為何霍亂總在暖季出現？

由霍亂弧菌（Vibrio cholerae）引發的霍亂，是常見的人類傳染病。有意思的是，霍亂弧菌這般能入侵生物體的細菌，本身也會被病毒等異形入侵，有免疫的需求。

在最近發表的論文中，霍亂向我們展現了以前未知的免疫手法，不但能抵抗病毒，還能對付「質體」。霍亂究竟如何避免成為宿主的命運？質體又是什麼呢？^{[參考資料 1, 2]}

細菌 vs 質體 vs 病毒大亂鬥：細菌也不想被寄生

細菌和人類一樣，都是用染色體上的 DNA 承載遺傳訊息。不過除了染色體以外，細菌也常常配備額外的「質體（plasmid）」，它們是 DNA 圍成的圈圈，獨立於細菌的染色體之外，具有自己的遺傳訊息，會自己複製。

質體如果單方面依賴細菌供養、當個快樂的寄生蟲，那麼對細菌來說，質體就是個占空間的東西，只會耗費宿主的資源，對細菌是最差的狀況。但是，質體上也有基因，如果那些基因具備抗藥性等作用，那質體便對細菌有利。換句話說，質體和細菌的關係並不一定，有可能是有利、有害，或是沒有利也沒有害，視狀況而定。

細菌有時候具備攻擊質體的能力，例如近來作為基因改造工具而聲名大噪的 CRISPR，原本便是細菌用來抵禦病毒、質體的免疫系統。神奇的是，許多攻擊目標為質體的 CRISPR 套組，本身就位於質體上頭，令人懷疑其動機不單純。

比方說，A 質體攜帶一套攻擊 B 質體的 CRISPR，那麼 A 質體的目的，到底是保護自己寄宿的細菌不被 B 質體入侵，或是維護自己的地位不要被 B 質體搶走呢？不好說，不好說。

細菌對付質體的手段除了 CRISPR，還有一招是利用「Argonaute」蛋白質，啟動針對質體的排外機制；有時候兩者兼備，就是不給質體活路。^{[參考資料 3]}

了解上述資訊，便能體會霍亂新研究的奧妙：質體無法生存的霍亂弧菌，既沒有 CRISPR，亦沒有 Argonaute，卻有以前不知道的另外兩招。

沒有質體的霍亂弧菌

儘管大家的印象中，霍亂就是一款危害人類的傳染病，不過野生的霍亂弧菌有很多品系，除了 O1 和 O139 兩個亞型之外，大部分其實不怎麼會感染人類。歷史上霍亂有過七次大流行，目前第七次大流行的型號為 O1 旗下的 E1 Tor，也稱作 7PET。

過往導致大流行的型號以及野生霍亂品系，細菌中一般都帶著質體，可是如今廣傳的 E1 Tor 卻常常沒有。假如人為將質體送進細菌體內，一開始倒是沒什麼阻礙，可是複製繁殖十代以後的細菌，卻幾乎不再擁有質體。

因此我們可以假設，霍亂第七次大流行的主角，可能比同類們多出些什麼，讓它新增了排除質體的能力。既然不是其餘細菌使用的 CRISPR 與 Argonaute，應該是某種目前未知的手段。

研究者一番搜尋後，從霍亂基因組上找到 2 處有關係的區域，稱它們為 DdmABC 和 DdmDE（Ddm 為 DNA-defence module 縮寫），兩者各自都有排擠新質體的能力，一起合作效果更好。

兩套手法獨立運作，就是不要讓質體留下！

DdmABC 與 DdmDE 都能替霍亂細胞排除質體，但是運作方式不同。

DdmDE 會直接攻擊，令質體無法繼續在細菌體內生存，尤其容易攻擊比較小的質體；這個攻擊過程中，應該有其他蛋白質參與，不過詳細機制仍有待探索。

負責打擊質體的 DdmDE，其基因周圍還有兩套免疫系統的基因：R/M 與 Zorya，它們的任務都是消滅入侵的噬菌體（感染細菌的病毒）。因此霍亂的染色體上，這些基因共同構成一組對抗外來異形的陣地，稱為防禦島（defence island）。

DdmABC 則似乎更傾向「促進選汰」的手法，霍亂如果攜帶質體，不論質體自身大小，DdmABC 都會產生毒性；這使得質體數目較少的細菌，繁殖時產生競爭優勢，多代以後脫穎而出的霍亂，將剩下不再攜帶質體的個體。

有意思的是，霍亂細胞的 DdmABC 能排擠質體，也能屠殺入侵的噬菌體。所以它是一套雙重功能的免疫系統，同時防禦噬菌體和質體這兩種異形。

演化上 DdmABC 與 DdmDE 從何而來呢？在資料庫中比對 DNA 序列，ABCDE 這 5 個基因都找不到非常相似的近親基因，所以本題暫時不得而知。

其餘霍亂同類都沒有這兩串基因，所以它們是 E1 Tor 品系新獲得的玩意；幾個新基因組合形成新功能，或許有助於 E1 Tor 當年在霍亂內戰中勝出，成為第七次大流行的主角。總之，它們都通過長期天擇競爭的考驗，贏得一席之地。

質體對細菌可能有害也可能有利，若是通通不要，等於是徹底斷絕獲利的機會。如今廣傳的這款霍亂，為什麼演化成這般樣貌，值得持續探索。

戒備森嚴，多重防禦的細菌免疫

由這些研究我們可以觀察到，細菌儘管是只有一顆細胞的簡單生物，也配備多重免疫系統，抵抗各種入侵者。以極為成功的霍亂 E1 Tor 品系來說，它配備 R/M、Zorya、DdmDE 三款防禦病毒的機制，以及 DdmABC、DdmDE 兩套排擠質體的手法，能夠全方位對抗試圖入侵的病毒和質體。

霍亂弧菌之外的許多細菌，又配備記錄入侵者遺傳訊息的 CRISPR 系統，精準識別目標並且攻擊，類似人類的後天免疫。CRISPR 此一特質，使它變成智人的基因改造工具。

而類似先天免疫，無差別切割入侵者的 R/M 系統，其各種限制酶（restriction enzyme），早已從 1970 年代起成為常見的基因改造工具，可謂分子生物學實驗的元老。

新發現霍亂的 DdmABC、DdmDE 免疫系統，除了增加學術知識，也有應用潛力。探索細菌、質體、病毒間的大亂鬥，不只能認識更多免疫與演化，也可能找到對付細菌的新招，還有機會啟發分子生物學的新工具。

延伸閱讀

• 現代流行病學之父──約翰・斯諾誕辰│科學史上的今天：3/15
• 鼠疫桿菌至少 3800 年前，成為跳蚤騎士
• 推理要在實驗室：為什麼有些細菌會致病、有些不會呢？
• 當科技發展跑在世界前面，科學家該做什麼？基因編輯技術 CRISPR 共同發明人——珍妮佛．道納專訪
• 【2020 諾貝爾化學獎】基因剪刀 CRISPR：它如何改寫人類的生命密碼？

參考資料

1. Jaskólska, M., Adams, D. W., & Blokesch, M. (2022). Two defence systems eliminate plasmids from seventh pandemic Vibrio cholerae. Nature, 1-7.
2. Cholera-causing bacteria have defences that degrade plasmid invaders
3. Kuzmenko, A., Oguienko, A., Esyunina, D., Yudin, D., Petrova, M., Kudinova, A., … & Kulbachinskiy, A. (2020). DNA targeting and interference by a bacterial Argonaute nuclease. Nature, 587(7835), 632-637.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

陳建仁是公衛專家，意外成為中華民國副總統，2020 年卸任後又回到學術界，不過在此之前已經有多次當官的紀錄。身為應用科學的學者，又有擔任政府高官的經驗，切換於研究和公僕之間，讓他思索學到的事。

第一課：用受過的科學訓練，尋找影響系統的變量。

學者和官員，要考慮的層面很不一樣。研究者主要在意疾病有多嚴重，如何治療患者。部長則關心在什麼時候，如何投入資源治療，必需顧及公平、可能選項、可行性、財政預算。

陳建仁以台灣的肝炎舉例。住在偏遠地區的人，很難常常前往醫學中心，所以要設置基層小單位。針對特定疾病編列獨立的固定預算，並不明智；治療上，反病毒療程很貴，但是肝臟移植和癌症治療更是如此。另外也調整政府的決策結構，如建立長期的國際合作，來針對棘手的關鍵議題。

第二課：科學從來不足以帶來昌盛的社會，這需要的是信任、堅強的機構、社會凝聚力。

不能團結一致，便無法實施邊境管制、隔離、追蹤等有效的防疫手段。政府必需提供支持，例如補助低收入的人打疫苗、經濟支援餐廳、計程車司機等有需要的人。

• 延伸閱讀：集權卻不威權獨裁—台灣「辛辛納圖斯式」防疫

第三課：傳染病和汙染，影響可以持續幾十年，長期投資能獲得回報，不過當下行動必需迅速。

2003 年 SARS 入侵，台灣剛開始沒有做好準備，損失慘重。此時於主要醫學中心訓練一批人，再分別前往各地培訓基層，各自建立組織，2 週後便讓全台灣都採用同樣的標準。以同一套標準追蹤傳染源、尋找誰到過熱點很重要。由此建立的基礎，對台灣隨後出現的流行病也頗有貢獻。

每次當官結束回到學術，陳建仁的政府經驗都使他更關注疾病的早期階段：更多的預防、更快的檢驗、更少的治療時間。通常這意味著，快速而實用的診斷，以及疫苗。

要達到目標，需要考慮公衛計畫中的經濟和政治因素。若希望讓患者有效接受治療，必需注意執行治療的地點，患者需要支付的費用，以及令患者感到不方便和不舒服的原因。

1990 年代陳建仁還是台大的年輕教授，在對抗砷汙染時，首度學到這些教訓。當時他發現飲用水中有愈多砷，癌症與心血管疾病的發病率便會愈高。

陳建仁和環境健康專家、土木工程師、地理學家、經濟學家、律師等不同專家合作，根據資訊設定管制標準，降低飲用水中許可的砷含量。他原本想的很直接，許可含量當然是愈低愈好。接著他意識到，更貴的水費，也會對健康造成影響。

這次經驗令陳建仁見識到，科學和技術在促進人類福祉上的侷限，以及跨領域合作與共同創造的必要。他感覺幸運，有這麼多機會將經驗應用於服務同胞。

我們也感覺幸運。

• 本文轉載自 新公民議會《建仁經驗談：做研究與做官，看問題的視角不同》

延伸閱讀

• 陳建仁和6國專家的COVID-19經驗與展望
• 台灣如何面對全球大流行的 COVID-19？陳建仁談台灣的防疫經驗
• 從科學人到副總統 陳建仁怎麼看生技、教改、健保問題—《科學月刊》
• 台灣人陳建仁、朱敬一，成為美國國家科學院院士
• 江山代有 B 肝出，各領風騷數千年—— B 型肝炎病毒的萬年演化史
• B型肝炎疫苗的誕生，和臺灣的B肝「清零」計畫——臺灣大學醫學院倪衍玄院長專訪
• B 肝疫苗及台灣的肝炎聖戰——疫苗科學的里程碑（三）

參考資料

• Taiwan’s pandemic vice-president — from lab bench to public office and back

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

• 作者／伊丹．班—巴拉克
• 譯者／傅賀

上一節，我提到了犬蛔蟲，我好不容易才忍住沒有提另外一種寄生蟲：蠕蟲。這類寄生蟲成員眾多，個個都是入侵或躲避免疫系統的行家，牠們有許多花招可以幫助牠們在人體內存活下來、繁榮昌盛。牠們之所以需要這些花招，是因為作為寄生蟲，牠們的個頭太大了，免疫系統不可能看不到牠們。即使是較小的蠕蟲物種，也有幾公釐長，跟病毒或細菌比起來，可謂龐然大物。

在世界上許多較貧窮的地區，由於衛生條件較差，蠕蟲帶來了無盡的痛苦：據統計，世界上約四分之一的人口感染了某種類型的蠕蟲。衛生機構正在嘗試使用預防、清潔的手段和抗蟲藥物來緩解疫情。與此同時，在已開發國家，人們已經成功消滅了蠕蟲疾病。

也許有點過於成功。

免疫反應有幾種不同的形式。我們理解得最透徹的兩種是 Th1 和 Th2（Th 代表輔助 T 細胞，這是一種重要的 T 細胞）。它們的細節比較複雜，但大體畫面是這樣的：這兩種反應處理的是不同類型的感染——Th1 類型的輔助 T 細胞會向吞噬細胞和胞毒 T 細胞發出啟動訊號。聽到「集結號」之後，這些細胞會追蹤並摧毀任何被病毒或特定細菌感染的人類細胞。與此相反，Th2 反應是直接攻擊那些尚未入侵人體的病原體，Th2 細胞會啟動一種叫作嗜酸性球（eosinophils）的免疫細胞，來殺死蠕蟲。只要一種 Th 反應上調，另外一種就會下調。這種機制是合理的，因為這樣可以節約身體的資源，並降低免疫反應的副作用。

蠕蟲激發的正是 Th2 反應。有人因此認為，此消彼長，在那些蠕蟲病發病率較高的國家，過敏反應（ Th1）的概率恰恰因此更低。（在過去幾十年裡，已開發國家裡出現過敏反應的人越來越多）。流行病調查顯示：蠕蟲越是肆虐，過敏反應就越少。

蠕蟲採取的各種躲避和反擊策略，以及牠們的存在本身，都會對免疫系統產生影響。一個效果就是牠們會抑制發炎反應——要知道，世界上有許多人巴不得他們的發炎反應受到一點抑制呢。

因此，許多患有慢性自體免疫疾病（比如，發炎性腸道疾病）的人現在正在接受蠕蟲療法（用的是鉤蟲），針對其他發炎疾病的臨床治療也正在測試。

這聽起來有點怪誕：有人竟希望——不，堅持要——被寄生蟲感染。他們向醫生求助，醫生給他們的藥是一小杯鉤蟲卵，然後他們就喝下去了。在他們的胃裡，這些卵會孵化，幼蟲會爬出來。然後，不知怎的，患者就感覺好多了。當然，鉤蟲不會存活很久（醫生選擇的物種並不會在人體腸道內存活很久，否則就會有新的麻煩了），因此，過一段時間，患者又要接受新一輪的感染，以維持免疫系統的平衡。

當然，如果我們可以不用蟲子（比如使用其中的有效成分，類似某種「鉤蟲萃取物」的藥物）就可以治療疾病，那就更好了。但是，目前還沒人知道到底哪些成分重要——而且似乎要見效，必須要用活的蠕蟲。

為了解釋關於蠕蟲的這個情況，研究人員提出了「老朋友假說」（old-friends hypothesis），這是「衛生假說」的一個改良版。你也許聽說過「衛生假說」，它已經流傳了很長一段時間，但直到一九八九年才由大衛．斯特拉昌（David Strachan）正式提出。他進行的流行病學調查顯示，那些在農場裡或田野邊上長大的孩子要比那些在城市裡長大的同齡人更少患上過敏。從此之後，「衛生假說」就被用於描述許多不同的觀念，其中一些得到了研究支持，而另一些則沒有。

總的來說，老朋友假說的大意是，人類的免疫系統是在一個充滿微生物的世界裡發育的，我們經常要跟許許多多的微生物打交道。我們已經看到了免疫系統跟腸道微生物的密切聯繫，但是這樣的親密關係也可能會擴展到病原體。免疫系統已經對一定程度的接觸和較量習以為常了。現代西方社會，是人類有史以來最愛清潔、刷洗、消毒的階段，我們受感染的機會大大減少——但這破壞了免疫系統的平衡。我們的免疫系統習慣了跟某些病原體對抗，一旦沒有了對手，它就會工作失常。因此，嬰兒和小朋友也許最好要接觸一點髒東西。

顯然，你不希望你的孩子臉上有霍亂弧菌，雖然研究人員在二○○○年發現結核病對預防氣喘有幫助，但這並不意味著你要讓孩子染上結核。但是「髒東西」裡含有許多常見病原菌的減毒突變株（不再那麼有害），這可能對孩子的身體有益。沒有它們，孩子日後也許更容易患上免疫疾病——比如過敏和自體免疫病。

問題是，要多乾淨才算乾淨，要多髒才算髒呢？抱歉，我真的不知道答案。