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面對令人聞風喪命的神經毒素,可預服的解毒劑終於要誕生了嗎?

活躍星系核_96
・2019/02/26 ・2617字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 552 ・八年級
  • 文/林傑│有點反骨的人類。談談科學,再談談文學。

世界上最遙遠的距離,是解藥就在面前……

2017 年 2 月 13 日,就在情人節前夕,北韓領袖的同父異母哥哥金正男在吉隆坡機場遭到毒殺,在短短 20 分鐘內即窒息死亡,法醫在遺體眼睛及臉部發現了 VX 神經毒劑。

令人惋惜的是,檢方在金正男的隨身物品發現 12 瓶阿托品 (Atropine),而那正是 VX 神經毒劑的解毒劑。到底是什麼樣的毒?能讓人在解藥面前,來不及治療而死亡。

真正的一日喪命散:VX 神經毒劑

「一日喪命散,是由七種不同的毒藥,再加上鶴頂紅,提煉七七四十九日而成,吃了之後一日之內會武功全失,筋脈逆流,胡思亂想,而致走火入魔,最後會血管爆裂而死。」──唐伯虎點秋香

到了現代,化學武器的「毒」比起電影的毒藥更稱得上一日喪命散這個名字,它只需極少的劑量就可在短時間內致命。

1950 年代開發的 VX 神經毒劑,它比起上一代的「沙林毒氣」更不容易揮發,容易殘留在環境及人體身上,殺傷力與擴散力比以往更強。即使被國際條約禁止,近幾十年來的戰爭或恐怖攻擊還是能夠見到它們的身影。

VX 與沙林都是有機磷化物,同時是乙醯膽鹼酯酶 (acetylcholine esterase) 的不可逆抑制劑。它們進入生物或人體中會與乙醯膽鹼酯酶結合使其失去活性,進而破壞神經系統傳導功能,造成肌肉及神經系統癱瘓,最後導致患者窒息而死亡。若是未及時接受治療,從接觸毒素到死亡只需要不到一個小時,甚至更短。

這類的神經毒會造成噁心、嘔吐的感覺,嚴重者甚至會無法呼吸、窒息。圖/pixabay

別以為這種毒不存在我們生活中,農藥中就有一部分是屬於有機磷農藥(如 1997 年被禁用的巴拉松)。當農藥在噴灑時,對於農民也是一大安全隱憂;根據世界衛生組織 (WHO) 統計,每年在開發中國家有超過二十萬的人因為有機磷農藥而死亡。

若是不幸吸入或接觸到有機磷毒素,目前只能以阿托品 (Atropine) 與解磷定 (Pralidoxime, PAM) 併用進行治療;但即使幸運地及時獲得治療,仍有可能受到不可逆的神經系統損傷,留下永久的後遺症。況且大部分的時候,醫護人員很可能無法立即抵達患者身邊。對於這種急毒性物質,難道人類就無力可施嗎?

幸好,科學家還沒放棄,想出了一個辦法:既然投藥治療很可能來不及,那麼就來研究「事前預防」吧。

毒素疫苗:抵抗毒素也是預防勝於治療

一般的疫苗,是透過接種疫苗,刺激人體的免疫系統辨識特定病原體並生成抗體,讓人體自身擁有抵抗力。

科學家在幾十年前提出「毒素疫苗」的概念,它並非真正的疫苗,而是一種可以偵測並分解毒素的物質,科學家將其稱作「守衛(bioscavenger)」1。事先將守衛注射到身體中,這種物質可以透過鍵結或者催化水解的方式分解神經毒劑。

概念很簡單,做起來卻相當困難。首先要克服的,便是任何要注入血管中的物質,都要考慮到免疫系統的反應。其次,過去數十年的研究,守衛的解毒效率不是很低,就是能存留在體內的時間短,最多只能存留一個小時,隨後被身體自動代謝消滅。相較之下,一般疫苗的保護力可以持續一年到數年以上。若要作為實用的守衛,至少須能在生物體內存在七天,最好可以持續到一個月以上。(開玩笑,每小時打一次針,誰能受得了?)

近期華盛頓大學化學工程系的研究團隊在科學轉譯醫學期刊 (Science Translational Medicine) 發表了他們的最新成果──奈米守衛 (Nanoscavenger)。體內被注射奈米守衛的豚鼠,面對「沙林大魔王」仍活蹦亂跳,甚至還存活長達八天。

科學家在幾十年前提出「毒素疫苗」,它並非真正的疫苗,而是一種可以偵測並分解毒素的物質。圖/pixabay

奈米守衛:雙層結構的保命藥

奈米守衛的組成有兩大核心,催化中心(有機磷水解酶 OPH)及保護層 (PCB)。

有機磷水解酶 OPH 全名為 Organophosphorus hydrolase,顧名思義,它可以將有機磷水解成無害的物質,當注入血液中也不會激起人體的免疫反應。作為此研究的靈魂人物,OPH 有個致命的缺點──它的藥效極短。若是將 OPH 直接注入到生物體內,只有一到兩天的效果,隨後就被代謝清除掉。

但當研究人員在 OPH 表面鍵結上一層具有親水性與半透膜性質的聚羧基甜菜鹼(PCB; poly(carboxybetaine)) 作為保護層。不可思議的是,這層半透膜可以減緩 OPH 被代謝,也不會阻擋目標毒素與 OPH 進行反應,因此不影響解毒效率。

雖然有機磷水解酶 (OPH) 可以將磷水解成對身體無毒的物質,但在體內的代謝速度很快。圖/pixabay

沙林算甚麼?豚鼠 never die

研究團隊向軍方借來了沙林來做實驗,選用了改良過的 OPH-YT,加上 PCB 後,做出升級版奈米守衛 YT。接著,在豚鼠體內注射奈米守衛 YT,再注射沙林,之後每隔 24 小時注射沙林,觀察豚鼠的生理狀況與病徵。

研究發現,擁有奈米守衛 YT 的豚鼠全數存活到第六天,第七天時存活率降為 80%,到了第八天存活率仍有 60% 左右。這一些存活到第八天的豚鼠,依然頭好壯壯,只出現輕微的中毒現象,要知道,他們可是吃下數倍的沙林致死量。

先別急著送花,我還活得好好的!圖/pixabay

由於老鼠的代謝速度比起人類快上許多,因此研究人員推論奈米守衛可在人體存活得更久,可能長達數周,粗估在人體的生物半衰期2,可能長達 100 小時(豚鼠 36.3 小時)。當然老鼠與人類不能相提並論,即使同為哺乳類,生理系統仍有許多的不同,須經過進一步的臨床實驗才能證實,也因此研究團隊希望下個階段能在靈長類動物上進行實驗。

未來奈米守衛開發完成,將是農藥工作者與前線軍人的保命符,避免第一時間死亡,甚至促使各界減少化學武器的使用,畢竟沒有殺傷力的武器就如同玩具。

註解

  1. 此處將 bioscavenger 暫譯為「守衛」,Nanoscavenger暫譯為「奈米守衛」。
  2. 半衰期:一個物質失去一半效果的時間,描述代謝過程對特定物質的清除效率。

參考資料

  1. P. Zhang, E. J. Liu, C. Tsao, S. A. Kasten, M. V. Boeri, T. L. Dao, S. J. DeBus, C. L. Cadieux, C. A. Baker, T. C. Otto, D. M. Cerasoli, Y. Chen, P. Jain, F. Sun, W. Li, H.-C. Hung, Z. Yuan, J. Ma, A. N. Bigley, F. M. Raushel, S. Jiang, Nanoscavenger provides long-term prophylactic protection against nerve agents in rodents. Sci. Transl. Med. 11, eaau7091 (2019)
  2. ‘Nanoscavengers’ could protect people from sarin gas, other nerve agents
  3. 如果北捷發生毒氣攻擊

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活躍星系核_96
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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》