福斯曼深信這是一個安全有效的方法,可以直接對心臟投藥,或是注入 X 光的顯影劑。他志願當第一隻白老鼠,但主管認為危險性太高而駁回,要他先提動物的實驗計畫。福斯曼知道如此一來勢必曠日廢時,而且就算實驗成功也不見得就能獲准用在病人身上;他想私下試驗又拿不到所需的器材,因此他才特意接近掌管手術室的狄森護士。狄森最後也相當認可他的構想,同意助他一臂之力,但前提是由她來當白老鼠。
福斯曼請她趕快打電話給 X 光室做好準備,接著狄森陪他快步走去照 X 光。此時福斯曼的同事聞訊也趕了過來,想要幫他把導管拉出來,福斯曼好不容易才勸阻了他。X 光照片洗出來後,福斯曼估算還能再推進 30 公分,於是在導管上做好記號後,在身旁三人驚惶的目光下,繼續將導管推往心臟。就定位後,再照一次 X 光,照片清楚顯示導管末端就在右心房內。福斯曼在自己身上成功完成史上首次的心導管手術,證明了心導管的可行性。
福斯曼的主管原本大為震怒,但看了 X 光照片後還是信服了。他允許福斯曼在病人身上使用心導管,果然得到不錯的成效。然而,福斯曼發表論文後,得到的噓聲卻遠大於掌聲,原本預備前往任職的醫院也通知他已被解雇。在整個德國心臟科醫界的負評壓力下,福斯曼只好轉往泌尿科發展。
1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
Yoshiko Nakayama, Akira Horiuchi (2006) Colonoscopy in the sitting position: lessons learned from self-colonoscopy by using a small-caliber, variable-stiffness colonoscope. Gastrointestinal Endoscopy. 63, 119-120
Horiuchi A, Nakayama Y, Kajiyama M, Fujii H, Tanaka N. (2004) Usefulness of a small-caliber, variable-stiffness colonoscope as a backup in patients with difficult or incomplete colonoscopy. The American Journal of Gastroenterology. 99, 1936-1940
Yoshiko Nakayama, Akira Horiuchi (2003) Small-diameter endoscope enabled endoscopist to detect his own duodenal erosion. The American Journal of Gastroenterology. 98, 2576. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2003.08683.x
Chi-Tan Hu (2010) Nasal anesthesia and body position changes: lessons learned from self-performed, transnasal EGD. Gastrointestinal Endoscopy. 71. 1277-1279. DOI: 10.1016/j.gie.2010.01.062.