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熱休克蛋白新發現:不再只能幫助蛋白摺疊,還跟外吐小體有關!

活躍星系核_96
・2018/09/13 ・1801字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 611 ・十年級
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  • 首圖說明:熱休克蛋白90(圖中以辣椒呈現)不僅僅能維持許多細胞內的穩定狀態,最新研究顯示除了它傳統的蛋白摺疊功能之外,更發現熱休克蛋白能促進小泡內體(multivesicular body)和細胞膜(圖中以黃色表示)的融合從而導致外吐小體(exosome)的釋放(途中以彩色珠子呈現),且此功能完全獨立於其原本的蛋白摺疊功能。 藝術原創:王俞鈞
  • 文/王俞鈞 │ 現於比利時魯汶大學攻讀生物醫學博士,專長為細胞內蛋白穩態以及神經分子生物學,研究領域橫跨生物化學,分子生物學,神經科學,以及神經退化性疾病。

熱休克蛋白在八零年代被發現,此蛋白會受熱刺激而大量表達,進而維持體內的蛋白穩定。熱休克蛋白90 在體內是一個非常常見的蛋白,佔細胞內蛋白表達量的百分之二,並且可以調控各式各樣的訊息傳導,能與其反應的受體蛋白更高達蛋白質全部種類數的百分之二十。

最新於 2018 年 9 月發表的研究顯示,熱休克蛋白不僅僅可以幫助蛋白質正常的折疊,更可以調節細胞膜的形變。熱休克蛋白90 已經被廣泛研究,許多功能已經被詳盡的報導,但比利時研究團隊近期發現了熱休克白90 的新功能:在原本已知的幫助蛋白摺疊功能外還可以改變胞膜的形變,誘導外吐小體 (exosome)的釋放。

經過近幾十年的研究,我們已經了解到熱休克蛋白90 的許多功能,其中最眾所皆知的就是幫助蛋白摺疊及穩定蛋白的構造,尤其是當細胞遭遇壓力或刺激。當這些損害已超出修補的限度時,熱休克蛋白更可以幫助降解受損或者錯誤折疊的蛋白,而這些無數的功能使得熱休克蛋白90 成為細胞內維持蛋白質狀態穩定極為重要調節因子。

胞膜的形變和外吐小體的釋放

此研究新近發表在分子細胞期刊(Molecular Cell),派翠克教授(Patrik Verstreken)和他在比利時魯汶大學(KU Leuven, VIB, Belgium)的研究團隊發現熱休克蛋白90不僅有協助蛋白摺疊功能,也有助於釋放外吐小體。

研究團隊使用電子顯微鏡發現在熱休克蛋白90 突變的果蠅神經突觸末梢,有許多多小泡內體累積於細胞膜之下。 圖/原始論文

外吐小體(exosome)是一種極小的囊泡狀構造,經由細胞內多小泡內體(multivesicular body)與細胞膜的融合之後,外吐小體會被釋放到細胞外。這些小囊泡不但能攜帶生長所需重要的訊息傳導物質,也能散播致病的毒性蛋白。

研究員王俞鈞(Yu-Chun Wang)解釋:我們發現,熱休克蛋白90 可以直接參與改變胞膜的型態。熱休克蛋白表面的螺旋狀蛋白鍊結構有非常保守的帶正電胺基酸,能幫助多小泡內體和細胞膜的融合,最後促使外吐小泡的釋放。

圖文摘要示意:圖左呈現,在控制左的情況下,正電荷位在熱休克蛋白的表面,而此特徵在體外或生物體內能改變胞膜的構造,進而促進外吐小體的釋放。相反的,圖右呈現,當移除此正電荷或利用藥物改變蛋白二聚體的結構,會抑制其重塑胞膜的能力,並導致多小泡內體的累積。 圖/原始論文

研究員艾爾莎(Elsa Lauwers)補充:這個蛋白與胞膜的交互過程是能被調控的。熱休克蛋白90 通常成對才有功能,而這個成對結構有打開以及閉合的型態。我們可以通過突變前述的胺基酸區段來移除此正電區塊,或者經由藥物改變其蛋白結構的開合狀態來改變其功能,進而影響外吐小體的釋放。

神經退化性疾病和癌症治療

派翠克教授認為,外吐小體對於橫跨細胞的信號傳導十分重要,這些囊泡有可能在細胞間散佈有毒蛋白,此發現可能與許多神經退化性疾病有關。有毒蛋白例如普里昂(prion),突觸核蛋白(alpha-synuclein)或  Tau 都是會影響大腦功能的疾病,其在腦細胞間的傳遞機制就可能與外吐小體有關。普里昂會導致庫茲菲德─雅各氏症(Creutzfeldt-Jakob disease),俗稱的狂牛病(Mad cow disease),而突觸核蛋白或 Tau 沉積則與帕金森氏症(Parkinson’s Disease)或阿茲海默氏症(Alzheimer’s Disease)有關。

熱休克蛋白的另一個已知功能,則是穩定特定的蛋白質來影響腫瘤轉移,目前臨床上的研究方向之一便是應用熱休克蛋白90 的抑制劑於癌症治療。此研究亦發現,前述的某些抑制劑也可能阻斷外吐小體的釋放,因此這項工作成果將可以為這些藥物的作用方式帶來重要的洞見,並且找出潛在的不良反應。

本論文研究團隊:比利時魯汶大學派翠克教授研究團隊,左起王俞鈞、艾爾莎、派翠克。 圖/王俞鈞提供

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2020年第十三屆台灣傑出女科學家獎出爐!傑出獎由中研院林淑端特聘研究員獲得
PanSci_96
・2020/06/18 ・3703字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 557 ・八年級

  • 「第十三屆台灣傑出女科學家獎」得主合影(由左至右):孟粹珠獎學金得主羅芊卉同學、傑出獎得主林淑端博士、新秀獎得主林曉青博士、新秀獎得主陳韻晶博士
  • 本文改寫自台灣萊雅新聞稿,更多詳情請至官方網站查詢

已連續舉辦13年,2007年開始台灣萊雅聯合吳健雄學術基金會共同發起設置的「台灣傑出女科學家獎」,是全台第一、更是唯一專為表揚台灣女科學家卓越貢獻所設立的獎項。

今年最高榮譽「傑出獎」由中央研究院分子生物研究所——林淑端特聘研究員獲得。為獎勵優秀年輕女科學家而設立的「新秀獎」,則頒發給中央研究院生物化學研究所——林曉青助研究員,和國立清華大學生物醫學工程研究所——陳韻晶副教授。鼓勵年輕博士班學生具科學潛力的「孟粹珠獎學金」,則由國立陽明大學分子醫學博士學位學程博士班三年級——羅芊卉同學脫穎而出。

引領RNA研究,為醫藥領域發展奠定重要基礎

本屆傑出獎由中央研究院分子生物研究所——林淑端特聘研究員獲得。一路走來,林淑端博士熱愛生命科學,童年生活在鄉間看見雞生雞、鴨生鴨的景象,而對物種遺傳產生興趣,因此高中也毫不猶豫地選擇生物丙組,林博士分享:「做選擇的時候很自然,對生命從無到死的奧秘想要了解更多,生物領域包羅萬象,小到細菌、大到生物界,不僅多樣、複雜且具次序性。」在重複「求真」的研究過程中,林博士樂於在科學的領域中實踐生命的傳承與延續,同時也坦言:「俗話說失敗是成功之母,做科學的人是最能理解的。其實95%以上的實驗都是失敗的,但成功正是奠基在失敗的經驗上。」

年幼時因家中經濟狀況不佳,林博士在求學階段仰賴老師集資幫助,得以完成學業,因而將教師視為人生志業,選讀國立彰化教育大學,並於畢業後投身台中大安及梧棲國中擔任導師4年,不僅曾熱血騎著49cc迷你摩托車到每位學生家進行訪談,更獲得「優良教師」榮譽。林博士有感於求學歷程受到好老師的啟發,從中學教師到研究學者的階段,均持續發揚作育英才的精神,於中央研究院國際事務處服務時,推動國際交流,招募國際研究生來台,培育國際科研人才,實驗室培養的博士後研究員更分布美國、西班牙、印度、新加坡等地。林博士對於提升台灣基礎研究成果的國際能見度,及推動台灣高等教育國際化,有顯著且具體之貢獻,不僅熱心作育英才,更為杏壇樹立典範。

林博士在細菌RNA衰變的分子機制及闡明其生物意義上有多個創新的重要發現。

1996年,她發現細菌具有”RNA降解體”的分子器,其後每一個創新研究發現皆對RNA研究學界產生引領的影響力,其研究成果更在微生物細菌學門成為國際領軍人物。林淑端博士以普遍存在溫血動物(含人類)的腸道細菌”大腸桿菌”作為研究RNA衰變的模型生物。大腸桿菌一方面是腸道重要的益生菌,另一方面也是致病菌,林博士發現大腸菌生存的重要策略之一,是透過稱為”RNA降解體”之多蛋白複合體的核酸降解分子機制,扮演後轉錄調控基因表達的關鍵作用,可調控細菌存留及適應環境的能力。

林博士分享:「科學家最喜悅的就是你的發現,別人印證是一樣的,而且是在不同的物種,或者是在不同的運用上面。」在科技發展應用上面,2018年即有第一個RNA藥物的產生,雖是基礎研發,但台灣確實有這樣的研究能量,讓基礎研究協助科學持續發展,未來也有機會變成產業界的藥物。如同今年COVID-19病毒出現多樣突變,林博士的RNA研究,也為台灣在病毒防治上提供了重要的應用基礎。

探究天然物的生物合成機制

本屆新秀獎由中央研究院生物化學研究所——林曉青助研究員獲得。在宜蘭田野中長大的林曉青博士,從小就喜歡觀察、探討各種原理,常跟著是化學工程老師的爸爸一起組裝和修理東西。國小時對自然科學充滿興趣,透過閱讀報章雜誌的自然科學專欄了解動植物、昆蟲、自然現象以及日常觀察來探索世界。並在大學的實習課中受到啟發,找到自己有興趣、有熱忱的事,在家人的支持之下,義無反顧地踏上科研之路。林博士也認為,做研究不要執著於結果,要執著於過程,因為結果是由一段段清晰的過程累積而來,鼓勵對於科學有興趣的年輕學子,追求目標的同時亦思考如何衡量自己的人生,在工作方面,雖然我們無法準確預測十年後從事什麼工作會比較好,但只要有熱忱,就有機會做到頂尖,在這個世界上找到屬於自己的舞台

林博士在研讀博士學位期間,合成生物學技術逐漸發展,林博士對於酶的催化能力著迷,因此逐漸將研究範圍由天然物化學擴展到天然物的生物合成。林博士在生物合成研究上有多項突破性的發現,對於與醫藥、農業相關之微生物以及其生產的天然物,尤其是萜類和生物鹼類化合物,解析其生物合成途徑以及開發新穎酶,催化各式化學反應,在基礎科學與應用價值上皆具重大意義。林博士分享:「天然物可想像是由積木所組成的模型,由不同基本元件以及工具進行組裝,成品具有不同的功能,透過了解大自然使用的元件和工具,我們可以應用在不同面向,例如在藥物的研發與化合物原料的製程,可減少許多時間以及經濟成本,並加速產能。」

林博士的多項研究成果不僅發表於J. Am. Chem. Soc.Angew. Chem. Int. Ed.等生命科學及化學相關領域的國際傑出期刊,其研究成就更受國際獎項的肯定,在2013年博士後研究期間曾獲美國生藥學會的Travel Grants for Active Members;回台獨立研究後,在2017年亦獲日本化學學會頒發的Distinguished Lectureship Award。

開發抗癌藥物及免疫療法

另一位新秀獎得主為國立清華大學生物醫學工程研究所——陳韻晶副教授。陳韻晶博士自幼學習大提琴,身為音樂資優班的學生,父母一直以來都希望她能成為一個音樂家,但國中時受到理化女老師的影響,赫然發覺原來自己對於數理、科學研究有濃厚的興趣,但家人的期許讓她開始家庭革命,即使在學成績不突出,仍努力達成媽媽提出的嚴苛條件「若未考取第一志願高雄女中,就繼續就讀音樂班」,陳博士以行動展現投入科研的決心,考上了第一志願,讓父母從反對轉而支持。

高中開始,陳博士對生物研究頗感興趣,大學進入生物科學系,更是確定興趣與目標。碩士就讀台大病理所時,正逢2003年SARS流行,台大急診急需診斷快篩工具,更確立陳博士邁向科學家之路,期許其能在此領域有所貢獻。陳博士認為每個階段都是跨領域的困難與挑戰,沒有一路順遂的情況。同時,也鼓勵對於科學有興趣的年輕學子謹記四點:(1)找尋每個階段的導師,並從中學習;(2)不要放棄或看輕自己;(3)開發科學以外的興趣,抽離在挫折中的壓力;(4)沉浸在研究的過程中,具備堅持和熱情的人格特質很重要

陳韻晶博士於2013年回台時,在清華大學生物醫學工程研究所成立標靶藥物實驗室,主要研究方向為開發抗癌藥物及免疫療法。陳博士團隊利用高分子材料開發腫瘤標靶藥物/基因輸送載體,解決抗癌藥物無法長時間穩定釋放、腫瘤利用率過低等問題。陳博士提到癌症、肝硬化、腎臟及肺臟纖維化這類疾病在治療上較為困難,因此選擇此做為研究標的。研究分兩個階段,第一部分是生物機制上的研究,深入探討腫瘤或是肝硬化致病的原因及為什麼會引起抗藥性導致治療失效,了解後再進行藥物的開發,利用材料科學研究新的劑型,關注藥物輸送系統,而非藥物本身,也藉由材料的特性,試圖去克服抗藥性的問題,等於是生物科學與材料科學的結合應用。例如:奈米就是藥物系統的開發,主要提升藥物在血液裡的穩定性及半衰期,根據組織的特異性在奈米粒子表面做修飾,達到有效的運輸。

近期研究對於一氧化氮在癌症治療的應用,也帶來關鍵技術突破,透過一氧化氮的載體至腫瘤部位,改造腫瘤的血管,更容易讓藥物通透與滲透,以及深入探討利用藥物載體是否能夠克服抗藥性的問題,主要利用在標靶藥物上的改善,成為未來在癌症治療上的一個新平台,研究成果發表於國際知名頂尖期刊《自然奈米科技》(Nature Nanotechnology)。目前發表的國際期刊論文中,由陳博士擔任第一作者或通訊作者之22篇論文發表於頂尖期刊,像是《自然》子刊Nature Nanotechnology、Nature protocols、《科學》子刊Science Advances、Hepatology等,其學術論文被引用近3,400次、擁有5項專利獲證。

以細胞纖毛為研究主題,探討與疾病的關聯性

孟粹珠獎學金則由國立陽明大學分子醫學博士學位學程博士班三年級——羅芊卉同學獲得。羅芊卉同學在校成績優異,從臺北醫學大學醫技系拿到學士學位,進入陽明大學生化與分生所拿到碩士學位,其碩士論文更獲首獎。最令人為之一亮的是羅同學的研究經驗,在就讀博士班三年級時,已有一篇第一作者文章發表在以嚴謹著稱的Journal of Cell Biology期刊,分析細胞主纖毛(primary cilia)的形成。最近細胞纖毛是相當熱門的研究題材,細胞的主纖毛是細胞的觸角,可感覺外界的訊息並傳到細胞內部進行反應,缺乏主纖毛會引起多種器官的疾病,如大腦、腎臟、耳朵等皆會受到影響。羅同學的論文詳細探討纖毛的形成機制,並運用細胞生物的方法,精確地觀察纖毛的形成與蛋白質的關係,能在短時間內完成如此複雜的實驗,發現細胞纖毛與疾病的關聯,顯示出她的研究功力扎實。

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同儕遭霸凌,學生們為什麼選擇袖手旁觀?
活躍星系核_96
・2017/02/13 ・798字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 506 ・六年級
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台灣校園霸凌事件屢見不鮮,為何學生看到同儕遭霸凌時選擇袖手旁觀?國立中山大學師資培訓中心助理教授陳利銘研究團隊與澳洲蒙那許大學(Monash University)教授 Lennon Chang 合作,針對影響校園霸凌旁觀者的介入因素與歷程進行探討,訪談 24 名國中生後發現,學生因受「不覺得事件嚴重」、「覺得自己沒有責任也沒能力」、「跟受害者不是朋友」等因素影響,就算看到霸凌也不想出面管,研究結果登上《國際學校心理學》(School Psychology International)期刊。

中山大學校長鄭英耀、助理教授陳利銘等人組成研究團隊,與澳洲學者合作,訪談曾涉入校園霸凌的國中生,包括 12 名旁觀者及 12 名挺身者;結果發現,學生在目睹霸凌事件後,若是覺得該行為不嚴重、和自己無關或沒責任去管、討厭受害學生、怪罪受害者、認為自己不是受害者的朋友等,就會不願意出面協助而選擇旁觀。反之,若學生認為該行為很嚴重、覺得自己有責任去管、對受害學生抱持同理心、覺得受害者是無辜的、和受害學生是朋友、想維持全班和諧氣氛等,就會想出面協助。

陳利銘表示,校園霸凌發生時通常都有旁觀者,如何善用旁觀學生的力量,將是防制校園霸凌的重要關鍵之一。若學生受到低知覺嚴重性、低個人責任、高厭惡感、高譴責歸因(怪罪受害者)、低自我效能(覺得自己沒有能力管)、低友誼關聯的影響,就會不想出面協助。因此,校園霸凌防制應提升學生對霸凌行為的知覺嚴重性及個人責任感,降低學生怪罪受害者的傾向,改善受害學生的人際關係。

另外,陳利銘也指出,挺身協助者出面後,可能被會質疑為什麼要管或是被恐嚇不要管,也有可能想要管卻不知道怎麼管。因此,宜鼓勵具有高號召力或人際關係佳的學生,不用怕被排擠或被威嚇,來擔任挺身協助者,並提供介入策略訓練,提升其同理心、及時出面制止、私下安輔受害學生、或儘快報告師長,由校方來提供合適的協助,營造「全校師生都要管」的氛圍,將有助防制校園霸凌。

(本文為中山大學新聞稿)

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巨大火星塵暴危機!我們要跟機遇號說再見了嗎?
Peggy Sha
・2018/06/14 ・1881字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 495 ・六年級
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  • 首圖來自 NASA 所發布的漫遊者任務圖片。

2018 6 12 號,NASA 發出了令人擔憂的消息:我們跟機遇號(Opportunity,又稱 MER-B)失去聯繫了!

鋪天蓋地大塵暴,帶來最黑暗的歲月

最近,火星上出現一場極為巨大的塵暴,面積幾乎覆蓋了四分之一的火星,比地球上的北美洲還要來得大。這場塵暴擋住了陽光,使得以太陽的發電的機遇號久久沒有機會蓄電,也因此和地球失去了聯繫。

根據預測,這場風暴有可能繼續擴大,或許在未來會覆蓋整個星球,至於它要多久才會消失?幾周?幾月?目前一切都仍是未知數。

機遇號在火星上遇到了巨大的風暴危機。圖/NASA/JPL/Cornell University

為了因應無法充電的問題,機遇號目前處在休眠的低電量模式,它會持續維持這個模式,直到有足夠的能量讓它得以充電;而當電量到達一定門檻,機遇號就會醒來,重新嘗試與地球通訊。

機遇號的計畫管理人 John Callas 說:「現在我們正在等待,日復一日聆聽所有可能來自機遇號的訊息。」

撐過無數災難,奇蹟的機遇號

計劃管理人的口氣是不是聽起來很情緒化?的確,這個團隊跟機遇號有著很深的情感連繫,因為它本身實在是一個令人感歎的奇蹟。這也就是為什麼,儘管這一次的風暴危機聽起來十分驚人,科學家們卻仍對機遇號充滿信心。

它的一生到底有多奇蹟呢?

在原先的設計中,機遇號的任務週期是 90 天,但是,它強韌的生存力(我知道它是機器人,我真的知道!)卻讓它撐過大大小小無數考驗,從 2004 1 25 日落在子午線高原後,至今已經執行了整整 14 年的探測任務,是目前最為長壽的火星探測漫遊車。

這是機遇號為了慶祝任務度過第 5000 個火星日,而拍下的第一張自拍照。圖/NASA/JPL-Caltech

2007 年的時候,機遇號也曾經遇上了另一場火星塵暴,當時它也進入了低電量模式,也因此有好幾天的時間都沒有打電話回地球。研究人員那時非常擔心長久無法充電會使得它陷入永久的沉睡,但它最後撐下來了。

期待撥雲見日那天,一切都好

這一次的火星風暴比之過去有過之而無不及,為什麼這麼說呢?這要從 τ 值看起,這個數值表示大氣的「不透明度」,指數越高,天色也就越暗。2007 年時,火星上的 τ 最高達到 5.5,不過,在今年 6 11 日,τ 值已高達 10.8,機遇號可說是遇到了前所未有的挑戰。

這是機遇號分別在 τ 值為 1、3、5、7、9、11 時,所拍下的影像,可以看見目前的火星已經是暗無天日。圖/NASA/JPL-Caltech/TAMU

而另一項很令人擔憂的就是火星上的溫度。火星的表面溫度較低,容易對於機體造成傷害,NASA 就在聲明中明確表示:如果風暴持續太久,機遇號在等待光明的期間會面臨溫度過低的威脅。

這次它到底能不能順利撐下來呢?我們現在只能祈禱,當風暴散去、陽光傾落的那一刻,奇蹟再度發生,讓我們能夠重新聽到來自機遇號的訊息。

機遇號,我們都在等你!圖/giphy

參考資料:

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Peggy Sha
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曾經是泛科的 S 編,來自可愛的教育系,是一位正努力成為科青的女子,永遠都想要知道更多新的事情,好奇心怎樣都不嫌多。