要使用明視野照明觀察。直到開始博士課程後學習神經解剖學、蛋白質定位等知識，使用免疫螢光染色最適當的卻是使用暗視野照明。因此持續接受培訓，了解如何正確使用顯微鏡也是非常重要的。

希爾思也建議，在實驗數據收集階段，就可預先規劃影像拍攝；一邊構思論文中需要使用的圖像和材料，如果材料和研究內容一致，就當場拍攝解析度更高的影像。

她也鼓勵研究者不斷嘗試新事物，例如使用不同染劑（明視野病理染色劑、鈣染色劑等）與顯微鏡搭配，將更容易拍攝出引人注目的影像。

希爾思鼓勵研究者盡可能地投稿封面影像，並強調封面不必與數據收集所用的影像完全相同；甚至許多期刊封面的圖片可以是抽象的、不一定要和照片一樣真實。

物種特異性表達

以原位雜合技術（in situ hybridization，左）和空間轉錄（Spatial Transcriptomics，右）並置的人類背根神經節，用於描述感覺神經元轉錄譜的特徵。

痛覺受器是專門的感覺神經元，存在於背根神經節（DRG）和三叉神經節中，對生成最終疼痛感知的神經元信號至關重要。

希爾思為〈Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors.〉的第二作者。

本篇研究試圖為人類疼痛受器生成等效訊息，利用空間轉錄數據識別痛覺受器的轉錄組特徵，並藉以識別物種間差異和潛在的藥物靶點。

圖像為患有神經性疼痛的小鼠內側前額皮質神經元，紅色為 PV 陽性細胞小白蛋白陽性中間神經元（紅色）與軸突初始段標記（Ankyrin-G，綠色）和核標記（DAPI，藍色）的共同標記。

希爾思為〈Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin〉的第一作者。

認知障礙是神經性疼痛的共病。本篇研究使用原治療糖尿病的藥物二甲雙胍，治療神經疼痛 7 天後出現逆轉，包括功能和解剖學出現變化，顯示該藥物或可老藥新用於治療神經性疼痛及其認知合併症。

參考資料

1. https://www.olympus-lifescience.com/en/discovery/behind-the-lens-dr-stephanie-shiers-creates-cover-worthy-neuroscience-art/
2. Sadler, Katelyn E et al. “Transient receptor potential canonical 5 mediates inflammatory mechanical and spontaneous pain in mice.” Science translational medicine vol. 13,595 (2021).
3. Tavares-Ferreira, Diana et al. “Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors.” Science translational medicine vol. 14,632 (2022).
4. Shiers, Stephanie et al. “Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin.” The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience vol. 38,33 (2018).

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惠施觀點：人不能知道魚的快樂

「子非魚，安知魚之樂？」出自《莊子．秋水》篇中的濠梁之辯。惠施認為莊子不是魚，又怎麼能知道魚是快樂的？這看似簡單的一句話卻點出困擾哲學家以及科學家數百年之久的問題，那就是主觀意識到底是什麼？

濠梁之辯的情境是這樣子的。莊子和惠施同遊至濠水的橋梁。莊子說：「鯈魚出遊時很從容，這就是魚的快樂啊。」惠施說：「你不是魚，怎麼知道魚的快樂？」莊子回答說：「你不是我，怎麼知道我不知道魚的快樂？」惠施說：「我不是你，當然不知道你的想法，而你當然也不是魚，所以你不知道魚的快樂，這完全是可以肯定的。」莊子說：「請回到開頭的話題。你問我『你怎麼知道魚的樂趣？』既然你已經知道我知道，並且問我，那我就是在濠梁上知道的。」

既然莊子認為自己能知道魚的快樂，那我也想問莊子，你知道成為一隻魚又是怎麼樣的感覺嗎？

成為一隻蝙蝠可能是什麼樣子

在濠梁之辯後的兩千多年，美國著名哲學家湯瑪斯．內格爾（Thomas Nagel）也從想像自己是蝙蝠（注意不是小小鳥）的過程中獲得靈感，並在 1974 年發表了〈成為一隻蝙蝠可能是什麼樣子〉（What is it like to be a bat?）。他認為主觀經驗無法透過客觀描述來獲得，是心靈與物理之間的解釋鴻溝（Explanatory Gap）。簡單來說，就算我們知道蝙蝠是透過聲納來感知並飛行在空中，但因為我們不是真正的身歷其境成為一隻蝙蝠，我們還是無法知道作為蝙蝠是什麼樣的感覺。

這種主觀經驗，哲學上稱作感質（Qualia），是指主觀意識經驗的特殊品質或性質。它們是個人直接體驗的主觀感受，無法通過客觀描述或第三人稱觀察來完全理解或解釋。感質是一種主觀的、非物理的屬性，無法被完全捕捉或解釋。它們涉及到我們感知世界的方式、感受事物的質感、觸覺、視覺、聽覺、嗅覺等等。

舉例來說，如果你試圖向另一個人解釋一朵玫瑰的芬芳，或者試圖描述一個人的愉快感受，這些主觀感受都屬於感質。它們是我們內心獨有的體驗，無法被他人直接體驗或理解。

另一個哲學家們喜歡舉的例子是「你和我看到的紅色是一樣的嗎？」這或許聽起來是一個很蠢的問題，因為當紅色物品擺在眼前，非色盲或沒有眼疾的一般人都能異口同聲說出該顏色。透過醫學研究，我們也都知道波長約 700 nm 的紅色光刺激到視網膜的錐細胞是我們大家都能看到紅色的原因。

不過，雖然紅色光能刺激每個人相同的視網膜錐細胞是不變的客觀物理事實，但沒有人能保證你和我主觀感受到的紅色是相同的，就像是幾年前網路爆紅的藍黑白金裙 (The Dress)（圖一），即使是同一條裙子的照片，有人說是藍黑裙，卻有人說是白金裙。這也說明看似客觀的色彩，也存在有主觀性。

人類或許能想象自己作為一隻蝙蝠使用聲納來飛行導航，又或是把自己像蝙蝠般倒掛休息，但這和成為一隻真正蝙蝠的感受還是不同的。

感質可能埋藏在複雜的神經網路中

莊子和惠施的辯論背後探討了意識的本質，也引發人們對於知覺和主觀體驗的一種思考。即使經過數千年的探索，「意識究竟是怎麼產生的？」仍是一個深奧而又複雜的問題，也是所謂的「意識的困難問題（Hard Problem of Consciousness）」。從哲學角度，感質無法透過描述去感受，但從科學上來說，我們無法否認大腦是產生主觀感受的關鍵，這也讓神經科學家們好奇是否能找到感質的神經機制。

英國巴斯大學疼痛研究中心的教授羅傑奥普伍德（Roger Orpwood） 多年來進行感質的理論研究，他認為感質是局部大腦皮質網路訊息處理的結果。這個網路能轉換訊息結構（Information Structure; 訊息在大腦中的物理表現，主要是動作電位的模式）和訊息資訊（Information Message; 感質的基礎）（圖二）。當輸入的訊息結構被網路辨識，而產生訊息資訊，這網絡還可以輸出一個訊息資訊的表徵並進行下一個傳遞與轉換（Structure → Message → Structure → Message…）（圖三）。舉例來說，臭雞蛋的硫化氫（H₂S）氣味感質是透過一層一層的網路後產生。 當鼻腔吸入硫化氫氣味分子後，嗅覺系統的訊息結構通過嗅覺神經束傳遞到嗅覺皮質網絡。而傳遞的訊息所獲得的資訊都建立在前一個資訊的基礎上。這資訊從硫化氫的第一階段的辨識內在身份（Inner Identiy），演變為硫化氫的內在形式（Inner Form），到發展成硫化氫的意象（Inner Likeness or Image），也就是硫化氫的感質體驗（圖四）。

知名美國神經科學家，研究意識神經機制多年的克里斯托夫．科赫（Christof Koch），也認為意識不是來自個別大腦區域，而是來自區域內和區域間高度網絡化的神經元。意識相關的神經區域（Neural Correlates of Consciousness (NCC)）概念的興起，也希望透過實驗研究的方式來找到產生意識的最小神經集合，並了解哪些大腦的區域是產生意識所不可或缺的。

結論

莊子和惠施辯論河中的鯈魚是否快樂，以及雙方怎麼知道魚是否快樂，很有趣的帶到了哲學以及神經科學重要的議題。意識到底是什麼？我們能否知道其他人又是其他物種的真正主觀感受？

感質是意識研究中的一個重要議題，它引發了關於意識本質和主觀體驗的哲學和科學辯論。有些人認為感質是生物或腦部運作的結果，而另一些人認為它們是超出物理過程的主觀現象。不論如何，未來仍需要更多的研究來了解意識產生的機制。

參考資料

• 濠梁之辯 – 維基百科，自由的百科全書 (wikipedia.org)
• 意識上傳 – 維基百科，自由的百科全書 (wikipedia.org)
• 變成蝙蝠會怎樣？ – 維基百科，自由的百科全書 (wikipedia.org)
• 解釋鴻溝 – 維基百科，自由的百科全書 (wikipedia.org)
• 感質 – 維基百科，自由的百科全書 (wikipedia.org)
• Frontiers | Information and the Origin of Qualia (frontiersin.org)
• Neuroscientist Christof Koch on How the “Qualia” of Our Experience Illuminate the Central Mystery of Consciousness – The Marginalian
• Neural correlates of consciousness – Wikipedia