為何霍亂總在暖季出現？

羅馬浴場：帝國先進的水利設施

水與都市衛生也有很大的關係。人類總是居住在河川、湖泊、湧泉等可以立刻取得乾淨水源的地方。但隨著文明的發展，人口集中的都市日漸發達，水源也因此逐漸短缺，於是發展出可大量供應乾淨水資源的設備——上水道。

所謂的上水道，指的是透過建造溝渠等方式，將水從郊外的湖泊或河川上游引進城市。

最早大規模建設上水道的是古羅馬人。他們不但整頓了上下水道、做出用水沖刷排泄物的馬桶，更驚人的是，他們甚至建造了公共廁所——考古學家曾在一處遺址裡挖掘出一千六百座馬桶。

從西元前三一二年至西元三世紀左右，古羅馬建設了許多上水道，從數十公里遠處將乾淨的水引進都市。當時以建造地下管線為主，不過也會用石材和磚塊建造拱型的水道橋；而且為了保持水質，還沿著主要管線設置蓄水池和過濾池。這些運送到市區的水，會分配至公共浴池、宅邸、公共設施，以及讓民眾汲水的噴泉。

古羅馬的公共浴池規模龐大，內部裝潢也十分豪華。一般來說，每座城市至少都有一座公共浴池，做為重要的社交場所。裡面設有專用的房間，由專人在身上抹油，並用木製或骨製刮板將身上的汙垢連同油脂一起刮除，以及不同水溫的浴池、蒸氣烤箱、健身房、圖書室等，民眾還可以在公共浴池內的講堂談論哲學和藝術。

高跟鞋、斗篷和香水 衛生觀念的倒退

然而，隨著羅馬帝國覆滅，大部分的上水道也遭到破壞。一直到中世紀晚期，不但上下水道長期不見天日，連公共廁所也消失了。當時的基督教教義認為，所有肉體欲望都要盡可能節制，裸體入浴是深重的罪孽。公共浴池就別提了，連自家也未設置洗浴設備，可說完全不具備衛生觀念。

這麼一來，城鎮會變成什麼樣子呢？

民眾在道路和廣場上隨意大小便。只能隨便處理的結果，使得排泄物滲入地下，導致病原菌汙染水源。

貴婦們身穿下襬寬大的長裙，就是為了方便隨地排泄；十七世紀初問世的高跟鞋，則是為了避免街上的糞尿泥濘弄髒腳而設計出來的——所以當時的高跟鞋不只是鞋跟，連鞋尖也會墊高。據說，當時甚至有鞋底高達六十公分的超級高跟鞋⋯⋯

另外，民眾會從二樓或三樓的窗口，將尿壺裡的排泄物直接往路上傾倒，所以外出時需要穿上斗篷，以遮擋這些「天上掉下來的禮物」。由於危險有可能隨時從天而降，當時的紳士才會養成護衛淑女走在道路正中央的習慣。

當時的人不太洗衣服，也完全不泡澡或沖澡。為了掩蓋體臭，有錢人會噴上大量的香水，香水工業發達的背後，其實是這個緣故。

乖乖照規定，才叫有禮貌

當時的人一旦感覺到便意，根本不在乎時間、地點，直接公然在外排泄。就連十七世紀的法國代表性建築凡爾賽宮，在早期的建設工程中，根本不包含廁所用和浴室用的水道設備。

宮殿裡，像是太陽王路易十四和著名的瑪麗．安東尼王后，他們所使用的都是坐式馬桶——臀部挖空的椅型便器，而排泄物就積放在下方用來承接的盆子內。當然，國王的馬桶不但鋪上了天鵝絨，還以金銀刺繡做為裝飾，是非常豪華的設計。

這個時代的凡爾賽宮，包含王公貴族、僕人在內，推測約有四千人住在裡頭，但宮中的坐式馬桶僅有不到兩百八十具，數量嚴重不足。因此，在宮中舉辦豪華絢麗的舞會時，愛乾淨的人還會帶著攜帶式便座，再由僕人負責將桶內的排泄物倒進庭園裡；當然，宮中的排泄物也一樣倒在這裡。至於未自備便器的人，則會直接在走廊、房間角落、庭園草叢裡大小便。結果，以美麗聞名的庭園處處充滿糞便，散發出嚴重的惡臭。

宮殿的庭園造景師見狀，非常憤怒，便在庭園裡插了一座「禁止進入」的牌子。一開始大家還不放在眼裡，直到路易十四下令要遵守立牌的指示，賓客才開始守法。

事實上，法語「禮儀」（uiquette）的原義就是「立牌」——最基本的禮貌，其實就是遵守既有的規定。而從這段軼事中，我們也可以預見，惡劣的衛生條件，必然為生命帶來重大威脅。

——本文摘自《世界史是化學寫成的：從玻璃到手機，從肥料到炸藥，保證有趣的化學入門》，2022 年 2 月，究竟出版，未經同意請勿轉載。

1901 年，一場可怕的災難無聲無息地降臨到臺灣，無數看不見的細菌跟在老鼠身上，穿越過大街小巷，讓鼠疫在臺灣各地四散傳播，最終有 4 千多人染疫，3 千 6 百多人因此身亡，就連當時負責收治、隔離傳染病的「台北避病院」院長本田祐太郎也不幸殉職。

過街老鼠還能人人喊打，但看不見的鼠疫卻依然難以預防，於是，時任臺灣總督府民政長官的後藤新平特別請來了「鼠疫專家」高木友枝來臺灣。他一舉讓臺灣醫療升級成 2.0 版本，成功撲滅了令人頭痛的鼠疫，到了 1910 年，該年度臺灣因鼠疫死亡的人數一口氣降至僅僅 18 人。

究竟是多麼強大的存在，有如外掛般推動臺灣的公共衛生發展呢？高木友枝在臺灣醫療史上有重要的一席之地，被杜聰明譽為「臺灣醫學衛生之父」。

空前成功的霍亂防治經驗

雖說高木友枝是後藤新平在帝國大學唸書時認識的好友，但真正讓後藤新平延請高木來到臺灣的理由，還是著眼於他於傳染病防治本身的強大實力與經驗。

1894 年，中日之間爆發甲午戰爭，隨著戰爭而來的，除了硝煙戰火，更有無數傳染病趁虛而入，當時，高木友枝就曾深入香港進行鼠疫調查。

隔年，日本的軍事用船上爆發霍亂，高木友枝被派往似島臨時陸軍檢疫所擔任事務官，最後製造出了霍亂血清、成功治療了霍亂患者，締造了史上首次用血清治療霍亂的成功案例。

這漂亮的第一仗，建立了高木友枝在公衛領域的名聲，接下來他擔任了各種公衛相關職位，更在 1897 年成為日本代表，前往莫斯科參加萬國醫事會議，以及柏林萬國癩（痲瘋）病會議。

而面對臺灣的鼠疫，高木友枝認真制定了兩大方針：撲滅鼠類、接種疫苗。

雙管齊下撲滅鼠疫

消滅老鼠說起來容易，做起來卻不簡單，高木友枝首先針對船舶、火車等處頒布了相關檢疫辦法，對外部來源進行控管。對內部原有的潛在病原呢，高木友枝則採用了軟硬兼施的方式，除了用獎勵的方式鼓勵大家捕鼠，也會請衛生警察加強規範清潔不合格、或沒有配合捕鼠的家戶，最後則透過重新規劃城市分區，來提升臺灣的衛生條件。

另一方面，高木友枝也全力支持鼠疫疫苗接種計畫，一步步降低感染率與死亡率，最終讓鼠疫逐漸絕跡。後來，高木友枝將這段時間內的研究與行政措施出版成德文著作《臺灣的衛生事情》，為這段歲月留下了光輝的紀錄。

然而，撲滅鼠疫並非高木友枝對臺灣醫療衛生唯一的貢獻，他還有許多影響更加深遠。

為醫之前必先學為人 高木友枝的醫療教育理念

1902 年，高木友枝開始擔任臺灣總督府醫學校的校長。

就任醫學校校長期間，他創立了「臺灣醫學會」，嘗試聯合當時的臺灣醫界力量，為公衛盡一份心力。同時，他還創辦《臺灣醫學會雜誌》，讓大家可以透過刊物去探討西方醫學研究的成果，同時對總督府的衛生政策提出建議。

高木友枝在臺擔任教職時，從不會有種族偏見，也不禁止學生在學校使用母語，用一顆尊重臺灣文化的心，栽培新一代的醫生。同時，他也非常重視學生的品格教育，對每一屆畢業生都會給出同樣的勉勵：

為醫之前，必先學為人。

1912 年前後，臺灣總督府曾意圖逮捕當時從事抗日活動與學生運動的蔣渭水、杜聰明等人。當時他們尚在醫學院就讀，高木友枝身為校長，以「教育獨立」、「校園自治」的理念一肩扛下總督府的壓力，甚至對學生表達自己不反對相關運動的立場。

種種事蹟，都在這些學生心中留下了無法取代的重要形象。

為科學研究奠定基礎建設

除此之外，高木友枝對於當時的臺灣科學研究也奠定了重要的基礎。

當時基礎建設並不發達，臺灣各處仍處於瓦斯與自來水缺乏的時代，要進行實驗可說是非常不便：加熱試管得用酒精燈、想要有壓力的水也得自己生，總之就是十分麻煩。於是乎，高木產生了設立基礎研究機關的念頭，並且拿著草案去找了後藤新平。

計畫很快就取得了共識。1907 年，日本特別撥下了一筆經費，準備成立「臺灣總督府中央研究所」，其下分別有化學部及衛生部，而首任所長正是高木友枝。

1939 年，中央研究所在幾經改制後撤廢，另成立農業試驗所、林業試驗所、工業研究所及熱帶醫學研究所。雖然「中央研究所」不復存在，但其打下的基礎仍成為了臺灣早期學術研究發展最重要的支柱。而部分單位如林業試驗所、農業試驗所亦延續至今，繼續為臺灣做出貢獻。

1919 年高木接到一項令人意想不到的任務。時任臺灣總督的明石元二郎創立了「臺灣電力株式會社」，並制定了當時臺灣最大規模的電力建設案──日月潭水力發電計畫。

這案子有多大，其中出現弊案的可能性就有多大。為了避免這些事情影響工程進度，明石元二郎特別找來了高木擔任社長（沒錯他又一次地空降了），而且，這個位子一做就是十年。

想見識高木友枝的廬山真面目？彰化高中就看得到！

高木友枝在臺灣的期間，充分發揮了一位知識份子的影響力，不僅推動了公共衛生發展、培育了無數重視德行的學生、促成了研究院的誕生、監督了水力發電的開發，更是用一顆溫暖而充滿人道精神的心，溫暖了無數學子。

在他過世後，杜聰明等人特別撰文表達自己對他的懷念，黃土水更特別為他雕塑了半身像，如果你想瞧瞧高木友枝這位一代宗師的真面目，可以去彰化高中的博物館看看這件國寶級作品喔！

參考文獻

1. 張名榕。高木友枝典藏故事館落腳彰化高中，教者之愛打動人心。台電月刊，677 期。https://tpcjournal.taipower.com.tw/article/3203　
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3. 鈴木哲造（2007）。日治初年台灣衛生政策之展開——以「公醫報告」之分析為中心。臺大歷史學報，37，143-180。https://www.his.ntnu.edu.tw/publish01/downloadfile.php?locale=en&periodicalsPage=3&issue_id=33&paper_id=193
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5. 陳恒安（2017）。漱口水、高木友枝與《台灣的衛生狀況》。科技大觀園。https://scitechvista.nat.gov.tw/Article/C000003/detail?ID=d9810238-4efa-47b0-a619-94d98a603f77
6. 莊永明（1998）。台灣醫療史: 以臺大醫院為主軸。遠流出版，頁 711。
7. 林炳炎（2013）。高木友枝醫學博士的學術生涯。https://pylin.kaishao.idv.tw/wp-content/uploads/2013/11/20131114drtakaki.pdf
8. 劉仁翔（2020），明治初期岩田技師的臺灣中部地區鼠疫調查報告。國史館臺灣文獻館電子報，197 期。https://www.th.gov.tw/epaper/site/page/197/2729
9. 避病院。維基百科，自由的百科全書。https://zh.wikipedia.org/wiki/避病院
10. 范燕秋。醫療衛生歷史篇：日治時期。國家圖書館，臺灣記憶展覽。https://tme.ncl.edu.tw/tw/醫療衛生歷史篇#h1-
11. 劉士永。日治時期臺灣的防疫與衛生行政。https://www.ntl.edu.tw/public/Attachment/1119143647100.pdf
12. 魚夫。中央研究所──日治時期臺灣學的重鎮。天下，獨立評論。https://opinion.cw.com.tw/blog/profile/194/article/4481?fbclid=IwAR2kIbtcHiFZizClhLs0RxSs7GjDNwA9POujMN-YLkmI7Gq5i3RRMYfwxj4

由霍亂弧菌（Vibrio cholerae）引發的霍亂，是常見的人類傳染病。有意思的是，霍亂弧菌這般能入侵生物體的細菌，本身也會被病毒等異形入侵，有免疫的需求。

在最近發表的論文中，霍亂向我們展現了以前未知的免疫手法，不但能抵抗病毒，還能對付「質體」。霍亂究竟如何避免成為宿主的命運？質體又是什麼呢？^{[參考資料 1, 2]}

細菌 vs 質體 vs 病毒大亂鬥：細菌也不想被寄生

細菌和人類一樣，都是用染色體上的 DNA 承載遺傳訊息。不過除了染色體以外，細菌也常常配備額外的「質體（plasmid）」，它們是 DNA 圍成的圈圈，獨立於細菌的染色體之外，具有自己的遺傳訊息，會自己複製。

質體如果單方面依賴細菌供養、當個快樂的寄生蟲，那麼對細菌來說，質體就是個占空間的東西，只會耗費宿主的資源，對細菌是最差的狀況。但是，質體上也有基因，如果那些基因具備抗藥性等作用，那質體便對細菌有利。換句話說，質體和細菌的關係並不一定，有可能是有利、有害，或是沒有利也沒有害，視狀況而定。

細菌有時候具備攻擊質體的能力，例如近來作為基因改造工具而聲名大噪的 CRISPR，原本便是細菌用來抵禦病毒、質體的免疫系統。神奇的是，許多攻擊目標為質體的 CRISPR 套組，本身就位於質體上頭，令人懷疑其動機不單純。

比方說，A 質體攜帶一套攻擊 B 質體的 CRISPR，那麼 A 質體的目的，到底是保護自己寄宿的細菌不被 B 質體入侵，或是維護自己的地位不要被 B 質體搶走呢？不好說，不好說。

細菌對付質體的手段除了 CRISPR，還有一招是利用「Argonaute」蛋白質，啟動針對質體的排外機制；有時候兩者兼備，就是不給質體活路。^{[參考資料 3]}

了解上述資訊，便能體會霍亂新研究的奧妙：質體無法生存的霍亂弧菌，既沒有 CRISPR，亦沒有 Argonaute，卻有以前不知道的另外兩招。

沒有質體的霍亂弧菌

儘管大家的印象中，霍亂就是一款危害人類的傳染病，不過野生的霍亂弧菌有很多品系，除了 O1 和 O139 兩個亞型之外，大部分其實不怎麼會感染人類。歷史上霍亂有過七次大流行，目前第七次大流行的型號為 O1 旗下的 E1 Tor，也稱作 7PET。

過往導致大流行的型號以及野生霍亂品系，細菌中一般都帶著質體，可是如今廣傳的 E1 Tor 卻常常沒有。假如人為將質體送進細菌體內，一開始倒是沒什麼阻礙，可是複製繁殖十代以後的細菌，卻幾乎不再擁有質體。

因此我們可以假設，霍亂第七次大流行的主角，可能比同類們多出些什麼，讓它新增了排除質體的能力。既然不是其餘細菌使用的 CRISPR 與 Argonaute，應該是某種目前未知的手段。

研究者一番搜尋後，從霍亂基因組上找到 2 處有關係的區域，稱它們為 DdmABC 和 DdmDE（Ddm 為 DNA-defence module 縮寫），兩者各自都有排擠新質體的能力，一起合作效果更好。

兩套手法獨立運作，就是不要讓質體留下！

DdmABC 與 DdmDE 都能替霍亂細胞排除質體，但是運作方式不同。

DdmDE 會直接攻擊，令質體無法繼續在細菌體內生存，尤其容易攻擊比較小的質體；這個攻擊過程中，應該有其他蛋白質參與，不過詳細機制仍有待探索。

負責打擊質體的 DdmDE，其基因周圍還有兩套免疫系統的基因：R/M 與 Zorya，它們的任務都是消滅入侵的噬菌體（感染細菌的病毒）。因此霍亂的染色體上，這些基因共同構成一組對抗外來異形的陣地，稱為防禦島（defence island）。

DdmABC 則似乎更傾向「促進選汰」的手法，霍亂如果攜帶質體，不論質體自身大小，DdmABC 都會產生毒性；這使得質體數目較少的細菌，繁殖時產生競爭優勢，多代以後脫穎而出的霍亂，將剩下不再攜帶質體的個體。

有意思的是，霍亂細胞的 DdmABC 能排擠質體，也能屠殺入侵的噬菌體。所以它是一套雙重功能的免疫系統，同時防禦噬菌體和質體這兩種異形。

演化上 DdmABC 與 DdmDE 從何而來呢？在資料庫中比對 DNA 序列，ABCDE 這 5 個基因都找不到非常相似的近親基因，所以本題暫時不得而知。

其餘霍亂同類都沒有這兩串基因，所以它們是 E1 Tor 品系新獲得的玩意；幾個新基因組合形成新功能，或許有助於 E1 Tor 當年在霍亂內戰中勝出，成為第七次大流行的主角。總之，它們都通過長期天擇競爭的考驗，贏得一席之地。

質體對細菌可能有害也可能有利，若是通通不要，等於是徹底斷絕獲利的機會。如今廣傳的這款霍亂，為什麼演化成這般樣貌，值得持續探索。

戒備森嚴，多重防禦的細菌免疫

由這些研究我們可以觀察到，細菌儘管是只有一顆細胞的簡單生物，也配備多重免疫系統，抵抗各種入侵者。以極為成功的霍亂 E1 Tor 品系來說，它配備 R/M、Zorya、DdmDE 三款防禦病毒的機制，以及 DdmABC、DdmDE 兩套排擠質體的手法，能夠全方位對抗試圖入侵的病毒和質體。

霍亂弧菌之外的許多細菌，又配備記錄入侵者遺傳訊息的 CRISPR 系統，精準識別目標並且攻擊，類似人類的後天免疫。CRISPR 此一特質，使它變成智人的基因改造工具。

而類似先天免疫，無差別切割入侵者的 R/M 系統，其各種限制酶（restriction enzyme），早已從 1970 年代起成為常見的基因改造工具，可謂分子生物學實驗的元老。

新發現霍亂的 DdmABC、DdmDE 免疫系統，除了增加學術知識，也有應用潛力。探索細菌、質體、病毒間的大亂鬥，不只能認識更多免疫與演化，也可能找到對付細菌的新招，還有機會啟發分子生物學的新工具。

延伸閱讀

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• 鼠疫桿菌至少 3800 年前，成為跳蚤騎士
• 推理要在實驗室：為什麼有些細菌會致病、有些不會呢？
• 當科技發展跑在世界前面，科學家該做什麼？基因編輯技術 CRISPR 共同發明人——珍妮佛．道納專訪
• 【2020 諾貝爾化學獎】基因剪刀 CRISPR：它如何改寫人類的生命密碼？

參考資料

1. Jaskólska, M., Adams, D. W., & Blokesch, M. (2022). Two defence systems eliminate plasmids from seventh pandemic Vibrio cholerae. Nature, 1-7.
2. Cholera-causing bacteria have defences that degrade plasmid invaders
3. Kuzmenko, A., Oguienko, A., Esyunina, D., Yudin, D., Petrova, M., Kudinova, A., … & Kulbachinskiy, A. (2020). DNA targeting and interference by a bacterial Argonaute nuclease. Nature, 587(7835), 632-637.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。