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面對令人聞風喪命的神經毒素,可預服的解毒劑終於要誕生了嗎?

活躍星系核_96
・2019/02/26 ・2617字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 552 ・八年級

  • 文/林傑│有點反骨的人類。談談科學,再談談文學。

世界上最遙遠的距離,是解藥就在面前……

2017 年 2 月 13 日,就在情人節前夕,北韓領袖的同父異母哥哥金正男在吉隆坡機場遭到毒殺,在短短 20 分鐘內即窒息死亡,法醫在遺體眼睛及臉部發現了 VX 神經毒劑。

令人惋惜的是,檢方在金正男的隨身物品發現 12 瓶阿托品 (Atropine),而那正是 VX 神經毒劑的解毒劑。到底是什麼樣的毒?能讓人在解藥面前,來不及治療而死亡。

真正的一日喪命散:VX 神經毒劑

「一日喪命散,是由七種不同的毒藥,再加上鶴頂紅,提煉七七四十九日而成,吃了之後一日之內會武功全失,筋脈逆流,胡思亂想,而致走火入魔,最後會血管爆裂而死。」──唐伯虎點秋香

到了現代,化學武器的「毒」比起電影的毒藥更稱得上一日喪命散這個名字,它只需極少的劑量就可在短時間內致命。

1950 年代開發的 VX 神經毒劑,它比起上一代的「沙林毒氣」更不容易揮發,容易殘留在環境及人體身上,殺傷力與擴散力比以往更強。即使被國際條約禁止,近幾十年來的戰爭或恐怖攻擊還是能夠見到它們的身影。

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VX 與沙林都是有機磷化物,同時是乙醯膽鹼酯酶 (acetylcholine esterase) 的不可逆抑制劑。它們進入生物或人體中會與乙醯膽鹼酯酶結合使其失去活性,進而破壞神經系統傳導功能,造成肌肉及神經系統癱瘓,最後導致患者窒息而死亡。若是未及時接受治療,從接觸毒素到死亡只需要不到一個小時,甚至更短。

這類的神經毒會造成噁心、嘔吐的感覺,嚴重者甚至會無法呼吸、窒息。圖/pixabay

別以為這種毒不存在我們生活中,農藥中就有一部分是屬於有機磷農藥(如 1997 年被禁用的巴拉松)。當農藥在噴灑時,對於農民也是一大安全隱憂;根據世界衛生組織 (WHO) 統計,每年在開發中國家有超過二十萬的人因為有機磷農藥而死亡。

若是不幸吸入或接觸到有機磷毒素,目前只能以阿托品 (Atropine) 與解磷定 (Pralidoxime, PAM) 併用進行治療;但即使幸運地及時獲得治療,仍有可能受到不可逆的神經系統損傷,留下永久的後遺症。況且大部分的時候,醫護人員很可能無法立即抵達患者身邊。對於這種急毒性物質,難道人類就無力可施嗎?

幸好,科學家還沒放棄,想出了一個辦法:既然投藥治療很可能來不及,那麼就來研究「事前預防」吧。

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毒素疫苗:抵抗毒素也是預防勝於治療

一般的疫苗,是透過接種疫苗,刺激人體的免疫系統辨識特定病原體並生成抗體,讓人體自身擁有抵抗力。

科學家在幾十年前提出「毒素疫苗」的概念,它並非真正的疫苗,而是一種可以偵測並分解毒素的物質,科學家將其稱作「守衛(bioscavenger)」1。事先將守衛注射到身體中,這種物質可以透過鍵結或者催化水解的方式分解神經毒劑。

概念很簡單,做起來卻相當困難。首先要克服的,便是任何要注入血管中的物質,都要考慮到免疫系統的反應。其次,過去數十年的研究,守衛的解毒效率不是很低,就是能存留在體內的時間短,最多只能存留一個小時,隨後被身體自動代謝消滅。相較之下,一般疫苗的保護力可以持續一年到數年以上。若要作為實用的守衛,至少須能在生物體內存在七天,最好可以持續到一個月以上。(開玩笑,每小時打一次針,誰能受得了?)

近期華盛頓大學化學工程系的研究團隊在科學轉譯醫學期刊 (Science Translational Medicine) 發表了他們的最新成果──奈米守衛 (Nanoscavenger)。體內被注射奈米守衛的豚鼠,面對「沙林大魔王」仍活蹦亂跳,甚至還存活長達八天。

科學家在幾十年前提出「毒素疫苗」,它並非真正的疫苗,而是一種可以偵測並分解毒素的物質。圖/pixabay

奈米守衛:雙層結構的保命藥

奈米守衛的組成有兩大核心,催化中心(有機磷水解酶 OPH)及保護層 (PCB)。

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有機磷水解酶 OPH 全名為 Organophosphorus hydrolase,顧名思義,它可以將有機磷水解成無害的物質,當注入血液中也不會激起人體的免疫反應。作為此研究的靈魂人物,OPH 有個致命的缺點──它的藥效極短。若是將 OPH 直接注入到生物體內,只有一到兩天的效果,隨後就被代謝清除掉。

但當研究人員在 OPH 表面鍵結上一層具有親水性與半透膜性質的聚羧基甜菜鹼(PCB; poly(carboxybetaine)) 作為保護層。不可思議的是,這層半透膜可以減緩 OPH 被代謝,也不會阻擋目標毒素與 OPH 進行反應,因此不影響解毒效率。

雖然有機磷水解酶 (OPH) 可以將磷水解成對身體無毒的物質,但在體內的代謝速度很快。圖/pixabay

沙林算甚麼?豚鼠 never die

研究團隊向軍方借來了沙林來做實驗,選用了改良過的 OPH-YT,加上 PCB 後,做出升級版奈米守衛 YT。接著,在豚鼠體內注射奈米守衛 YT,再注射沙林,之後每隔 24 小時注射沙林,觀察豚鼠的生理狀況與病徵。

研究發現,擁有奈米守衛 YT 的豚鼠全數存活到第六天,第七天時存活率降為 80%,到了第八天存活率仍有 60% 左右。這一些存活到第八天的豚鼠,依然頭好壯壯,只出現輕微的中毒現象,要知道,他們可是吃下數倍的沙林致死量。

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先別急著送花,我還活得好好的!圖/pixabay

由於老鼠的代謝速度比起人類快上許多,因此研究人員推論奈米守衛可在人體存活得更久,可能長達數周,粗估在人體的生物半衰期2,可能長達 100 小時(豚鼠 36.3 小時)。當然老鼠與人類不能相提並論,即使同為哺乳類,生理系統仍有許多的不同,須經過進一步的臨床實驗才能證實,也因此研究團隊希望下個階段能在靈長類動物上進行實驗。

未來奈米守衛開發完成,將是農藥工作者與前線軍人的保命符,避免第一時間死亡,甚至促使各界減少化學武器的使用,畢竟沒有殺傷力的武器就如同玩具。

註解

  1. 此處將 bioscavenger 暫譯為「守衛」,Nanoscavenger暫譯為「奈米守衛」。
  2. 半衰期:一個物質失去一半效果的時間,描述代謝過程對特定物質的清除效率。

參考資料

  1. P. Zhang, E. J. Liu, C. Tsao, S. A. Kasten, M. V. Boeri, T. L. Dao, S. J. DeBus, C. L. Cadieux, C. A. Baker, T. C. Otto, D. M. Cerasoli, Y. Chen, P. Jain, F. Sun, W. Li, H.-C. Hung, Z. Yuan, J. Ma, A. N. Bigley, F. M. Raushel, S. Jiang, Nanoscavenger provides long-term prophylactic protection against nerve agents in rodents. Sci. Transl. Med. 11, eaau7091 (2019)
  2. ‘Nanoscavengers’ could protect people from sarin gas, other nerve agents
  3. 如果北捷發生毒氣攻擊
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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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如果北捷發生毒氣攻擊……
黑熊老師
・2014/06/05 ・2736字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 539 ・八年級

如果鄭捷用的不是刀。捷運攻擊的可能利器 – 沙林毒氣與氰化物的殺人機制。

文/ 陳奕均(台灣大學生化科技學系所)

最近的捷運砍人事件,造成社會恐慌,兇嫌鄭捷持刀攻擊多位無辜民眾,造成大量死傷。在地鐵的攻擊事件,全球皆有,除了直接以刀砍殺外,早在 1995 年,鄰近的日本即發生東京地鐵沙林毒氣事件,造成13人死亡及約6,300人受傷。而在 2002 年與 2006 年,都有人企圖以氰化物攻擊英國與美國地鐵。究竟沙林毒氣與氰化物為何物?他們是怎麼造成人類死亡?

credit: CC by _Davo_@flickr
credit: CC by _Davo_@flickr

氰化物

氰化物有三種常見種類,氰化氫(HCN)、氰化鈉(NaCN)及氰化鉀(KCN),氰化鈉及氰化鉀都是固態離子化合物。氰化物在體內解離產生的氰根離子 CN,會結合粒線體內膜上的細胞色素氧化酶,抑制細胞的呼吸作用,甚至造成死亡。

要深入了解氰化物的毒性原理,就必須了解呼吸作用。呼吸作用並非我們平時用鼻子吸氣吐氣,而是細胞把物質氧化分解並產生能量的過程,又稱為細胞呼吸(Cell respiration)。呼吸作用能產生許多的 ATP(三磷酸腺苷, Adenosine triphosphate, ATP),為人體中的能量代幣,儲存和傳遞能量。

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呼吸作用分為三大部分,糖解作用(Glycolysis),檸檬酸循環(citric acid cycle, TCA cycle)以及電子傳遞鏈。葡萄糖在細胞質中藉由糖解作用轉換成丙酮酸(pyruvate),丙酮酸進入到粒線體以後變成乙醯輔酶A(acetyl Co A),進入檸檬酸循環。在糖解作用與檸檬酸循環的過程,除了會產生少量 ATP 外,亦會產生其他兩種能量代幣,NADH(菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸)與 FADH2(黃素腺嘌呤二核苷酸),但是NADH 和 FADH2 這兩種代幣人體內無法使用。必須藉由電子傳遞鏈將NADH 和 FADH2 轉換成 ATP 才可供人體使用。而細胞色素氧化酶就是在電子傳遞鏈中扮演產生 ATP 的重要角色,當氰根離子進入體內和細胞色素氧化酶結合,會抑制提功能,細胞就不能將 NADH 與 FADH2 轉換成ATP 供人體使用,導致人體化學窒息,因而死亡。

打個比方,我們在糖解作用檸檬酸循環兩間工廠工作了一天,得到了 4 元新台幣、 10 元美金和 2 元人民幣,當我們拿著美金和人民幣電子傳遞鏈銀行要換新台幣時,卻發現負責換幣的細胞色素氧化酶被氰根離子打暈了。我們就只能拿 4 元新台幣去買便當,很快就會餓死。

在大氣濃度中要是含有 100 ppm的氰化物,則 30 分鐘內即會造成死亡,若是超過 270 ppm,則馬上會出現昏迷。若是直接口服,50 毫克就有可能致死。

在很紅的電視劇後宮甄嬛傳中,鸝妃安陵容最後吞食大量苦杏仁,不出半天的時間就死於宮內,就是因為苦杏仁會產生氰化物導致死亡。而看到苦杏仁有覺得很熟?名偵探柯南常在死者嘴巴聞到淡淡苦杏仁味,就會馬上推論出死者是因為氰化物而死,即是因為氰化物有苦杏仁的氣味。

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沙林

沙林(sarin)最早是在1938年被德國納粹的科學家發現,1988年伊拉克以化學武器大量屠殺庫德族人,其中包含沙林毒氣。沙林之化學式為C4H10FO2P,為有機磷化合物,是一種乙醯膽鹼酯酶(acetylcholine esterase)的不可逆抑制劑,攻擊人體神經系統,造成肌肉癱瘓,受害者窒息死亡。

乙醯膽鹼(acetylcholine),分佈在中樞及周邊神經系統,是神經傳導物質。體內神經之所以能傳遞訊息,乙醯膽鹼佔了舉足輕重的地位。神經傳遞時,乙醯膽鹼從軸突末梢經突觸裂隙與突觸後細胞膜上的受體結合,形成神經衝動,造成肌肉收縮。乙醯膽鹼和結合後,會被乙醯膽鹼酯酶水解為乙酸(acetic acid)和膽鹼(choline),終止神經衝動,肌肉就不再收縮。

沙林會解離出氟離子,剩餘離子中的磷酸官能基和乙醯膽鹼酯酶的絲胺酸(serine)形成共價鍵,導致乙醯膽鹼酯酶失去活性,此時乙醯膽鹼無法被分解,逐漸開始堆積,使神經衝動不斷地傳遞,造成肌肉與器官無法正常運作。因此,當人體由吸入高劑量的沙林毒氣後,肌肉系統與神經系通都被癱瘓,造成受害者窒息死亡。

打個比方,乙醯膽鹼就像令牌一樣,當受體拿到這個令牌,他就會指揮人類運動。本來只要跑100公尺,乙醯膽鹼酯酶就會把令牌搶走丟掉,受體就會叫人類不要跑了。但是沙林把乙醯膽鹼酯酶打暈,乙醯膽鹼酯酶無法搶走受體拿著的令牌,只能叫人類一直跑一直跑,跑到最後人就死了。

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沙林在極小濃度就可以發揮極大毒性,成年人只要吸入0.6毫克即可致命。非致死劑量的沙林侵入人體,也會造成瞳孔縮小、胸部緊塞等症狀。可怕的是,沙林的毒性具有累積性,累積至最後就會導致人體死亡。

——

看了這兩種恐怖的有毒物質過後,我都覺得搭捷運好危險了!好在這兩種有毒物質政府都有在管制,一般人不易取得。但是如果有心的話,氰化物其實是蠻容易取得的。2005 年台中市發生的毒蠻牛事件,犯人就是在飲料裡面下了氰化物,造成人員死亡。而 2012 年則有男大學生在網路上輕而易舉購得氰化物自殺,說明氰化物管理的鬆散。希望我們政府能加強對這些可能的殺人利器進行管制,避免更嚴重的捷運攻擊事件發生。

處理方法

但是如果不幸真的中毒怎麼辦呢?針對氰化物中毒,已經有解毒包可以處理。解毒包主要原理為提供另一個物質來和氰化物結合,使細胞色素氧化酶恢復功能,電子傳遞鏈持續運作產生 ATP;解毒包裡面含有亞硝酸異戊酯(C5H11ONO)、亞硝酸鈉(NaNO2)、硫代硫酸鈉(Na2S2O3)。亞硝酸異戊酯與亞硝酸鈉會和血紅素反應,使其變為變性血紅素。變性血紅素會和氰化物結合,形成毒性較低的物質。硫代硫酸鈉則可以透過體內酵素的催化和氰化物反應,使其變成毒性較低的物質。雙管齊下,降低氰化物濃度,也降低對人體的傷害。

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至於沙林毒氣,目前已經多半以阿托品(atropine)與解磷定(pralidoxime, PAM)併用進行治療。阿托品可以阻斷乙醯膽鹼受體和乙醯膽鹼結合,使囤積於突觸內的乙醯膽鹼無法作用。而解磷定可以再活化被磷酸物(沙林)結合而失去活性的乙醯膽鹼酯酶,恢復其水解能力,將乙醯膽鹼水解。兩種藥品藉由不同的路徑,前者不讓乙醯膽鹼和其受器結合,後者將乙醯膽鹼水解,共同降低沙林對人體的傷害。

參考資料

氰化物:

  1. 氰化物的致命之吻。郭朝禎。科學發展。2012年3月,471期,42-49。
  2. 氰化物中毒怎麼辦。黃欣怡。
  3. Lehninger Principles of Biochemistry,Fifth Edition . David L. Nelson and Michael M. Cox. 2008. 527-543
  4. Lehninger Principles of Biochemistry,Fifth Edition . David L. Nelson and Michael M. Cox. 2008. 616-634.
  5. Lehninger Principles of Biochemistry,Fifth Edition . David L. Nelson and Michael M. Cox. 2008. 708-721.

沙林:

  1. Neuroscience, Fourth Edition. Dale purves. Dale Purves, George J. Augustine , David Fitzpatrick , William C. Hall , Anthony-Samuel LaMantia , James O. McNamara , Leonard E. White. 2007.119-126.
  2. 國立陽明大學生命科學系暨基因體研究所-小小神經科學:神經毒氣

處理方法:

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  1. 化學毒劑緊急救護及治療──以日本沙林為例。蕭開平。疫情報導。106-110。

相關新聞

  1. 1995年沙林毒氣襲東京地鐵。蘋果日報。2014年3月20日。
  2. 英國破獲驚天大案倫敦地鐵險遭毒氣襲擊。張莉。人民日報。2002年11月18日。
  3. 蓋達擬毒氣攻擊紐約地鐵。大紀元。2006年6月20日。
  4. 劇毒氰化鉀竟可網購 男大生服用「比死更難受」。ETtoday地方新聞。2012年 5月21日。
  5. 毒蠻牛奪命千面人改囚終身。劉昌松、鄧玉瑩。蘋果日報。2010年03月19日。
黑熊老師
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台灣大學生化科技碩士,目前為專業家教老師。熱愛旅遊與自然科學,希望透過淺顯易懂的科普教育來提升大眾對科學的了解,讓科學與生活不再遙遠。部落格:黑熊老師的家