賭博的好運氣來自基因嗎？

「意識」是什麼？

直到現在，仍是宗教、哲學、心理學、神經科學都還無法解答的難題。

但是今年， 2023 年，一場來自神經學家與哲學家對於「意識」解釋的賭注，在經過長達 25 年的研究後，終於要畫下句點了嗎？到底是誰贏了？對自己頭上頂著的大腦，我們又了解多少了？

25 年前，一場圍繞「意識」之謎的賭局

1998 年，神經科學家克里斯托夫・科赫（Christof Koch）和哲學家戴維・查爾莫斯（David John Chalmers）打賭一箱葡萄酒，如果 25 年後，人們已經能清楚地解釋意識背後的神經機制，那麼就是科赫贏了。反之，如果還是未能解答意識之謎，就是查爾莫斯贏了。

但在揭曉勝者之前，我們要先來談談一個最基本的問題，「意識」到底是什麼？首先我們要先定義清楚，因為在中文中，意識指的可能是一個人的清醒狀態、也可以是對內在自我的一種感知、又或是包含感知、情緒、思考等等的一種總和、又甚至可以是指在精神分析理論中與前意識和潛意識的比較。

若要深入探討意識定義的發展以及不同的哲學論點，那真的不做個三十集做不完，在這集的時間內，就讓我們把重點放在感質（Qualia）的相關概念。感質，指的是個人直接體驗的主觀感受，被認為無法通過客觀描述或第三人稱觀察來完全理解或解釋。我們感知世界的方式、感受事物的質感、觸覺、視覺、聽覺、嗅覺等等都是屬於感質。

舉一個例子。若是把一顆紅蘋果放在大家面前，詢問蘋果這是什麼顏色，相信大家應該都會說這是紅色。然而，雖然科學能解釋紅色是因為有波長約 620 到 750 奈米的光，刺激到視網膜的錐細胞，產生一連串的神經反應，最後形成大腦的表徵，但卻無法解釋我們對紅色的主觀感受是怎麼形成的。

哲學家們也常思考，你看到的紅色，和我看到的紅色究竟是否一樣，是否有可能我眼中的紅其實是你眼中的綠。

舉另一個例子，這件數年前爆紅的衣服，你覺得是藍色與黑色相間，還是白色與金色相間呢？

另外，像是這張圖究竟是兔子還是鴨子？

這張圖究竟是狗還是小女孩？

明明有張客觀的圖片存在，每個人的主觀感受卻有不同的答案。

「困難問題」（Hard problem of consciousness）是找不到答案的問題？

在意識賭局中的哲學家戴維・查爾莫斯，就提出感質以及主觀經驗為什麼（why）存在以及如何（how）產生是所謂的困難問題（Hard problem of consciousness），相較於簡單的問題是討論意識相關的功能和行為，困難問題涉及意識的經驗（現象、主觀），是沒辦法客觀觀察測量。也就是這個問題，是沒有答案的。

舉一個屬於困難問題的例子，明明都只是大腦的神經在放電，為何某些神經放電後會導致飢餓感而不是其他感覺，譬如口渴？他認為即使沒有飢餓這種「感覺」，飢餓衍伸出的行為，例如進食，也可以發生。因此這些產生的感覺，無法單純簡化由大腦等物理系統解釋。

然而，困難問題的說法其實也存在爭論。根據 2020 年哲學期刊文章的互動式學術資料庫 PhilPapers 的調查， 29.72% 的受訪哲學家認為難題不存在，而 62.42% 的受訪哲學家認為難題是一個真正的問題。

也有一群神經科學家們雖然接受困難問題的存在，卻也認為困難問題未來可以被解決，又或是被證明這不是一個真正的問題。並開啟了他們對於意識相關神經區（neural correlates of consciousness）簡稱 NCC 的研究發展，試圖找到足以產生意識的最小神經集合。

但 NCC 的研究被認為最多只能找到神經反應與意識的相關性，解決的仍然只是簡單問題而非困難問題。為了突破 NCC 本身的限制，人們又開始轉往重視意識理論（theories of consciousness (ToCs)）的發展。希望透過意識理論來超越以 NCC 為基礎的方法論，轉向提供更具解釋性見解的意識模型。

在意識模型這邊還在爭論不休，讓我們先把鏡頭換到神經學家這一邊。

研究科技進步，為意識研究帶來哪些幫助？

面對意識這個艱難的大哉問，克里斯托夫・科赫當初怎麼那麼有自信，敢發起這個看起來勝算就不大的挑戰呢？有那麼愛喝嗎？

1998 年，年輕有為的克里斯托夫・科赫已經是加州理工學院的助理教授，並和生命科學領域大咖中的大咖弗朗西斯・克里克，合作研究意識這個主題。沒錯，就是和華生一同發現 DNA 是雙股螺旋結構的克里克。除此之外，克里斯托夫還擁有物理的碩士學位，擁有跨領域的知識，讓他更加相信透過實證的方式，能找到意識的神經機制。

當時有許多大腦研究的技術蓬勃發展，像是功能性磁振造影（fMRI）已經獲得廣泛使用，使得科學家們能在對象進行活動或是受外界刺激時，同步從大腦血氧濃度的變化來推斷神經反應。

此外，光學遺傳學（optogenetics）技術也在那個時期開始萌芽，這讓研究者能用極佳的時間解析度來調控特定的大腦神經元，並藉此解碼大腦的秘密。舉例來說，現在的光學遺傳學能讓科學家們鎖定小鼠的特定神經細胞，並在小鼠頭上裝上 LED 光纖，只要開啟 LED 的光刺激，那些特定神經細胞就會興奮或抑制。藉由觀察小鼠行為的變化，就能了解不同行為表現是由哪些神經元所調控。

厲害的是，在 1979 年光學遺傳學的技術還未誕生前，克里克就認為如果想要了解大腦的運作，精準控制大腦中一種類型的所有細胞是非常重要的，而若想要有極佳的時間和空間精細度，必須使用光的技術，這與後來光學遺傳學的發明不謀而合。

有了這些科技加持，長達 25 年對於意識的賭注也即將來到結局。

所以，誰贏了賭注？

2023 年 6 月 23 日，在科學意識研究協會的年會上，揭曉了這長達 25 年的賭局。神經科學家克里斯托夫・科赫（Christof Koch）最終承認，目前還不能解釋大腦的神經元是如何產生意識，並買了一箱好葡萄酒（1978 Madeira）給哲學家戴維・查爾莫斯（David John Chalmers）實現諾言。

當然，這不是說意識的來源永遠沒有解答，只是當初賭局設下的 25 年時限到了。實際上到了 2018 年，他們兩位根本都忘了這場賭局，直到一位科學記者佩爾・斯納普魯德重新提及這個話題，才讓大家重新想起。

恰巧那個時間點，克里斯托夫・科赫和戴維・查爾莫斯都參與了鄧普頓世界慈善基金會支持加速意識研究的大型項目。該計畫建立一系列意識理論的「對抗性」實驗，希望透過讓兩個或多個持相反觀點的競爭對手共同合作研究，來挑戰各種意識假設。

意識理論的百家爭鳴

而其中包含兩個著名的意識理論，全局工作空間理論（Global Workspace Theory （GWT））和整合資訊理論（Integrated Information Theory （IIT））。

全局工作空間理論（Global Workspace Theory （GWT））的概念，最早是由認知科學家伯納德・巴爾斯和斯坦・富蘭克林在 1980 年代晚期提出。他們認為意識的產生就像是劇場聚光燈一樣，當這個意識劇場透過名為選擇性注意的聚光燈在舞台上照出內容，我們就會產生意識情境。這聚光燈的投射也代表著全局工作空間，只有當感官輸入、記憶或內在表徵受到注意時，它們才有機會整合成為全局工作空間的一部分，被我們主觀意識到。而我們的行為決策，也是透過這個全局工作空間整合訊息，並分配到其他系統所產生。目前認為全局工作是發生於大腦前方的前額葉區域。

與全局工作空間理論打對臺的，是整合資訊理論（Integrated Information Theory （IIT）），最早由朱利奧・托諾尼（Giulio Tononi）在 2004 年提出。這理論認為，意識背後是有數學以及物理為基礎的因果關係。應該先肯定意識的存在，再回推尋找其背後的物質基礎，並認為主觀意識是由客觀的感覺經驗產生的。克里斯托夫・科赫就是此理論的擁護者，他進一步認為，意識背後的那個神經機制，就存在於大腦後方後皮質熱區（Posterior cortical hot zone），包括頂葉、顳葉和枕葉的感覺皮質區域。

讓我們稍微總結一下兩者差異：

全局工作空間理論——

• 意識只能透過訊息投射到一個稱做「全局工作空間」之後才能呈現
• 訊息本身不會形成意識
• 訊息要被注意到才會產生意識

整合資訊理論——

• 意識存在
• 產生的關鍵是需要將大腦處理感覺的皮質區域訊息整合

然而，經過六個獨立實驗室的研究，雖然有較多的證據支持整合資訊理論，但兩個理論都存在缺陷和質疑，直到目前都尚未有明確解答能解釋意識的神經機制，這也讓克里斯托夫・科赫大方承認自己輸掉了這 25 年的賭局。

隨著科學測量技術的演進以及越來越多的研究進展，有一些神經科學家認為意識理論即將崛起，目前的狀態只不過是一種研究過渡期。科學哲學家托馬斯・庫恩（Thomas Kuhn）將這種過渡期以「前典範式」（preparadigmatic science）來形容，認為一門不成熟的科學在成熟前，會面臨相互競爭的思想流派並各說各話。就像是當初達爾文提出演化論的物競天擇前有拉馬克主義、災變論與均變論來試圖解釋物種起源一樣。

下一場賭約？

雖然這次的打賭由戴維・查爾莫斯獲得一勝，但克里斯托夫・科赫在今年加倍賭注，認為下一個 25 年他一定會贏。到時候克里斯托夫已經 91 歲，戴維 82 歲了。

大家別擔心，這一集是會員共同選出來的題目， 25 年之後，我們也會再為各位泛糰做一集討論賭局的結果。

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參考資料

• https://www.sciencealert.com/25-year-… 
•   The Bet on Consciousness 
•  https://www.nature.com/articles/d4158…
• https://consc.net/consciousnesswager.pdf
• https://www.nature.com/articles/s4158…
• https://www.vox.com/future-perfect/20…
• https://www.scientificamerican.com/ar…
• https://www.vox.com/future-perfect/20…

經典兒童動畫系列《海綿寶寶》（SpongeBob SquarePants）裡，主要角色海綿寶寶、派大星、蟹老闆、章魚哥等，還有其他海洋生物，各個人模人樣。就算沒穿上衣，也至少套了件褲子。^[1]這裡其實有個值得深思的前提：任何動物倘若想學人類穿褲子，得先搞清楚下半身在哪裡。^[2]而根據 2023 年 11 月登載於《自然》（Nature）期刊的海星論文，^[3]我們能大膽宣告：派大星不應該穿褲子。不是會被海水沖走的那種乾脆別穿，而是根本就不曉得該怎麼辦的只好不要穿。

棘皮動物 vs. 兩側對稱動物

海綿寶寶有次請派大星，把新鞋穿在腳上給牠看。「你會想看我穿在…手上嗎？」派大星問。睿智又隨和的海綿寶寶覺得都可以，畢竟手套也能戴在腳上。^[4]此處劇情的安排，很巧妙地迴避了一個相當關鍵的問題，那就是如何區分海星的身體部位。

如果今天討論的是狗、蝙蝠、蜘蛛、鯊魚，甚至蛞蝓，這些動物的身體，皆有明確的頭尾以及對稱的兩邊。因此，就算找不到手、腳，也能硬把褲子套在下半身。^[2]海星、海膽等棘皮動物（echinoderms），跟昆蟲、軟體動物、脊椎動物一樣，都是從左右對稱的祖先演化而來。^{[3, 5]}現代海星幼年時期的外型，也還是兩側對稱動物（bilateria）的模樣；不過長著、長著就長歪了，變成由數瓣完全相同的單位，所組成的放射狀造型。^{[2, 3, 5]}嘴長在底部中央，肛門則於背面朝上，^[2]與擬人化還迸出眼睛、眉毛的派大星，大相逕庭。

海星頭尾的假說

生物學家早已知道，海星內部有內骨骼、肌肉，以及消化、水管和中樞神經系統等。然而，過往對其頭尾的方向順序，卻有多種不同的假設，例如：某隻觸角為首，對面那邊就是尾；每隻觸角各司其職，依序繞一圈，分別擔任從頭到尾的身體部位；由正中央的頭朝末梢，箭靶般向外劃分；或是蛋糕般由下而上層疊，整隻倒栽蔥等。^[3]

《自然》期刊這篇論文的美、英研究團隊，抓成年的 Patiria miniata 海星，來跟兩側對稱動物，比較基因分佈，以驗證上述的假說何者正確。比方說，一個活化的基因，若通常位在其他動物的頭部；我們就可以將它出現於海星身上的區塊，也視為頭部。^[3]

海星有頭無身

研究團隊在Patiria miniata海星身上，比對到一些活化的前腦（forebrain）、中腦（midbrain），以及中腦與後腦（hindbrain）交界的基因，確定海星有頭部。然後，就沒有然後了。^{[2, 3]}尋遍不著軀幹在哪的研究團隊表示，所謂的「觸角」或「腕」，其實是頭的延伸。^[5]總之，以前的那一堆假說全錯，而且海膽等其他棘皮動物，很可能也是這種只有頭的情形。^[2]換句話說，符合最新科學描述的派大星，應該是顆嘴巴貼著海床，沒穿褲子的頭，靠著周圍密佈的管足移動、覓食。^[5]

多數動物發展出兩側對稱的身體後，不會再走回頭路。^[2]海星倒著幹就算了，還在途中搞丟了軀幹，而且不曉得是什麼時候遺失的。研究團隊等於才剛解開一個謎團，馬上又發現了新的問題。接下來可得埋首化石堆，弄清楚海星在演化的過程中，發生了什麼事。^[5]

參考資料

1. ‘List of SpongeBob SquarePants characters’. Wikipedia. (Accessed on 05 NOV 2023)
2. Nature Video. (02 NOV 2023) ‘How would a starfish wear trousers? Science has an answer’. YouTube.
3. Formery L, Peluso P, Kohnle I, et al. (2023) ‘Molecular evidence of anteroposterior patterning in adult echinoderms’. Nature.
4. ‘SpongeBob SquarePants: Your Shoe’s Untied/Squid’s Day Off’. IMDb. (Accessed on 03 NOV 2023)
5. Davis N. (02 NOV 2023) ‘Starfish ‘arms’ are actually extensions of their head, scientists say’. The Guardian, Australia.

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜寒波
• 責任編輯｜簡克志
• 美術設計｜蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞，自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病，同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響，具體成因依然是個謎，科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員，他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法，發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用，在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制，或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據，我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder，簡稱 ASD）」，常見症狀是溝通、表達、社交上有困難，經常出現反復固定的狹窄行為，目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻，不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數，而且不同患者的症狀輕重差異很大，故稱之為「譜系」（spectrum）。

理解遺傳性疾病，可利用遺傳學與基因體學的研究方法，比較患者與非患者之間的遺傳差異，便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知，有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響，例如亨廷頓舞蹈症（Huntington’s disease）、纖維性囊腫（cystic fibrosis）等，致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響，然而，它涉及許多影響力不明顯的基因，而且影響每名患者的基因又不盡相同，讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢？RNA 是核糖核酸，具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能，相比於其他疾病，在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難，自閉症患者的病因位於大腦內部，通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是，若檢視去世者捐贈的大腦樣本，仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫，包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多，卻已是當今想同時探討同一個人的基因體（DNA 層次）與轉錄體（RNA 層次）間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料，可全面探討各式各樣的 RNA，包含信使 RNA（messenger RNA，簡稱 mRNA）、小分子 RNA（microRNA，簡稱 miRNA），以及莊樹諄鎖定的研究目標：環狀 RNA（circular RNA）。

不能轉譯，但似乎會互相影響？非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士，博士後研究的階段投入生物資訊學，之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究，探討多樣性切割、RNA 編輯（RNA editing）等議題，環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測，環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個，但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見，似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響，不過他指出這番思路不限於自閉症，阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症（schizophrenia）等疾病也能用同樣的方法探索。

不過，什麼是環狀 RNA 呢？按照序列長度、作用，可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理，有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA，如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸，產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯，仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用，統稱為長鍊非編碼 RNA（long noncoding RNA，lncRNA），莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響，導致複雜的基因調控。

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形，至於「環狀」RNA 一如其名，是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構，相比線形 RNA 更加穩定，不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈，假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補，兩者便有機會結合在一起，讀者可以想像為類似「海綿」（sponge）的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA，使其無法轉錄為蛋白質，抑制基因表現。可想而知，一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附，便無法再干擾 mRNA 作用，失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA，來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中，最常被研究的一種。

自閉症的成因要往腦部深究，環狀 RNA 又在腦部表現最多，使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達，環狀 RNA 由於結構的關係，一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點，此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料，配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析，才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文，第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關，研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個，需要統計分析的幫忙。

首先，將樣本分為有自閉症／無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異，納入夠多樣本一起比較，才有機會看出端倪。

接著，尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如：高比例自閉症的人，某個環狀 RNA 含量較高時，某個風險基因的 mRNA 表達量也較高，那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關；反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合，所以莊樹諄團隊比對序列，找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時，環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合，這些消失的組合，就是真正共同參與基因調控的「三人組」（環狀 RNA、miRNA、mRNA）。

一番分析後，篩選出的環狀 RNA 共有 60 個，其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因，與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多，數字相當可觀，顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因，和過去科學家已知的部分風險基因相符合，未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中，有哪幾組是真的作用在生物上。

在資訊與統計分析之外，莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗，驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料，人為誘導遺傳突變，精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA，確實會結合 miRNA，又影響 mRNA 的表現。

基因調控是什麼？

莊樹諄強調，使用資料庫的公開資料，好處是經過多方檢視，避免資料品質不一致的問題，缺點是大家都能取得數據，必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路，成為第二篇論文的內容：探討環狀 RNA 的遠端調控（trans-regulation）對自閉症的影響。

基因的表達會受到基因調控元件（regulatory element，一段非編碼 DNA 序列）的影響，若調控元件就在基因附近，稱為近端調控（cis-regulation）；如果調控元件不在附近，甚至位於另一條染色體上，則為遠端調控。

研究基因調控，通常近端比遠端調控容易，因為近端調控元件（cis-regulatory element）的位置就在基因旁邊，不難尋找；但遠端調控卻沒那麼直觀，作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現，受到多處近端調控，加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控，最好能都能得知近端與遠端的影響，否則難以掌握調控的全貌。

莊樹諄的想法是，某些基因被遠端調控的過程，是否有環狀 RNA 參與？具體說來就是某個調控位置，先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因，再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現，發揮遠端調控的效果。

為了避免用語誤解，有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變，如今一般人熟悉的定義，基因是由 DNA 編碼序列構成，能轉錄出 mRNA，再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列，那麼即使沒有對應的蛋白質產物，只要其衍生的 RNA 產物有所作用，也能視為「基因」，如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因，便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法，莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊，亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性，可能相關的數量可謂天文數字，而且缺乏生物性的理由支持，找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性，尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集，大幅縮小了搜索範圍。

一番分析後，研究團隊從自閉症患者的基因體上，定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs，這些表達數量性狀基因座相當特殊，可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs，與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法，其中 8,103 組通過多重統計測試，顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法，找到相當多基因和調控路徑，雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節，卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出，這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病（如思覺失調症），找出基因調控的多個可能路徑，提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到：為何會從資訊科學跨入到生物領域？莊樹諄回憶，1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞，他基於對生命科學的興趣，以及因為內在性格想往學術轉型的想法，引領他到了中研院。

莊樹諄接著說，2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心，之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界，就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時，缺少人力，李院士讓當時的博後陳豐奇博士（現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長）與他共同工作。莊樹諄強調，他所有分子演化的觀念與基礎，都是陳博士幫他建立的，如果說陳博士是他的師父，那李院士就是師父的師父了。

如今，莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年，從資訊學背景投入生物學研究，大量使用統計工具，他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具，推動自己的新研究。在訪談中，他也感謝諸多研究同儕的協助，特別是幾年前建立分生實驗室時，蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁，來自不同領域，傾聽他人意見自然也特別重要，這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前，人是很渺小的，需要互相尊重和理解，方能一起解開科學之謎。

最後，莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究，仍有極巨大的進步空間，感謝研之有物的主動邀訪，期望將來能與更多先進交流學習，也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。