為什麼打哈欠會傳染？——哈欠的千年之謎（下）

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

苦難與同理心：能激發出援助還是自我關注？

縱貫全文，我們持續主張，苦難演化得十分凸顯、讓我們不能不關注，而且它還得以在子代照護背景脈絡中激發行動。利他反應模型的這項原則，似乎與巴特森（Daniel Batson）和讓．德塞蒂（Jean Decety）以及其他人的普遍觀點互相衝突，後者主張苦難會阻礙援助。

根據同理心──利他行為假設，人們在感到溫暖、柔情、冷靜、關切和慈悲時，會專注關心他人的需求，並提供無私的援助；相反，當發愁、憂心、痛苦、不安和沮喪時，他們就會專注關切自己的需求，並只有在自己的苦難減輕時，才會提供幫助。舉個例子，當實驗室中的學生目睹某人受到痛苦的電擊時，表示感受同理心的觀察者，即便可以離開，也都會伸援，至於感到個人苦難的人，則較少提供幫助，除非他們被迫留下並繼續觀看痛苦的電擊。因此，人們有能力出於無私的原因提供幫助，但可以出於自私的動機行事，以緩解自己的苦難。

我們自己的研究有時確實會披露很棘手的苦難。例如，我們往往會複製出巴特森的發現，遭逢苦難的受害者有可能觸動觀察者的同理心以及負面反應。當人們觀看我們最悲苦醫院患者的錄影時，一部分參與者甚至還表示他們感到驚恐（亦即忐忑、憤怒、驚恐）。這種高度負面的反應還更加引人注目，因為參與者知道，這些是真正的重症病人或末期患者。

因此，當他人表達的苦難會引發多餘的、會感染的負面感受之時，嫌惡反應也就可能因此發生──特別當他們的問題看來很沒有道理或者難以解決。（舉例來說，一位護理師表示，「嗯，對這個問題她打算怎麼辦？」）不過還不算滿盤皆輸，因為比起對快樂的患者，一般人對苦難的患者會看出更多需求、感受更多同理心，並提供更多幫助。不過這種慷慨精神是有侷限的。

例如，倘若參與者必須坐下來陪伴患者，而不是只給他們幾塊錢並不做社交接觸，那麼他們就會提高協助快樂患者的相對偏好度。所以，即便苦難肯定帶來嫌惡的知覺和感受，它仍能成功傳達需求並激發反應，而這也正符合它的設計功能。

倘若我們思忖，在任意給定的情境中，利他反應模型的種種屬性如何權衡取捨，也就能預測這類複雜的關係。舉例來說，飛機上有小寶寶啼哭時，人們就會抱怨。這似乎自相矛盾，因為，我們理當演化來幫助那些身處苦難的寶寶。

啼哭的力量：無助者需求與觀察者情緒的博弈

然而，這種惱怒和模型相符，因為那些寶寶並不是其他乘客熟悉的或有感情紐帶的對象，他們多數人都相隔太遠，不會陶醉於寶寶的可愛模樣，也不知道是哪裡出了問題，所以幫不上忙。因此「飛機上有小寶寶啼哭」經典案例自然會惹人苦惱──這就證明了聲音很凸顯，激使我們去讓它平息──然而我們沒辦法產生同理心，也幫不上忙，因為欠缺界定親代照護的感情紐帶、熟悉度、專門知識和掌控權，況且社會規範告訴我們，不要去碰陌生人的寶寶，進一步約束自身的舉止。

碰到兒童虐待一類狀況時，這種衝突就變得更嚴重了，這時照護者會抽身或甚至攻擊、傷害他們應該保護的兒童。根據研究，由於苦難是如此明顯、有激勵性，而且不容忽視，於是當苦難或啼哭接連持續了好幾個小時或好幾天時，人們也就會變得非常煩躁，特別當沒有明確的解決方案之時（好比，由於寶寶罹患腹絞痛）。

人們必須接受培訓，並在這種情況下獲得支持而非遭受懲罰；他們應該能夠讓自己置身激烈情境之外，好讓自己冷靜下來，而且我們需要提供幫助，好讓照護者能夠休息片刻。釀成這種情況的起因，是由於人類演化出的本性是在相互支持的社會性團體生活中養育兒童，然而如今我們多數人所體驗的西方式工業化獨自育兒方式，卻已經與此脫節所致。

與苦難不能激發援助的情況相反，只要觀察者理解狀況，能介入並對他們的反應抱持信心，那麼即便強烈的和嫌惡的苦難，也依然能夠促成援助。哺乳類動物的神經激素壓力反應之所以演化出現，並不是為了讓我們在工作壓力下能吃餅乾，這種反應的演化，是藉由調動交感和新陳代謝歷程，犧牲了消化和成長等較慢、長期的生理歷程所促成的即時行動。

我們的壓力系統經過演化，能在脅迫下最有效地快速反應，好比當觀察者受了壓力驅使，必須迅速採取行動來幫助某人──假定他們知道該怎麼做，也知道分寸。所以，即便苦難線索啟動你的壓力和自主神經系統，當我們無法行動時──強烈激情和不安找不到明確的出口之時──它們就會產生冷漠、紛擾或攻擊行為，因為這些狀態本身就是演化來激發行動。

人們面臨苦難時，若認為自己有可能遭人操控，也會感到矛盾。由於苦難會激發援助行為，人們有時會偽裝陷入苦難來誘發支持，這有可能讓開始懷疑受害者的觀察者感到困窘、惱怒、生氣或反感。舉例來說，赫迪便曾描述，像狨猿和檉柳猴這類合作養育後代的新世界猴，通常會與無助的寶寶分享食物，特別是當牠們乞求食物之時。

然而，當年輕個體年齡增長獨立生活，成年個體就比較不會與牠們分享食物，而這就會導致年輕個體以愈強烈並引人嫌惡的方式懇求乞討食物，有時訴諸偷竊。這種現象已經在著名的吸血蝠動物模型的利他行為研究中重複驗證，研究發現，成年蝙蝠較少與已經發育超越青少年階段，理當自給自足的蝙蝠分享血餐。

小寶寶確實很無助，起碼在嬰兒早期階段是如此，實在不能認為他們是藉由啼哭來「操控」照護者，起碼不像是幼童、較大兒童和成人那般以刻意的、邪惡的手法來操控。嬰兒有可能「使用」哭聲來激使照護者為他們提供食物、溫暖、撫慰或移除有害刺激物。這是他們溝通需求的僅有方式之一。這些需求有的並不是真的很緊急，不過即便是需求被動照護，好比身體撫慰，也可能影響嬰兒的長期健康和幸福。

例如，寶寶獨自被留在嬰兒床或汽車座椅時，通常就會放聲啼哭，因為他們喜歡照護者充滿愛心的溫暖擁抱。不過這些並不是必須立刻解決的急迫需求（而且就汽車座椅的情況，這說不定正是拯救他們的要素）。

即便寶寶使用哭泣來激使我們幫助他們，我想我們都同意，他們並不是刻意密謀對付任何人，而且他們的要求也相當合理──特別是在面對相當惱人的現代裝置之時。因此，寶寶哭聲的真情實意、毫不誇張，未加操控的性質，提供了一種促成行動的誘發刺激，而且就算出自成年人，我們也依然遵從。

苦難的演化功能：從激發行動到引發嫌惡

人們對於苦難哭聲的音質非常敏感，能區分反映出不同需求的哭聲，好比需要接觸、肚子餓了和疼痛。因此在醫院接受腿部注射的新生兒，所引發的同情比較多，超過在圖書館因無法帶回家的玩具，半哀鳴半啼哭的十八個月大的兒童。後面這樣的哀鳴和啼哭，會讓觀察者感到非常煩躁，他們甚至還可能覺得小孩是在操控而惱火，特別當目標是要取得玩具火車或更多金魚餅乾等獎賞時。然而，聽到新生兒為真正的需求而啼哭時，人們確實會心生同情，這樣的哭聲比較溫和、有規律，並暗示了脆弱的、幼態的、受苦受難和有援助需求的理想組合。

苦難不是單一事物。苦難有多樣化形式和背景脈絡，其中有些有激勵作用，另有些沒有。不過倘若我們從照護無助新生兒的背景脈絡來理解苦難，模式便自然浮現。真正的苦難，肇因於嚴重的急迫狀況，而需要觀察者提供力所能及之幫助的困境是有激勵作用的，而當觀察者不熟悉或沒有形成感情紐帶、不知道該怎麼辦、力有未逮，幫不上忙，或者感覺受了操控，這時苦難就可能引人嫌惡，也不太可能激發援助。

科學文獻有必要更明確地釐清，苦難何時會促使人們走向困難處境，何時則會讓他們遠離，並拿包含利他反應模型屬性的情境（好比受害者與觀察者存有感情紐帶、呈幼態模樣、明顯受苦受難，並需要觀察者力所能及的即時幫助）來與不包含這些屬性的情境進行比對。這些研究將能讓我們就現實世界對苦難之反應範圍方面達成更完整的認識，這類反應並不總是充滿同情，但確實會產生比自我關注更多的可能結果。

——本文摘自《利他衝動：驅策我們幫助他人的力量》，2024 年 11 月，知田出版，未經同意請勿轉載。

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