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面對令人聞風喪命的神經毒素,可預服的解毒劑終於要誕生了嗎?

  • 文/林傑│有點反骨的人類。談談科學,再談談文學。

世界上最遙遠的距離,是解藥就在面前……

2017 年 2 月 13 日,就在情人節前夕,北韓領袖的同父異母哥哥金正男在吉隆坡機場遭到毒殺,在短短 20 分鐘內即窒息死亡,法醫在遺體眼睛及臉部發現了 VX 神經毒劑。

令人惋惜的是,檢方在金正男的隨身物品發現 12 瓶阿托品 (Atropine),而那正是 VX 神經毒劑的解毒劑。到底是什麼樣的毒?能讓人在解藥面前,來不及治療而死亡。

真正的一日喪命散:VX 神經毒劑

「一日喪命散,是由七種不同的毒藥,再加上鶴頂紅,提煉七七四十九日而成,吃了之後一日之內會武功全失,筋脈逆流,胡思亂想,而致走火入魔,最後會血管爆裂而死。」──唐伯虎點秋香

到了現代,化學武器的「毒」比起電影的毒藥更稱得上一日喪命散這個名字,它只需極少的劑量就可在短時間內致命。

1950 年代開發的 VX 神經毒劑,它比起上一代的「沙林毒氣」更不容易揮發,容易殘留在環境及人體身上,殺傷力與擴散力比以往更強。即使被國際條約禁止,近幾十年來的戰爭或恐怖攻擊還是能夠見到它們的身影。

VX 與沙林都是有機磷化物,同時是乙醯膽鹼酯酶 (acetylcholine esterase) 的不可逆抑制劑。它們進入生物或人體中會與乙醯膽鹼酯酶結合使其失去活性,進而破壞神經系統傳導功能,造成肌肉及神經系統癱瘓,最後導致患者窒息而死亡。若是未及時接受治療,從接觸毒素到死亡只需要不到一個小時,甚至更短。

這類的神經毒會造成噁心、嘔吐的感覺,嚴重者甚至會無法呼吸、窒息。圖/pixabay

別以為這種毒不存在我們生活中,農藥中就有一部分是屬於有機磷農藥(如 1997 年被禁用的巴拉松)。當農藥在噴灑時,對於農民也是一大安全隱憂;根據世界衛生組織 (WHO) 統計,每年在開發中國家有超過二十萬的人因為有機磷農藥而死亡。

若是不幸吸入或接觸到有機磷毒素,目前只能以阿托品 (Atropine) 與解磷定 (Pralidoxime, PAM) 併用進行治療;但即使幸運地及時獲得治療,仍有可能受到不可逆的神經系統損傷,留下永久的後遺症。況且大部分的時候,醫護人員很可能無法立即抵達患者身邊。對於這種急毒性物質,難道人類就無力可施嗎?

幸好,科學家還沒放棄,想出了一個辦法:既然投藥治療很可能來不及,那麼就來研究「事前預防」吧。

毒素疫苗:抵抗毒素也是預防勝於治療

一般的疫苗,是透過接種疫苗,刺激人體的免疫系統辨識特定病原體並生成抗體,讓人體自身擁有抵抗力。

科學家在幾十年前提出「毒素疫苗」的概念,它並非真正的疫苗,而是一種可以偵測並分解毒素的物質,科學家將其稱作「守衛(bioscavenger)」1。事先將守衛注射到身體中,這種物質可以透過鍵結或者催化水解的方式分解神經毒劑。

概念很簡單,做起來卻相當困難。首先要克服的,便是任何要注入血管中的物質,都要考慮到免疫系統的反應。其次,過去數十年的研究,守衛的解毒效率不是很低,就是能存留在體內的時間短,最多只能存留一個小時,隨後被身體自動代謝消滅。相較之下,一般疫苗的保護力可以持續一年到數年以上。若要作為實用的守衛,至少須能在生物體內存在七天,最好可以持續到一個月以上。(開玩笑,每小時打一次針,誰能受得了?)

近期華盛頓大學化學工程系的研究團隊在科學轉譯醫學期刊 (Science Translational Medicine) 發表了他們的最新成果──奈米守衛 (Nanoscavenger)。體內被注射奈米守衛的豚鼠,面對「沙林大魔王」仍活蹦亂跳,甚至還存活長達八天。

科學家在幾十年前提出「毒素疫苗」,它並非真正的疫苗,而是一種可以偵測並分解毒素的物質。圖/pixabay

奈米守衛:雙層結構的保命藥

奈米守衛的組成有兩大核心,催化中心(有機磷水解酶 OPH)及保護層 (PCB)。

有機磷水解酶 OPH 全名為 Organophosphorus hydrolase,顧名思義,它可以將有機磷水解成無害的物質,當注入血液中也不會激起人體的免疫反應。作為此研究的靈魂人物,OPH 有個致命的缺點──它的藥效極短。若是將 OPH 直接注入到生物體內,只有一到兩天的效果,隨後就被代謝清除掉。

但當研究人員在 OPH 表面鍵結上一層具有親水性與半透膜性質的聚羧基甜菜鹼(PCB; poly(carboxybetaine)) 作為保護層。不可思議的是,這層半透膜可以減緩 OPH 被代謝,也不會阻擋目標毒素與 OPH 進行反應,因此不影響解毒效率。

雖然有機磷水解酶 (OPH) 可以將磷水解成對身體無毒的物質,但在體內的代謝速度很快。圖/pixabay

沙林算甚麼?豚鼠 never die

研究團隊向軍方借來了沙林來做實驗,選用了改良過的 OPH-YT,加上 PCB 後,做出升級版奈米守衛 YT。接著,在豚鼠體內注射奈米守衛 YT,再注射沙林,之後每隔 24 小時注射沙林,觀察豚鼠的生理狀況與病徵。

研究發現,擁有奈米守衛 YT 的豚鼠全數存活到第六天,第七天時存活率降為 80%,到了第八天存活率仍有 60% 左右。這一些存活到第八天的豚鼠,依然頭好壯壯,只出現輕微的中毒現象,要知道,他們可是吃下數倍的沙林致死量。

先別急著送花,我還活得好好的!圖/pixabay

由於老鼠的代謝速度比起人類快上許多,因此研究人員推論奈米守衛可在人體存活得更久,可能長達數周,粗估在人體的生物半衰期2,可能長達 100 小時(豚鼠 36.3 小時)。當然老鼠與人類不能相提並論,即使同為哺乳類,生理系統仍有許多的不同,須經過進一步的臨床實驗才能證實,也因此研究團隊希望下個階段能在靈長類動物上進行實驗。

未來奈米守衛開發完成,將是農藥工作者與前線軍人的保命符,避免第一時間死亡,甚至促使各界減少化學武器的使用,畢竟沒有殺傷力的武器就如同玩具。

註解

  1. 此處將 bioscavenger 暫譯為「守衛」,Nanoscavenger暫譯為「奈米守衛」。
  2. 半衰期:一個物質失去一半效果的時間,描述代謝過程對特定物質的清除效率。

參考資料

  1. P. Zhang, E. J. Liu, C. Tsao, S. A. Kasten, M. V. Boeri, T. L. Dao, S. J. DeBus, C. L. Cadieux, C. A. Baker, T. C. Otto, D. M. Cerasoli, Y. Chen, P. Jain, F. Sun, W. Li, H.-C. Hung, Z. Yuan, J. Ma, A. N. Bigley, F. M. Raushel, S. Jiang, Nanoscavenger provides long-term prophylactic protection against nerve agents in rodents. Sci. Transl. Med. 11, eaau7091 (2019)
  2. ‘Nanoscavengers’ could protect people from sarin gas, other nerve agents
  3. 如果北捷發生毒氣攻擊

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