拜託！不要坐我旁邊！

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

作者：Christopher Breggren，為都會攝影師、部落客兼攝影助理，現居紐約市。

美國身陷於眾多社會問題之中，例如肥胖與健康隱憂、交通堵塞與家庭相處時間減少、孤立的市中心等。我們必須反思這些現象從何而來，又該如何改變。去年夏天在歐洲居住三個月後，我確信其他美國民眾若前往其他國家，一定常驚嘆當地生活品質之高，尤其若對比仰賴汽車、毫無生氣的美國城市，差異更加顯著。美國社會之所以變得既依賴汽車又不健康，原因在於早期讓汽車主導城市發展，又缺乏維繫街車與單車文化的制衡機制，後者在一九三零年代之前，其實普遍存在於各個人口破萬的美國城市。阿姆斯特丹、哥本哈根等許多歐洲城市均已成為典範，以單車做為主要工具，重建城市交通均衡與永續。

單車的經濟效應與健康益處

丹麥由納稅人支持全民健保制度，再加上眾人皆知騎單車對健康有益，故健保機構大力鼓吹與投資單車建設。一項研究指出，成人若騎單車上下班，死亡率可降低三成。哥本哈根市政府估計，每年醫療成本可節省上億美元，還不包括勞工健康、提高產能對社會的助益，此外亦可減少道路維護費用與塞車情況。哥本哈根興建單車專用道時，平均每英里單側約200萬美元，五年後即可攤平成本；經濟衝擊研究估算，每騎乘單車一英里，社會淨收益為21美元，同樣距離若改為開車，淨虧損為12美元，這項數據包括公部門節約經費與增加私部門經濟活動。

單車通勤與都會永續

今日哥本哈根單車通勤族人口比全美總和還多，且單程平均距離為3.5英里。過去30年間，哥本哈根市逐漸減少汽車停車位與道路面積，做為單車建設空間；荷蘭單車文化盛行程度或許是全球之最，「荷蘭單車大使館」為公私合作機構，善用荷蘭著名的都會運輸模式，因應全球都市化趨勢與城市振興需求，向世界各大企業與政府領袖推廣都市行動力精神，以及宣傳永續原則對運輸解決方案的重要性。荷蘭社會親身體驗到單車對社會的種種好處，包括居民更健康、城市更適合居住、道路更安全、空氣更清新、交通更順暢、社會交流更頻繁、經濟更活絡。

單車是可行交通方式

美國若希望依循法規興建基礎設施，讓單車成為可行的交通方式，必須將單車騎士視為一般民眾，而非次文化的一部分。丹麥顧問公司Copenhagenize時常建議其他城市，如何透過行為及行銷活動，為單車及都市行動力創造正面形象，他們主張藉由建立「完全街道」，讓城市更適合居住，美國有個非政府組織也以「完全街道」為名，為美國城市帶來些許進步。

改善都市紋理、重建市區活力

城市所獲的州政府與聯邦政府經費持續萎縮，街上不見人潮，何處安置新人口也成問題，故領導人必須尋找永續發展模式，但其實只要觀察阿姆斯特丹與哥本哈根的熱門觀光景點，即可找到高價值方案。兩地和許多美國城市相同，可發展的腹地面積有限，美國有些城市縱然幅員廣闊，可是若要維繫長期活動，唯有集中發展現有區域。今日單身民眾與年輕家庭希望城市生活更具意義，能夠在安全的市區街道上步行或騎單車，也鄰近商家、娛樂及都會設施。從荷蘭經驗可見，城市裡若設有適當及廣泛的路徑，許多人其實願意培養騎單車習慣；光是單車，便足以開啟美國智慧成長之門，也不必犧牲人們對汽車的迷戀。

本文其他語言版本： 英語

轉載自This Big City 城事

作者：Drew Reed（網路媒體製作人兼社區運動人士，專注於永續運輸，現居阿根廷首都）

過去我很難涉足舊金山，因為生於南加州，我代表著舊金山民眾很難忍受的幾件事，例如溫室氣體、中央高速公路、未設分類垃圾桶的咖啡店等，不過近期相較於南加州的呆瓜，Google公車更讓他們覺得刺眼。

這幾年來，網路公司Google分階段引進豪華巴士服務，方便旗下年輕、時髦的程式設計師從舊金山住家前往總部上班，Facebook、Apple等矽谷企業也陸續跟進。

這些巴士與公營MUNI的灰褐色公車完全不同，除了車身既高大又潔白，還佩備遮光玻璃、柔軟座椅、行動無線網路，卻與舊金山經濟困境形成強烈對比，引來各方批判。批評者不滿這些巴士占據許多空間，也常長時間停在一般公車站前，更象徵當地貧富差距不斷擴大。

類似情緒蘊釀多時，終於在去年底引爆，舊金山民眾群起抗議，更抬棺擋住一輛Google巴士，棺材兩側寫著「平價住宅」字樣；而在同樣受影響的歐克蘭地區，抗議群眾更進一步，拿石塊砸破Google巴士窗戶。

因為Google巴士轉移多數舊金山民眾的目光，讓我找到前往當地的絕佳時機，我一抵達市區，才剛走出Mission區的捷運站，就見到一輛往南方行駛的Google巴士。

我向北走在Valencia街時，決定走進路過的一家書店，是棟非常典型的舊金山百年建築，天花板挑高，還有兩層貌似維多利亞風格的公寓，門前陳列著新舊書籍，入口上方掛著一輛單車，店名也很特別：摺角書店。

我隨口詢問收銀員，對Google巴士何看法，她的陽光態度頓時黯淡，沉默了一會，開口時面無表情，「他們正在摧毀城市，讓一般民眾更難住在此處」，不過她也承認，市民面對的危險絕不僅止於此，「舊金山一向都很繁忙，許多人都對Google巴士不滿，但我不會讓此事影響生活，還是每天騎單車上下班」。

儘管許多人心有同感，若將舊金山房價上揚的責任，全都歸咎於Google巴士，似乎也不盡公允，雖然加州大學柏克萊分校一位前研究生的論文指出，Google公車站與高房價之間確實為正相關，但還有許多其他因素。此外，Google巴士也有正面效益，包括減少高速公路車流量、降低碳排放量、改善塞車問題，或許也由此可見，舊金山在大眾運輸方面多麼先進，即使搭乘公車，仍然顯得不夠進步。

目前當地已有若干解決方案，官員提議向Google巴士收取每個公車站一美元費用（反對者認為金額太低）；Google增加往來公司的渡輪，而且渡輪上當然也提供無線網路訊號。

不過此事核心問題不僅攸關舊金山，也涉及整個灣區，舊金山人口約82.5萬，在灣區710萬居民僅占11.5%，但Google與Facebook的員工人數卻高度集中於舊金山（以及歐克蘭），因此足以建立巴士路線。喜劇演員Emily Heller在《舊金山週報》的一篇文章，或許最能道出問題重點：「我和許多灣區居民一樣，出外旅行時，都自稱住在舊金山，但其實我從小生長在阿拉梅達地區一間美麗的老房子內；自稱住在舊金山並非為了便宜行事…阿拉梅達因為位置鄰近又無趣，因此總活在舊金山的陰影中」。換言之，在灣區工作的民眾心目中，舊金山是居住地首選。

原因在於舊金山受盛名所累，一九五零年代時，多數美國城市紛紛放棄街車，也夷平社區改建高速公路，但舊金山保留數條重要街車路線（今日由市政單位經營），並且阻止高速公路肆無忌憚地發展。今日舊金山已成都市規劃政策典範，受到規劃界人士青睞，然而灣區其他城市卻沒這麼幸運，例如海瓦德、弗利蒙特、康科德等地均深受人口擴張政策影響，發展歷程更近似於洛杉磯等美國大城。

富裕的Google員工不願住在灣區其他郊區，紛紛湧入舊金山，其實正是世界各地許多規劃人員希望透過政策達成的目標，但這種現象也是個警訊，儘管步行建設、無障礙環境、公共空間等都市規劃原則都有助打造社區活力，將左右城市成敗，可是這些社區不能專屬於少數富有族群。當11%的人口居住在規劃完善的城市，而其他民眾居住地深受人口擴張政策影響，就會發生目前情況，Google巴士只是反映出大眾多麼渴望社區充滿活力。

摺頁書店為舊金山相關書籍設置專區，包括馬克吐溫與已故記者凱因（Herb Caen）的引言錄、希區考克在舊金山拍攝多部電影的攝影集，也有不少近期著作，例如卡米亞（Gary Kamiya）的《舊金山的49個風景》。其中有本書格外吸引我：《無盡城市：舊金山地圖集》，由土生土長的舊金山居民索尼（Rebecca Solnit）彙編而成，她曾獲獎無數，大概足以放滿整家書店；書中詳細且近距離地重新想像舊金山許多社區，也歌頌許多居民在此生活的軌跡。

這本書內容出於對城市的熱愛，但卻很難複製到許多消沉的灣區城市，且舊金山部分元素也難在附近其他城市重現，例如歷史、高低起伏的山丘、大橋的壯麗景色、時常繚繞橋邊的雲霧等。不過在舊金山的成功經驗中，也有些規劃元素能夠沿用至他處，例如適合步行的社區、便利的轉運系統、為數眾多的公園等，若能應用在其他灣區城市，應可分散Google巴士希望服務的通勤需求。

要將舊金山的成功經驗拓展到其他灣區城市並不容易，得投入數十年間，且其他城市的政治文化若與舊金山大不相同，又欠缺大眾支持，將會更加困難，不過從Google巴士爭議中，更可看出良好規劃對於各地多麼重要，絕不僅限於單一城市的都會區。

若期望海瓦德、康科德等地能吸引世界級人才前來，如馬克吐溫、希區考克等人，或許只是奢求，但若規劃妥當，這些城市有朝一日也能建立鮮明的都市社區文化，支持如摺頁書店的商家生存，或許也能吸引部分富有的Google員工移居，不過在此之前，Google巴士還是會繼續橫行舊金山街頭，也讓南加州居民如我造訪時，心情更加輕鬆。

本文其他語言版本： 英語

轉載自This Big City 城事