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灑下百道層光,一窺微觀世界的生命律動:「晶格層光顯微鏡」如何為細胞拍攝寫真集

研之有物│中央研究院_96
・2018/08/29 ・4927字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 579 ・九年級

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  • 採訪編輯|廖英凱 美術編輯|張語辰

為活細胞拍微影像

中研院應用科學研究中心的陳壁彰助研究員,與團隊利用「空間光調變器」開發了「晶格層光顯微鏡」,具有高解析度、長時間觀測、低光毒性的特性,改革了活體螢光顯微術,使研究者能親眼目睹例如細胞分裂等活體生命現象。

陳壁彰團隊成員,與晶格層光顯微鏡。攝影/廖英凱

那些年,科學家如何「小」看世界

十七世紀起,Robert Hooke 與 Antoni van Leeuwenhoek 提出了顯微鏡的技術發展與改進,成為了微觀尺度生物學的關鍵基礎。隨著顯微鏡的改良與倍率的提升,我們也越來越了解微觀世界的樣貌。一沙一世界的美麗境界,就隨著一片片精心磨製的玻璃鏡片,向科學家敞開了偉大的航道。

然而,到了十九世紀後期,科學家開始察覺到:顯微鏡似乎無法隨著技術的進展,而使倍率不斷地放大。

圖/pixabay

Ernst Abbe 發現,這是由於光的波動性造成的干涉與繞射,導致顯微鏡所能得到的最小解析度,僅能是二分之一個用來觀測的光的波長。例如,如果利用波長是 500 奈米的黃光來觀測,所能得到的解析度就僅能有 250 奈米,雖還能看到細胞與細菌,但卻無法看清楚細胞內各胞器的樣貌。這一個波長的限制,也就是所謂的「繞射極限」。

為了突破繞射極限的阻礙,各種截然不同的思維與原理,催生了不依靠「可見光」來觀測微觀世界的顯微術,包含:利用觀測「電子」來顯示物體內結構、或表面樣貌的電子顯微鏡;利用原子間「凡得瓦力」的作用,來呈現物質表面樣貌的原子力探針顯微鏡;或利用近場光學的方式,將光源與樣品接近到只有數十個奈米,使距離拉遠時,光學的干涉與繞射現象無法顯現出來。

但多數相關觀測技術,都需在相當限制的條件,例如真空環境、極薄的樣品切片等才得以進行,對於活體生物的觀察仍受到諸多限制。

直至近二十年來,各種「螢光顯微術」的發展,使觀測微觀活體生物世界,有了嶄新的研究方式。

由於生物細胞的胞器或生物分子等,並不盡然有顯著的顏色差異,因此不能單純僅依靠可見光與倍率放大來觀察;因此,螢光顯微術的核心原理是將外加的「螢光分子」,附著或接合在指定的生物分子上,如特定的蛋白質或特定的脂質等。由於這些特定的生物分子的分布,會與生物細胞內的結構有關,所以藉由觀察螢光的分布,我們就能了解生物細胞的微觀結構。

2014 年,由 Eric BetzigStefan W. Hell 和 William Esco Moerner 等人榮獲的諾貝爾化學獎,其重要性就是利用了螢光分子的化學特性,繞過了物理上繞射極限的阻礙,而達到超高解析度的生物影像。

如何看得小又快、久又深

但是,儘管有超高解析度的影像,並不盡然能表現出活體生物裡的動態樣貌。現有螢光技術中,常利用汞燈與雷射來激發螢光分子,但這些激發的能量,往往使螢光能顯現的時間非常短,激發光的能量也會對生物分子造成傷害,也就是所謂的「光毒性」。

然而,若能夠延長觀測的時間與增加激發能量,則又可以觀測到活體生物的動態表現、與更細緻的現象;此外,多數超高解析度的顯微技術,都侷限在空間解析度的強化,而無法看到活體生物的立體結構與變化。

這些面向導致螢光顯微術的發展,總是在這四個維度之中拉鋸取捨:看得小(空間解析度)、看得快(時間解析度)、看得久(光毒性)與看得深(影像深度)。

光子預算 (photon budget) 的四個維度。活體生物影像總是在看得小、看得快、看得久與看得深,這四個維度中拉鋸取捨。資料來源/陳壁彰提供、圖說重製/廖英凱、張語辰。

為了實踐活體生物分子的螢光顯微觀測,中研院陳壁彰助研究員師承 Eric Betzig ,與團隊研發出「晶格層光顯微術」,讓光源只精準地照射到生物樣品中所要觀察的焦平面上,這樣的照明方式,可以減少不必要的照明以減少光毒性,又因只照明到待觀測的切面上,而能有效減少背景雜光。

如下圖,傳統的螢光顯微術中,照明的光源是與觀測視角同向的寬場光源 (widefield),使得觀測樣本整體都接受到激發光的能量,所要觀測的焦平面上下範圍,也因會被光源照射到,而產生背景雜光影響觀測品質。

為了解決寬場光源這樣過度照明的缺點,另一種「共軛焦顯微術」是利用針孔 (pin-hole),讓焦平面上的光源僅聚焦在極小的區域,但極小的焦平面上下的區域,仍然會被光照到而產生雜光。

螢光顯微術的這兩種照明方式,樣品的背景區域皆會被光照到,而產生雜光。
資料來源│陳壁彰提供 圖說重製│廖英凱、張語辰

如下圖,另一種傳統平面層光照明的方式,則是將照明的方向與物鏡觀測的方向垂直(正交),使被照明的區域可以籠罩待觀測的焦平面,但這樣的照明區塊仍然太厚。

對於以上的問題,利用「貝索層光照明」的方式,可以有效地改善。因為貝索光束能在焦平面上形成一條寬度僅有 0.5 ????m 的光束,使照明的光源僅照射到待觀察的焦平面上,讓影像擁有極佳的光學切面效果;再利用與光束垂直的觀測物鏡,以寬場成像的方式收集螢光。因此,只要在樣本中移動貝索光束,就能逐條觀測出待測樣品的微觀樣貌。

傳統平面層光照明,雖試著將光線聚焦於焦平面,然而其減少雜光的效果,還是不若貝索層光照明好。
資料來源│陳壁彰提供 圖說重製│廖英凱、張語辰
貝索層光照明動態示意:從X軸方向,利用單一貝索層光(藍線)掃描樣品(灰色塊),獲得切面(白色塊)。
資料來源│陳壁彰提供 圖說重製│廖英凱、張語辰
貝索層光照明動態示意:透過上下移動樣品,就能觀察到到不同深度的樣品切面。
資料來源│陳壁彰提供 圖說重製│廖英凱

用液晶螢幕圖形,製造出數百條層光

但是對於活體生物來說,僅依賴一條貝索層光掃描,仍無法精準且即時地觀測到生物體內的動態現象。因此,陳壁彰團隊應用了「構造化照明顯微術」(Structured Illumination Microscopy, SIM)的思維,先利用一個二維的光學晶格,來侷限光的延展方向,而輸出一層光;再利用自行開發的「空間光調變器」(Spatial Light Modulator, SLM),控制晶格紋路的呈現圖形。

陳壁彰團隊利用「空間光調變器」,可操控液晶螢幕上的圖形,讓雷射光穿過、製造出數百條貝索層光。
攝影│廖英凱 圖說重製│張語辰

空間光調變器,是一個由程式控制的液晶螢幕,螢幕上顯示了由理論計算出來的相位圖案,當入射的雷射光打到這個螢幕上的圖案時,如同透過一個光柵,使雷射光產生繞射、生成數百條的層光。利用數百條貝索層光同時掃描樣品時,僅需要「抖動」一下樣品,就能完成一次完整的掃瞄。

此外,由於可利用程式控制液晶螢幕上的相位圖案,因此研究者不會像傳統光學實驗一般,被所能取得的光柵元件特性侷限,而能精細且多樣化地微調出理想的層光狀況。

比起使用「單一貝索層光」來逐行掃描,陳壁彰團隊的方法不僅能維持良好的空間解析度,更因「數百條貝索層光」能快速完成掃描樣品的特性,而讓觀測結果有良好的時間解析度。再者,也能因精準地使用較低能量的光束,而維持低光毒性,來對活體樣本(例如細胞)進行長時間的追蹤觀測。

利用數百條貝索層光(藍線)掃描樣品(灰色塊)時,僅需要些微「抖動」樣品,就能完成一次完整的切面掃描(白色塊)。
資料來源│陳壁彰提供 圖說重製│廖英凱、張語辰

為活細胞拍微影像

晶格層光顯微鏡「良好時空解析度」與「低光毒性」的特性,可以讓研究者長時間觀測微觀生物世界的動態現象,例如:特別針對追蹤細胞內單分子的動態,來理解生物體內某些反應機制;或如下方影片動態,利用每秒一次的頻率完整掃描細胞,錄製長達十分鐘的影像,從而觀察到細胞分裂的完整流程與細節。

晶格層光顯微鏡的問世,引起眾多生物實驗室的高度興趣,特別是陳壁彰博士後時期的老師 Eric Betzig 非常強調顯微鏡的開發,一定要有生物學的「應用」!

因此,當晶格層光顯微鏡的第一版建置完成後,當時 Eric Betzig 特別要求陳壁彰租車開了 10 多個小時,將顯微鏡整組打包、載到一個研究烏賊神經網路的暑期工作營隊中,將晶格層光顯微鏡介紹給其他研究社群,並陸續在一年內與 37 個不同生物實驗室合作,觀測了各式各樣的生物樣本。除了能快速累積實驗資料以改善顯微鏡,也開啟廣泛接觸到不同研究主題的契機。

左圖為陳壁彰團隊運用晶格層光照射的海拉細胞二維影像,右圖是一般貝索光束。可以見到晶格層光能取得較細緻的結構成像。
資料來源│Chen, B. C., Legant, W. R., Wang, K., Shao, L., Milkie, D. E., Davidson, M. W., … & English, B. P. (2014). Lattice light-sheet microscopy: imaging molecules to embryos at high spatiotemporal resolution. Science, 346(6208), 1257998.

目前,晶格層光顯微鏡已從它眾多的觀測成果,被驗證為觀測活體生物的利器。然而晶格層光顯微鏡在面對深度較深的樣品時,仍會因為樣品本身的像差,而影響成像能力。且生物體中仍有太多不透明物質,會嚴重阻礙活體生物的觀察。

2014 年回到臺灣後,陳壁彰在中研院擁有自己的實驗室,陳壁彰認為,未來的研究方向,除了引進在天文觀測中,用以抵銷大氣影響的自適應光學 (adaptive optics) 概念以外,也須開發出對應的樣品製備方式,例如利用化學方法將脂質替換掉,使樣品透明化以便於顯微觀測。

相較於多數生物學界慣行的研究方法,「活體生物顯微術」的概念仍相當新穎,其中對於活體的定義、樣品的製備方式、與之對應的研究方法設計,都尚有研發與推廣的空間。但無庸置疑的是,晶格層光顯微鏡的問世,已為觀測微觀世界的生命律動,灑下了百道一窺堂奧的洞察之光。

延伸閱讀

本著作由研之有物製作,原文為《灑下百道層光,一窺微觀世界的生命律動──晶格層光顯微鏡》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

 

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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什麼是「近場光學顯微術」?為何它是開啟奈米世界大門的關鍵?
科技大觀園_96
・2021/12/01 ・2708字 ・閱讀時間約 5 分鐘

近場光學顯微術可突破繞射極限,使我們看到奈米等級的光學影像。圖/孔瀞慧繪

傳統光學顯微技術發展幾個世紀之後,從 20 世紀後半⾄今,突破光學繞射極限成為顯微技術的重要課題。繞射極限是光波所能聚焦的最⼩尺寸(約為光波長的⼀半,以可⾒光來說約 200-350 nm),仍遠⼤於分⼦和奈米材料。顯微鏡的發明是進入微觀世界的⾥程碑,⽽突破光學繞射極限後就能開啟進入奈米世界的可能性。 

突破光學繞射極限的超⾼解析度顯微技術⼤致上可以分為遠場(far field)與近場(near field)兩⼤類,這兩者的差別在於是否利⽤探針在靠近樣品距離遠⼩於⼀個波長(約數⼗奈米)處進⾏量測,若有則為近場,其餘則屬於遠場。⽽遠場顯微技術若要達到奈米級別的超⾼解析度, 需要以特殊螢光標定加上大量電腦計算來輔助。 

中央研究院應⽤科學研究中⼼研究員陳祺,專攻近場光學顯微術,屬於探針掃描顯微術(Scanning probe microscopy, SPM)中與光學相結合的分⽀。 

探針掃描顯微術,家族成員眾多 

探針掃描顯微術泛指使⽤探針來掃描樣品的顯微技術,依照原理的差別再細分成多個類別。在整個探針掃描顯微術家族中,最早的成員為 1981 年問世的掃描穿隧顯微鏡(Scanning tunneling microscope, STM),其主要機制是偵測探針與待測物表⾯間的量⼦穿隧電流(註1),作為回饋訊號來控制針尖與待測物的距離,⽽得到待測物表⾯次原⼦級別的高低起伏。1986 年發明的原⼦⼒顯微鏡(Atomic force microscope, AFM)則是⽬前最廣為應⽤的探針顯微技術,其以針尖接觸(contact)或輕敲(tapping)物體,藉由偵測針尖和物體表⾯間之凡得瓦⼒,得知物體表⾯的高低起伏。 

探針掃描顯微術(SPM)家族。僅示意,並未包含所有的成員。圖/劉馨香製圖,資料來源:陳祺

在探針掃描顯微術中,控制針尖與物體的相對距離是重要的課題,STM 可控制距離在一奈米以下,AFM 則可在一奈米到數十奈米間變化。此外,要在奈米世界「移動」並不是⼀件簡單的事。因為⼀般以機械⽅式的「移動」,其尺度都會在微米級別以上,這就像是我們沒有辦法要求⼤象邁出螞蟻的⼀⼩步⼀樣。所幸 1880 年居禮兄弟發現壓電材料會因為外加電場,⽽導致晶格長度的伸長或者收縮,即可造成奈米級別的「移動」。⽬前所有的探針顯微術都是以壓電效應達成對針尖或樣品「移動」的控制。 

近場光學顯微術,探針加上光 

依 STM/AFM 控制針尖的技術基礎,外加光源於針尖上,即為近場光學顯微術(Scanning near-field optical microscopy, SNOM),依照光源形式的不同可區分為兩⼤類: 

1. 微孔式近場光學顯微術(aperture SNOM,簡稱 a-SNOM) 
2. 散射式近場光學顯微術(scattering SNOM,簡稱 s-SNOM)

a-SNOM 是利用透明的 AFM 針尖,先鍍上⼀層⾦屬薄膜,並打上⼩洞,讓光從⼤約 50-100nm 左右的⼩洞穿出,得到⼩於光學繞射極限的光訊號。s-SNOM 則是外加雷射光源聚焦於針尖上,並量測散射後的光訊號。其中,針尖增強拉曼散射光譜顯微鏡(Tip-enhanced Raman spectroscopy, TERS)是屬於 s-SNOM 的⼀種特殊近場光學模式,主要為量測拉曼散射光譜,即可識別分⼦鍵結的種類。由於拉曼訊號相對微弱,透過探針鍍上⾦屬薄膜,即可利⽤針尖端局域電場的放⼤效果,來增強待測物的拉曼訊號,並利用針尖的移動來得到奈米級空間解析度的拉曼成像。 

(左)a-SNOM 所使用的探針,針尖上有微孔。(中)a-SNOM 原理:綠色箭頭表示光從上方經微孔射入樣品,紅色箭頭表示偵測器接收光訊號。(右)s-SNOM 原理:綠色箭頭表示光聚焦於針尖,紅色箭頭表示偵測器接收光訊號。光源與偵測器的位置可互換。圖/陳祺提供

陳祺的研究歷程與觀點

在陳祺就讀博士期間,其研究領域主要為結合低溫超高真空 STM 的單分子光學量測,需要極度精進探針掃描顯微鏡的穩定與解析度。畢業之後將⽬標轉向室溫室壓下的探針掃描顯微術與光學的結合,用以量測更多種類和不導電樣品。

陳祺在博⼠後期間的⼯作以 TERS 為主,曾發表解析度⾼達 2 奈米以下的成果,維基百科的 TERS 條⽬,也引⽤了陳祺當時發表在《Nature Communication》的論⽂。回國進入中研院之後,陳祺也開始 a-SNOM 的研究。

無論 TERS 或 a-SNOM,兩者的實驗設計都是建構在 AFM 上,因此陳祺會⾃⾏架設更精準的 AFM,以達成近場光學顯微術更佳的穩定性。 

近場光學實驗操作上的困難除了針尖的製作之外,穩定的 AFM 掃描其實也相當不容易,是維持針尖品質的關鍵。傳統上 a-SNOM 都是以接觸式(contact mode)的 AFM 方式掃描,以防止輕敲式(tapping mode)起伏會干擾光訊號,代價就是 AFM 的解析度極差。陳祺將⾃架的近場光學實驗放進⼿套箱裡,能讓針尖在輕敲式時維持極⼩的振幅(在⼀個奈米以下),可以大幅提高 AFM 的形貌解析度,也幾乎不損傷針尖。由於陳祺有非常豐富⾃架儀器的經驗,才能很⼤程度突破⼀般商⽤儀器的限制。 

不同的顯微影像比較。樣品為一種二維材料異質結構,左為結構示意圖,中為 AFM 影像,右為 a-SNOM 影像。AFM 能精確解析樣品的高低起伏,然而 a-SNOM 可解析樣品的光學特性。圖/陳祺提供

⼀般認為 TERS 有較佳的解析度,但由於 TERS 在散射訊號影像上有很大程度的不確定性,經常導致假訊號或假解析度的發生。近年來陳祺反⽽把研究的主軸轉向 a-SNOM,因為她更看重是否能由 AFM 得到的材料結構和高度,來解釋近場光學所量測的結果,以期研究材料背後的物理或化學現象。

另外,陳祺近期最重要的突破是在⽔中完成 a-SNOM 的量測,將針尖與光學元件整合在自製的腔體(cage system)之中,得以在保持生物樣品的活性之下得到超高解析度的影像,這將是開啟利用近場光學研究⽣物課題的重要⾥程碑。

最後,⾝為擁有兩個孩⼦的女性研究員,「如何兼顧⼯作與家庭」或許是⼀般新聞媒體會問的問題。然⽽,陳祺分享⾃⼰的⼼得:「是不可能兼顧的啦!先集中精神做好⼀件事,等另⼀件要爆掉的時候再去救它。」可能坦承⾃⼰沒有辦法做好每件事, 反⽽讓陳祺在實驗上永遠能找到促使⾃⼰改進的動⼒。 

註解

註 1:量⼦穿隧電流:在量⼦世界中,物質同時具有波動和粒⼦的特性。因具有波動的性質, 當電⼦撞擊⼀層很薄的障礙物時,有不為零的機率穿過去,並產⽣穿隧電流(tunneling current )。穿隧電流與障礙物厚度成指數函數遞減,因此可藉由量測穿隧電流強度計算出待測物表⾯極微⼩的⾼低起伏。

科技大觀園_96
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這裡痛,那裡痛,全部都是壓力惹的禍!揭開纖維肌痛症的成因
研之有物│中央研究院_96
・2021/03/22 ・3906字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 541 ・八年級

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|歐宇甜
  • 美術設計|林洵安

日常壓力會誘發纖維肌痛症

纖維肌痛症 (fibromyalgia) 病患有全身慢性肌肉痠痛,可能伴隨失眠、焦慮和憂鬱等症狀,致病機轉一直是個未解之謎。中央研究院生物醫學科學研究所陳志成研究員與研究團隊,找到纖維肌痛症可能的生理與心理致病機轉和關鍵抑制劑,論文於 2020 年 9 月發表於國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases)。

無藥可醫的纖維肌痛症

「纖維肌痛症 」最常見的症狀是全身肌肉慢性痠痛,伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂慮,有時被稱為稍微累一點就全身痠痛的「公主病」。目前醫學對於該病的致病機制並不清楚,病人往往不斷轉診仍找不到明確病因,因此也尚未有專屬用藥,只能先緩解症狀,但效果相當有限。

纖維肌痛症是一種很常見卻又神秘的疼痛病。在成年人中,約有 2 ~ 6% 的人罹患此病,特徵是慢性廣泛性肌肉疼痛,並伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂鬱,嚴重影響病人的生活品質,甚至導致失能。圖/iStock

不過臨床上發現,日常生活精神壓力會誘發或加重纖維肌痛症症狀。多數病患的背後都是一段故事,可能有家庭、親友、經濟、工作等各種問題。只是心理壓力和纖維肌痛症到底誰是因、誰是果?背後的致病機制是什麼?「我們必須建立一個可以反應纖維肌痛症的動物模式,以驗證心理壓力與纖維肌痛症的關係。」 陳志成說明。

在此之前,先來看看痠痛是怎麼引發的呢?

組織酸化誘發痠痛

過去研究認為組織酸化會誘發痠痛。1980 年德國人曾做過人體實驗,直接把酸性物質注射入人體,結果發現真的會引起痛感,而且流速越快、越痛,初步證明酸與痠痛的因果關係。但酸是透過什麼樣的分子機制來刺激痛覺神經,卻一直沒有定論。

陳志成嘗試以此建立纖維肌痛症的動物模式。他們先幫小鼠注射酸鹽水,然後以壓肌肉或用細尼龍線刺激小鼠腳掌,發現小鼠碰到刺激會縮腳,代表的確有「疼痛過敏化」現象,但這疼痛過敏化現象在 24 小時以後會消失不見。但如果五天之內在同樣位置再打一次,就會導致持續約一個月的疼痛過敏化,而且也會發生鏡像性的疼痛,成功符合纖維肌痛症的特徵。

這個小鼠實驗模式提供了一個平台,讓陳志成可以從神經學的分子機制上,深入研究組織酸化如何誘發慢性肌肉疼痛。

我們身上各個組織都有痛覺神經,神經上有許多可被酸給激活的離子通道或受體分子,最重要的包括酸敏性離子通道(ASICs),以及辣椒素受體蛋白 (TRPV1) 等等。陳志成實驗發現,如果以藥物抑制 ASICs 或 TRPV1,五天後再次的肌肉酸化刺激就無法誘發慢性疼痛。但是,如果再次的肌肉酸化刺激發生於第二天,仍會誘發 7 ~ 10 天的疼痛過敏化現象。因此,陳志成推論出,第一次肌肉組織酸化不僅是誘發短暫的疼痛過敏化現象,也讓肌肉痛覺神經產生了可塑性變化,所以五天以內再次肌肉酸化刺激,就足以發展成慢性疼痛。

我們身上所有組織都有痛覺神經,上面有許多離子通道或是受體分子,分別對應不同來源的痛覺,其中可被酸激活的是酸敏性離子通道(ASICs)以及辣椒素受體蛋白(TRPV1)。圖/研之有物

用噪音製造壓力源

了解痠痛的神經科學分子機制,下一步就是建立心理壓力造成痠痛的動物模式,怎麼做?噪音是好工具!一般的壓力來源很難定量,但是噪音可以換算分貝並以程式設定,比較好掌握。

他們讓小鼠待在籠中,不定時播放尖銳、人耳可能聽不見的超音波噪音,一天重複六次,隔兩天後再連續兩天重覆進行……結果,受到噪音壓力的小鼠,出現了疼痛過敏化現象持續約一個月。「我們發現,關鍵是要有不確定性、間歇性、重複性的壓力刺激,如果是給予短暫的壓力刺激,小鼠並不會出現慢性疼痛過敏化現象。」

此外,一般纖維肌痛症患者常出現共病,像焦慮、憂鬱等情緒問題。他們觀察具有疼痛過敏化現象的小鼠們,焦慮行為也變得明顯:一般健康的小鼠喜歡到處探索、玩耍, 放入十字迷宮時,敢走到兩側開放懸空的部分,但有焦慮行為的小鼠喜歡躲在隱蔽空間、不敢跑出來。

壓力 –> 氧化脂質 –> 疼痛訊號

建立一套動物模式後,接下來他和研究團隊想知道,體內有什麼東西誘發了痠痛?

他們分析小鼠血液中的脂質,發現小鼠在遭受壓力後,體內有一群特別的脂質被代謝出來。「我們發現到一種氧化脂質 LPC16:0 ,令人眼睛為之一亮!」陳志成說道。原來,幾年前有法國科學家發現這種氧化脂質 LPC16:0 可以專一性的刺激感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道。賓果!全部事情似乎都可以串連在一起了。

經過反覆實驗,致病機轉的輪廓漸漸清楚了!外界的壓力源 (噪音),會導致小鼠體內的氧化壓力上升,造成脂質代謝異常,產生過量的氧化脂質 LPC16:0 ,活化肌肉感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道,造成疼痛過敏化現象,持續刺激下轉變成慢性疼痛。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

纖維肌痛症療法現曙光

在小鼠身上驗證後,回到纖維肌痛症病人身上觀察:他們體內是不是有比較高的氧化壓力?比較高的異常脂質代謝呢?研究團隊將病患根據症狀嚴重程度分類,一群是全身痛、但症狀比較輕微,一群是全身又痠又痛、症狀比較嚴重,發現全身痠痛症狀嚴重的病人體內的 LPC16:0 特別高,另一組症狀輕微的病患則沒有,兩組之間有明顯的差異。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

而人體其實本有快速代謝 LPC16:0 的路徑,但在五天內重複刺激,就可能變成慢性痠痛;換句話說,很多纖維肌痛症患者的病因可能是長時間一直受壓力刺激,體內會持續產生氧化脂質 LPC16:0,導致肌肉長期慢性痠痛,「這也能說明一個奇特現象:許多纖維肌痛症病患即使用藥也不見效,但當壓力源去除,像是搬離不幸福的家庭,全身痠痛就可能突然不藥而癒。」陳志成補充。

研究人員證明氧化脂質 LPC16:0 是引起痠痛感的禍首後,就可以嘗試去阻斷它產生。研究團隊用一種可以抑制這種酵素的藥物–血小板活化因子乙醯水解酵素抑制劑 (platelet-activating factor-acetylhydrolase inhibitor; darapladib),打到小鼠的身上,果真成功降低壓力造成的疼痛反應,此發現已申請國際專利,未來可望運用在纖維肌痛症臨床治療。

纖維肌痛症的神祕面紗,至此終於稍稍揭開!這項重大研究成果於 2020 年 9 月刊登在國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases) 上。不過這只是陳志成痠痛研究的一角。他首創「痠覺理論」,希望能從更深入、全面解答慢性痠痛的成因,尋找更有效的療法。

建立痠覺理論,尋找新一代止痛藥物

何謂痠覺理論?首先,陳志成認為:痠是痠、痛是痛,兩者並不一樣。

這點對華人沒有問題!在臺語詞彙中有痠(SNG)、也有痛,國語詞彙中有又痠又痛、腰痠背痛等,可是在許多國家語言中只有關於疼痛 (PAIN) 的詞彙,沒有單獨提到痠覺的字彙。目前國際上只有對於疼痛的定義,把痠痛視為同一件事,或認為痠只是比較輕微的痛覺。

但是痠痛成因其實相當複雜,與組織酸化的關係也有待釐清!

比方說,酸可能引起疼痛,但你知道它也有止痛的效果嗎?在上述的小鼠肌肉酸化實驗中,陳志成發現同時抑制 ASIC3 與 TRPV1 ,可抑制酸所誘發的疼痛過敏化現象。但奇怪的是,第二天對於小鼠再次進行肌肉酸化刺激,雖然 ASIC3 與 TRPV1 這次沒被抑制,但小鼠竟完全沒疼痛反應!由此得知:除了 ASIC3 與 TRPV1 之外,還有一個未知、但是很重要的受體參與反應。這個神秘的受體是一個可以止痛的酸敏性受體分子,讓止痛的效果從第一次實驗延續到第二次!

接著,陳志成發現這個受體分子被刺激後,會促使感覺神經末梢釋放重要的神經傳導物質–物質 P。他認為:當痛覺神經被刺激後,在肌肉端的神經末梢會釋放物質 P,物質 P 會抑制神經活性,達成止痛作用,宛如痠痛的煞車系統。陳志成隨即抑制物質 P ,果然一次肌肉組織酸化就足以誘發慢性疼痛,讓小鼠無止盡痛下去。

那麼,問題來了!既然酸可以誘發疼痛、又可止痛,那麼痠痛病人到底是抱怨痠,還是痛呢?痠顯然不只是一種輕微的痛覺這麼簡單!這個「酸止痛」的神奇現象,提供了痠與痛的另類思考,物質 P 也可能成為新一代的止痛藥物。

「我現在就像一個傳教士,必須努力說服大家,痠與痛不一樣!我也跟語言學家合作,了解其他國家的相關詞彙,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來。」唯有正視痠痛的不同,分別了解痠、痛背後各自的分子病理機制,才能發展更有效的止痛或止痠療法,嘉惠更多受到慢性痠痛折磨的病患。

陳志成自許像一個傳教士,努力建立痠覺理論,並跟語言學家合作,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來,進一步找出痠與痛的不同分子機制,發展更有效的止痠與止痛療法。圖/研之有物

研之有物│中央研究院_96
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經濟和疫情,今晚,你選哪一道?經濟學家找出各國的「最佳防疫政策」
研之有物│中央研究院_96
・2021/03/15 ・5638字 ・閱讀時間約 11 分鐘 ・SR值 598 ・九年級

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|蕭歆諺
  • 美術設計|林洵安

拚經濟 VS 顧性命,防疫政策可能兼顧嗎?

新冠肺炎席捲全球,各國紛紛祭出的嚴格手段,封城、禁足、邊境管制。但這類政策宛如雙面刃,控制人流接觸、傳播疫情,也可能同時衝擊經濟。性命要顧,生計也不能不管,政府該如何擬定政策才能兼顧兩者?當 Covid-19 可能趨向常態化,從嚴防守零容忍是長期最好政策嗎?中研院經濟研究所團隊建構出一套經濟學運算模型,在健康與經濟權衡間,找出適合各國的最佳防疫政策。

防疫是公衛與經濟的拔河

想像一下,你現在是防疫團隊的決策者,此時正與各領域專家開會。

一群學者嚴厲警示:防疫如作戰,務必嚴格限制邊境、在家工作,用盡一切手段把感染人數降到最低。但另一群專家立刻出聲反對:「沒錢也會沒命!」他們主張防疫必須適度寬鬆,盡量維持日常生活,才不會把人逼上絕境。兩邊爭吵不休,你怎麼決定?

對許多人來說,答案或許直觀:防疫首選應該是愈嚴密愈好,最短時間、最高防堵。但在經濟學家眼中,答案沒有這麼斬釘截鐵。

中研院經濟所助研究員林軒馳、楊宗翰和訪問學者許文泰,耗費近五個月,建構一套量化運算模型,試圖在健康與經濟之間權衡,找出各國的「最佳防疫策略」。

「隔離實在太無聊……」談到研究動機,三人半開玩笑地說,但他們隨後也點出了幾個關鍵動機。

首先,新冠肺炎的衝擊百年罕見,但觀察目前的國外研究,多半仍有限制。例如,總體經濟學家大多忽略國與國之間的互動,沒有納入國際貿易觀點;國際貿易學者則鮮少探討是否有共通的防疫政策。因此,三位學者試圖更全面地找出:在開放經濟體中,什麼才是最佳的防疫政策?

另一個關鍵動機是,他們發現權衡健康與經濟議題,國內輿論幾乎一面倒,「新聞裡的學者專家基本都是公衛或醫學背景,」防疫是公共衛生與經濟的拔河,畢竟健康重要,但放眼各國,長期全境關閉、封城禁足已衝擊眾多產業和商家的營運,擊垮無數家庭生計。因此,經濟問題也不可忽視。

「我們可能同時顧及公衛與經濟,找出經濟損失最少的防疫選項嗎?」,成為研究團隊的核心問題。

各國國情不同 客製化找疾病傳播速率

帶著這樣的問題,團隊以 2020 年初至 7 月 22 日的資料為基礎,建構出一套經濟學運算模型,檢視不同條件對疫情擴散、經濟損失的影響。

第一步,先了解各國疾病傳播速率。

他們使用流行病學的常用指標:基本再生數(Basic Reproduction Number, R0),意思是每一個感染者平均會傳播給多少人。當 R0 越大,代表疾病擴散快,疫情越難控制;若 R0 小於 1,傳染人數變少,疾病便會逐漸消失。

但即使是同一種疾病, R0 也並不是統一的。「我們根據模型裡人與人的互動參數,或是各國的防疫政策等,反過來推估計各國的 R0。」

許文泰解釋:「每個國家的國情、防疫措施都不同,例如亞洲人習慣戴口罩,歐洲人打招呼會親吻,所以我們進一步去『客製化』各國狀況——結合各國的 R0 、防疫措施,去計算出對應的有效傳染數(Effective Reproduction number, Re)。」

另外,他們也加入 Dingel and Neiman (2020) 的「各國遠距工作指數」、牛津大學的「防疫政策指標」等重要指標,來做為模型內的運算參數,以提供「客製化」的結果供各國參考。

防疫政策好理解,但為何遠距工作要納入模型?原因是,遠距工作的可行性,也會同時影響疫情傳播與經濟衝擊。楊宗翰舉例:「像美國肉品處理業、或是亞馬遜的雨林工業的工人,很難在家工作,使得工作地就成為群聚感染的破口。」

因此,若一個國家產業的遠距工作可行性愈高,受到的經濟衝擊也相對愈小。國內封城,人們還是可以遠距工作,以及透過國際貿易補足缺口、互通有無,經濟衝擊就可能降低。

結合流行病學、國際貿易的各項參數,建構出模型後,研究員開始進行各項模擬推算,了解實施不同的防疫政策下,經濟表現有何差異。

各國遠距工作、國際貿易的程度,都可能影響疫情傳播與經濟衝擊。台灣由於製造業占比多,在遠距工作的可行性排行上算是中等國家。
圖/研之有物

參照韓國防疫,「短期」經濟變好或變壞?

他們先以第一波疫情的模範國韓國作為參照。假設,世界各國都向好學生看齊,採用韓國政策防疫,各地的經濟狀況會變好嗎?

檢視經濟狀況的指標有兩項:實質收入(real income)和人民福祉(welfare)。

實質收入較好理解,即是指一國的實質 GDP。後者並非我們熟悉的社會福祉,而是考量了個人感受的效用(utilities)總和,包括風險趨避(risk aversion)、跨時間的替代效果(intertemporal substitution effect)等都納入衡量。簡單來說:當疫情愈穩定、個人收入愈平穩、一國的人民感受愈好,福祉就會愈高。

要特別說明的是,「套用韓國政策」並不是模仿施行一模一樣的政策,而是「讓疾病傳播速度限制在某個數值(Re)之下」。好比,台灣感染案例更低,因此採韓國政策就代表要增加現行 Re,也就是放鬆現行管制。

至於,為何對照組是韓國,而非超級優等生台灣?說來有趣,答案正是台灣太「模範」了!林軒馳分析:「去年七、八月時,台灣幾乎毫無疫情。如果以台灣做參照,各國經濟活動都要 shut down(全面中止),」台灣就像平行時空,R0 太低,多數國家難以企及。

因此,研究團隊以「韓國的有效傳染數(Re)」做基準,對比現行防疫措施,推算當各國都調整防疫措施,使傳播速度低於這個值時,是否能遏止病毒擴散?對經濟衝擊有何影響?

結果出人意表!除了中國、台灣,短期來看其他國家的實質收入、人民福祉,全都變糟了!加強防疫後,代價是經濟蒙受不小損失。細究原因,韓國疫情比絕大多數國家控制得好,各國需要收緊管制。因此若向韓國看齊,雖然能降低感染人數、少死一些人,但也得承受明顯的經濟衝擊。

若各國採用韓國防疫模式作為替代政策,不論是染病人數、死亡人數,幾乎都會大幅降低。
圖/研之有物(原圖、資料來源│楊宗翰、許文泰、林軒馳)。
但短期實施後,各國將面臨經濟衝擊。除了中國、台灣的經濟損失會減少,其他國家的經濟反而更慘烈。原因是,韓國比多數國家防疫限制更嚴格,經濟衝擊因而增加。
圖/研之有物(原圖、資料來源│楊宗翰、許文泰、林軒馳)。

看起來,以韓國作為標竿從嚴防疫,對多數國家經濟福祉並不利。難道,防疫真的是經濟殺手?

短期而言,答案似乎是肯定的。但是把時間拉長來看,問題將會複雜許多。因為死亡帶來的各種負面成本,會隨著時間發酵。

比如,一位 30 歲年輕人不幸染疫身亡,假設他原本活到平均年齡的收入、稅金、社會貢獻、消費、可能生養的孩子,將通通化為泡影。另外,狂飆的死亡人數也會讓恐懼陰影擴散,增加不安定的社會成本,「像是賭博一樣,政府都發爛牌給你,知道穩輸的感覺很差,」許文泰解釋。

參照韓國防疫,「長期」經濟變好或變壞?

因此,研究團隊又做了下一個模擬,假定在廣泛施打有效疫苗之前,需要長期防疫。若各國長期採用韓國政策,結果如何?

情況開始出現分流:有人退步,有人進步。也就是說,一半的國家需要收緊管制,另一半的國家需要放鬆管制,才能有較好的經濟表現。

韓國、台灣得放鬆管制,否則長期下來會承受經濟損失;美國、巴西、印度則應收緊防疫,雖然短期受到衝擊,但長期經濟表現反而更好。

把時間拉長來看,佛系國家若收緊管制,既能挽救更多人的性命,還增加整體經濟利益;中、台、韓等從嚴防疫的國家,則需要放鬆。只是後者調整政策的迫切性沒那麼大,因為實質收入雖然可顯著增加,但福祉並不會巨幅提升。

許文泰強調:「防疫該收緊的時候,請一定要做到,不管是收入、福祉、心理成本都有影響,這不是開玩笑的!」

找出各國最佳防疫政策

保錢、保命一定相互衝突嗎?Re 降到最低,就是最好的防疫政策嗎?顯然,答案未必如此。

從研究結果看來,長期的最佳政策必須在經濟活動、疾病控制之間,找到平衡。強力讓有效傳染數率急速歸零,不見得就能成為模範生,很可能撲滅疾病,但經濟也全面蕭條衰敗,付出慘痛成本,需要考量各國不同的情況,才能計算最佳的防疫政策。因此,下一步,

團隊根據實質收入、人民福祉兩項經濟指標,融合流行病學模型與數據,演算出各國的「最佳防疫政策」──也就是實質收入、人民福祉都能最大化的各國 Re 值。

世紀大疫爆發至今,應該強力封城或者佛系防疫,仍是爭論不休的議題。三位學者透過經濟模型找出最佳防疫參考值,運算出各國最適合的 Re 值,也成為這項研究的突破性發現!

【上圖】研究團隊運算出的各國「最適疾病傳播速度」,例如印度只需要把Re 降至 1.1 ,不須要小於 1。由此提供各國參考,現行政策應該放鬆或管制,才是最適合的防疫方向。
【下圖】若要獲得更好的經濟效益,藍線在0以上的國家,需要加強管制、降低 Re 值;藍線在負值的國家,則需要放鬆管制。
圖/研之有物(原圖、資料來源│楊宗翰、許文泰、林軒馳)。

研究團隊運算出最能降低經濟損失的最適政策後,接著,三位學者也進一步檢視,實施後有多大成效?

根據模型演算,如果各國採取各自最佳防疫政策,多數能增加 2.5% 福祉,包括美國、英國、印度。2.5% 聽起來微不足道,實際上,一兩年的差異如同發展基底,很有可能關乎後續深遠的經濟影響。

白線越短的國家,代表當時的防疫政策表現已接近最適政策。例如,大家印象中的防疫後段班義大利,在圖中表現突出,原因可能是義大利後來採取封城等嚴格政策,將疫情控制住。因此,從蒐集至 2020 年 7 月中的數據來分析,美國、義大利已呈天壤之別。(在此張圖表中,由於台灣當時已無新增案例,R0太低,因此部分失真。)
圖/研之有物(原圖、資料來源│楊宗翰、許文泰、林軒馳)。

如果有一個超級 WHO,該怎麼防疫?

除了最佳防疫政策,他們也做了其他有趣的模擬。例如,想像全世界是由一個機構(例如進化版 WHO),制定全球統一的防疫手段,結果會如何?

「我滿 shocked 的,最佳政策跟放任政策,整體來說實質收入沒有差很多!」林軒馳指出。

若全世界都走佛系路線,相較於採用各國最佳防疫政策,實質收入差距並不大。然而,人民福祉就有顯著差異!這意謂,若國家長期放任,社會必須承受龐大的心理成本,即使表面看來實質收入損失不大,實際上將重創人民福祉。總結本次研究,實施佛系防疫,無論在控制疫情、經濟表現,都明顯吞苦果;採用像韓國般的嚴謹作法,短期雖然會有可觀的經濟損失,長期而言對國家較有助益,死亡人數減少、經濟表現也更好。

值得注意的是,防疫絕非越嚴格越好!最佳防疫政策的推算,就是在控制疫情與經濟效益之間,尋求平衡。

佛系防疫是否可行?從實質收入來看,也許損失並不大;但人們會有風險偏好,當染病、死亡人數不斷攀升,沒有人喜歡隨時處在不安的恐懼陰影,死亡的長期經濟損失也會加成擴大,因而重創人民福祉。
圖/研之有物

另外,三位學者也不約而同談到了國際貿易的重要性。

許多人認為,高度的跨國往來讓病毒很容易搭上「順風車」,是防疫大敵。但研究團隊發現,國際貿易也可以是支援防疫的「後備軍」。

「二、三月的時候,一度出現反全球化浪潮。但實際上,有國際貿易的情況下,才能更良好地控制疫情,」楊宗翰說明,如果各國完全回歸自給自足,疫情可能更糟。比如逼得重災區如美國,工人仍得維持畜牧、肉品加工,因群聚而加速疫情傳播。有他國貨物支援下,國家才能加強防疫,減少經濟衝擊。

林軒馳補充,現代商業交易並非只有人流往來,多數貿易其實是貨運,補足各國生產缺口,反而對拉平疫情曲線有正向幫助。更遑論,許多醫療資源的跨國互助,也需要仰賴國際貿易。

要錢?還是要命?二選一的遊戲很殘酷,但現實中,這道抗疫選擇題不一定是零和挑戰,面對長期的病毒抗戰,社會需要更多面向的思考。隨疫苗研發成功,台灣在努力維持抗疫好成績之時,或許也可以納入經濟學家的意見,找到下一階段最適合台灣的防疫政策。

研究團隊林軒馳、楊宗翰、許文泰(從左至右),為了運算出各國最適合的防疫政策,三人傷透腦筋,但也因此,突破關卡後格外收穫十足。在高度抽象的模型、公式之外,三位研究員仍帶著投身人文社會科學的初心,關懷具體世界的焦慮困境,期盼能從經濟學觀點提供政策建議。
圖/研之有物

延伸閱讀

  1. Wen-Tai Hsu, Hsuan-Chih (Luke) Lin, Han Yang ❬Between Lives and Economy: Optimal COVID-19 Containment Policy in Open Economies❭,2020
  2. 許文泰個人網頁
  3. 林軒馳個人網頁
  4. 楊宗翰個人網頁

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