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孟德爾如何種豌豆種出了遺傳學?──《基因:人類最親密的歷史》

時報出版_96
・2018/08/10 ・2985字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 521 ・七年級

編按:泛科學八月選書《基因:人類最親密的歷史》,從家庭病史出發,作者穆克吉細數百年間數以百計的科學家如何前仆後繼,破譯遺傳基因這項生命之謎;從近兩百年前在修道院裡發覺遺傳學邏輯,一路到接近基因治療的今日;既介紹遺傳基因的核心概念,亦一窺漫漫科學長河如何前進與掙扎。

我們只想要揭開物體的本質及力量,對抽象的空談沒有興趣。
──布爾諾自然科學協會(Natural Science Society)宣言;孟德爾的論文就是於一八六五年在此首次宣讀。

整個生物世界是由少數幾個因素經無數不同排列組合的結果。這些因素就是遺傳學必須研究的個體。就如物理和化學回歸為分子和原子,生物學也必須深入這些個體,才能解釋……生命世界的現象。
──雨果.德弗里斯

教師考試失利的修士:孟德爾

孟德爾圖/wikimedia

一八五六年春,正當達爾文開始撰寫演化之作時,孟德爾決定回到維也納重考在一八五○年未過關的教師考試。這回他比較胸有成竹。他先前在維也納大學花了兩年學習物理、化學、地質、植物和動物學,於一八五三年回到修道院,在布爾諾現代學校擔任代課老師。經營學校的修士對考試和資格十分在意,該是再考一次取得證書的時候了。於是孟德爾申請參加考試。

可惜他又考砸了。孟德爾考前就病倒了,很可能是焦慮所致。他抵達維也納時頭痛,脾氣也壞。考試總共三天,他第一天就和植物學的考官吵了起來,原因不詳,但可能和物種的形成、變異和遺傳有關係,孟德爾沒有考完。他死了心,回到布爾諾,接受自己只能當代課老師的命運,此後不再嘗試考取得證書。

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實驗的開始:培養累代純系的豌豆

那年夏末,還在耿耿於懷考試失敗的孟德爾種了一批豌豆,這並非他首次種植豌豆。先前他已在玻璃溫室種了近三年的豌豆,他由附近的農場收集了三十四種豌豆,加以培育出「純系」(true)植株,亦即每一株豌豆植物都產生完全相同的後代植物,顏色相同,種子的質地亦相同。這些植物「保持不變,毫無例外,」他寫道。龍生龍,鳳生鳳。他已經收集到實驗的原始材料。

圖/wikipedia

他發現純系豌豆植株擁有獨特的特色,既有遺傳,也有變異。如果同類自行交配,高莖的豌豆就只會生出高莖的豌豆;矮莖的則只會生出矮莖的豌豆。有些植株只會生出種皮光滑的種子,有些則只會生出帶角的皺皮種子。未成熟的豆莢不是綠色就是鮮黃,成熟的豆莢不是扁縮就是飽滿。他列出下面七種純系的特性:

  1. 種皮的形狀(平滑/皺縮)
  2. 種子的顏色(黃/綠)
  3. 花的顏色(白/紫)
  4. 花的位置(植物頂端/樹枝上)
  5. 豌豆莢的顏色(綠/黃)
  6. 豌豆莢的形狀(飽滿/扁縮)
  7. 植株的高度(高/矮)

孟德爾寫道,每個特性都有至少兩種變異,就像同一個字兩重不同的拼法,或者同一件外套的兩種顏色(孟德爾用同一特性的兩種變異作實驗,但在自然界裡,卻可能有多種變異,比如花朵分別為白、紫、淡紫和黃色的植物)。後來的生物學家把這些變異稱為等位基因(alleles),這個字源自希臘文,泛指同一種的兩個亞型。紫和白就是花朵顏色特性的兩個等位基因,高和矮則是另一個高度特性的兩個等位基因。

Uh!來混種吧。圖/wikipedia

純種植物是孟德爾實驗的起點,他知道要找出遺傳的本質,就必須培養雜種,唯有「混種」(bastard,德國植物學家常用此字描述實驗中的混種)才能顯露純種的本質。和後人所認為不同的是,他其實很清楚這個研究的深遠影響:

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他的問題是「生物演化的歷史。」

短短兩年之內,孟德爾便製作出一組試驗品,讓他對遺傳最重要的特性提出疑問。簡言之,孟德爾的問題如下:如果他讓高莖和矮莖豌豆交配,會不會生出身高中等的植物?矮和高兩個等位基因,會不會混合?

培育雜種豌豆的工作極為無聊乏味。豌豆通常是自花授粉,雄蕊的花藥和雌蕊的柱頭在花朵如扣環的龍骨瓣內成熟,花粉直接由花藥灑在自己的柱頭。異花授精則是另一回事,孟德爾得先把花藥摘掉,讓花變成單性(幫它去勢),再把另一朵花橘色的花粉沾到另一朵花上。他獨自作業,彎著腰用畫筆和鑷子工作。他把戶外戴的帽子掛在一架豎琴上,每次要到花園,就由水晶般清澈的單一音調為記,這是他僅有的音樂。

第一批混種豌豆開花啦!

我們不知道修院裡其他的修士對孟德爾的實驗知道多少,或者是否在乎。一八五○年代初,孟德爾更大膽地以白和灰色的野鼠(field mice)嘗試此實驗。他偷偷摸摸地在自己房間裡培育野鼠,想要育出雜種野鼠。雖然院長通常會容忍孟德爾的怪念頭,但這回他干預了,畢竟修士讓老鼠交配以了解遺傳奧祕的消息,傳了出去實在傷風敗俗,即使是奧斯定會的修士也一樣。孟德爾只好改回採用植物,並把實驗搬到戶外的溫室。院長這才滿意,他雖然否決了孟德爾的野鼠實驗,卻不在意他用豌豆嘗試。

圖/wikimedia

一八五七年夏末,第一批混種豌豆在修院開了花,紫白相間,好不熱鬧。孟德爾記下花的顏色,等藤蔓結出種莢,他就劃開莢殼,觀察種子。他設計了新的雜交:高與矮;黃與綠;皺縮與飽滿。而且,他又靈光一閃,以雜交種互相再交,生出雜種的雜種。這項實驗如此這般進行了八年,栽培的地方已經由溫室搬到修院旁的一塊地,長三十公尺、寬六公尺的長方形沃土地,就在食堂旁邊,由他的窗戶一眼可見。每當風將窗簾吹開,整個房間就好像變成了巨大的顯微鏡。

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孟德爾的筆記本盡是圖表和潦草的字跡,記錄的是成千上萬次異花授精的資料。他的拇指也因一直在剝除種殼而疼痛不堪。

哲學家路德維希.維根斯坦(Ludwig Wittgenstein)寫道,「如此微小的思想,卻填滿了人的一生。」的確,乍看之下,孟德爾的人生似乎填滿了最微小的思想。播種、授粉、開花、採集、去殼、計數,重複再來一次。這個程序極其枯燥,但孟德爾知道,微小的思想常常會開花結果,誕生巨大的原則。

如果說十八世紀橫掃歐洲的強力科學革命有什麼傳承,那就是:

大自然的原則一以貫之,無所不在。

使蘋果由樹上落在牛頓頭上的力量,正是引導行星沿著軌道前行的力量。如果遺傳也有全宇宙始終如一的自然法則,那麼它對人類起源的影響,就可能如同對豌豆起源的影響。孟德爾在修院的種地雖小,但他並沒有把種地大小和科學雄心混為一談。

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「實驗緩慢地進行,」孟德爾寫道,「起先需要一點耐心,但我很快就發現只要同時進行數個實驗,情況就會好得多。」同時進行多種雜交,產生的資料也更多。慢慢地,他由資料看出一些模式──出乎意料地連貫、守恆的比例、數字的節奏。最後,他終於挖掘出遺傳內在的邏輯。

 

本文摘選自八月選書《基因:人類最親密的歷史

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時報出版_96
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出版品包括文學、人文社科、商業、生活、科普、漫畫、趨勢、心理勵志等,活躍於書市中,累積出版品五千多種,獲得國內外專家讀者、各種獎項的肯定,打造出無數的暢銷傳奇及和重量級作者,在台灣引爆一波波的閱讀議題及風潮。

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如何找到肺癌對應基因?臨床實驗幫助病友翻轉病情!
careonline_96
・2024/04/24 ・2515字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌的病友,在治療初期若是能與醫師密切配合,就有機會可以找到很好的治療方式,讓病情翻轉。進入治療前,首先會透過基因檢測,找出關鍵的基因突變,若是未發現常見基因突變,也可利用次世代基因定序,找出罕見基因。肺癌的治療已像慢性病一樣,只要妥善運用基因檢測與接續治療策略,就有機會延長病友的存活期,無論是帶有 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、HER2、RET、MET、KRAS、NTRK 等基因突變,目前也都已經有很好的標靶藥物可治療,病友只要了解自己的疾病概況,與醫師充分溝通,一起把握每一次治療的機會!

大林慈濟醫院副院長賴俊良醫師

次世代基因定序助攻!揪出罕見肺癌改善病友預後

一名確診晚期肺癌的 50 多歲男性,在進行一般的基因檢測時並沒有找到突變基因,病程也加速惡化,且伴隨糖尿病、高血壓、腎功能衰退,全身嚴重浮腫。所幸,再接受次世代基因定序檢測後,很幸運地發現他是較罕見的 MET 基因。賴俊良醫師說,MET 基因分為不同的突變型,而該名病友屬於較少見的擴增型,後續在使用相對應的標靶藥物治療後,全身浮腫的狀況逐漸改善,病情也受到控制,且恢復到原本的工作與生活。

標靶藥物各有專攻 找到對應基因才能發揮效果

台灣的肺腺癌以 EGFR 基因突變為主,其他基因突變相對稀少,包含 ALK、KRAS、BRAF、ROS1、RET、NTRK 等。賴俊良醫師說,由於國人常見的致癌基因約佔一半以上,因此,通常會先檢測這些突變基因,若是找不到突變基因,則是會採取更先進的檢測方法找出突變基因,而次世代基因定序是目前肺癌精準治療的重要工具,可以更準確地找到驅動關鍵基因,醫師也可以從而制定精準的治療策略,進而大幅改變病友的預後。

晚期肺癌的治療藥物已有相當大的突破與進展,在過去不知道有這些基因突變時,部分病友的預後較差,但現在針對主要的驅動基因,幾乎都有相對應的藥物可以治療,賴俊良醫師說,有些病友知道標靶藥物治療成效佳,堅持只接受標靶治療,其實概念上並沒有這麼簡單,不同的驅動基因要使用不同的標靶藥物,才有辦法發揮治療效果。

臨床試驗安全性高 為病友帶來新契機

一般人聽到臨床試驗,常直覺是白老鼠,賴俊良醫師說,這樣的錯誤觀念仍有待匡正,其實所有藥物都必須先經過動物實驗,確認有明顯的治療成效,才會進到人體試驗,且第一期、二期、三期分別有不同的條件與目的,只有在第一期和第二期執行成果中,顯示其具有前景的試驗,才會進入第三期,在臺灣進行的臨床試驗都已具有相當完善的規範,也會在保護受試者的情況下進行。病友若是治療遇到瓶頸時或是可能需要自費或是參加臨床試驗,賴俊良醫師建議,若符合可以參加臨床試驗的條件,病友及家屬可以進一步與主治醫師討論了解,也有機會可以找到新契機,讓病情翻轉。

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他的故事 談面對恐懼

罹癌就像暴風雨 家人陪我度過每個關卡

曾經聽人家說「罹癌是上天給的禮物」,這個天上掉下來的禮物很痛苦、很折磨,也狠狠把我 K 醒!才 53 歲的我,去(2023)年 3 月起連續兩個月咳個不停,確診為肺腺癌第四期,我的腦子一團亂,醫師開始為我化療,治療期間我吃不下、甚至沒辦法走路,家人擔心再化療下去可能連命都沒了。

就像落水的人,拼命想抓住救生圈,經過不斷打聽,朋友介紹到大林慈濟賴副院長的門診。第一次住院待了 33 天,治療期間,好像一個人漂浮在汪洋中,害怕上不了岸,擔心得連呼吸都困難;沒想到最後可以出院,體力還變好,原本沒辦法行走,後來能夠走出醫院,過了這個坎,好像就沒有什麼好怕的了。

過去從事餐飲業,每天至少一包菸,加上廚房的油煙,破壞身體免疫力。以前認為跟家人除夕吃團圓飯很平常,罹癌住院 33 天的經驗,讓我知道這個「平常」代表「幸福」。治療中,太太、兒女一路陪我度過每個關卡,從身體不舒服的第一天,到住院、標靶藥物和門診追蹤,可靠又溫暖的陪在身旁。

我有十幾年糖尿病的歷史,罹癌後發現血壓、腎臟指數飆高,全身浮腫,醫院安排做次世代基因定序檢測,醫師說,我是 MET 基因中第二類比較少見的擴增型,從去年 5 月開始服用標靶藥物治療,全身浮腫的狀況改善了,病情也控制住,除了容易累,體力比較差,沒有影響到生活,我想老天爺在給我機會。

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癌症就像一場暴風雨,考驗自己的內心,生活變得很慌亂,遇到事情就去面對它、解決它,慢慢把腳步站穩後,暴風雨過去了,接下來的每一天都要好好過,或許癌症真的是一個生命的禮物,敦促著我們找回人生最重要的事,也提醒正在看這封信的學弟妹們,醫療這麼發達,穩定用藥就可以擁有好的生活品質,不要放棄;開心是一天,不開心也是一天未來每一天,我選擇開心地過。

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癌症治療方法有哪些?臨床試驗有哪些評估面向?
careonline_96
・2024/04/19 ・2447字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

醫學中心的臨床試驗機會多,病友們也存在一些錯誤的迷思,我們需要了解,臨床試驗是依據現今最標準的治療方式進行,參加臨床試驗的對照組,也有機會可以使用到健保沒有給付的藥物。不過,現有的臨床試驗不一定都適合每一位病友,病友們一定要與主治醫師充分討論自己的治療計劃,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制,與癌共存!

台大醫院胸腔科廖唯昱醫師

臨床試驗增加用藥可近性 為病友延長生命

一名年約 82 歲女士,手術後確定是肺癌第三期,後續接受輔助性的化學治療,在追蹤一段時間後復發,由於當時沒有很好的基因檢測與標靶藥物,僅能接受放射線治療、化學治療控制。廖唯昱醫師說,病友面對治療仍相當樂觀,治療一至兩年後,幸運地找到適合的臨床試驗,便開始使用標靶藥物,其中有兩到三年的時間,只需單純使用標靶藥物即可控制病情,病友也因此延長生命到近 90 歲。

臨床試驗是醫療機構依據醫學的理論,於人體施行新的醫療技術、新的藥品或新的醫材。廖唯昱醫師說,最主要的目的是希望找到一個新的、更有效的治療方式,讓病友可以延長生命,甚至達到治癒。對於晚期肺癌病友而言,最佳的治療方式可能是標靶治療、免疫治療,或是化學治療,若是健保有給付,我們會選擇用健保的方式進行第一線治療;若是對病友最有利的治療方式健保未給付,我們即會想辦法協助病友尋找適合的臨床試驗。

罕見基因治療武器有限 先確定驅動基因再找合適的臨床試驗

面對臨床試驗,可以從兩個方面評估,廖唯昱醫師說,若是新發現的基因突變與新研發的藥物,病友可以先觀察第一期臨床試驗中,新藥物可以達到的治療效果,以及可能出現的副作用,等到狀況較成熟後再加入;假如已通過第一期、第二期臨床試驗,並且清楚知道新藥物的成效,即可考慮加入第三期,無論抽到實驗組或對照組,其實對整個治療都有一定的幫助。

此外,對於一些罕見基因型的肺癌,由於治療武器較有限,病友常期望可以加入臨床試驗,廖唯昱醫師說,在加入臨床試驗前,需要先確定肺癌的驅動基因突變,再去尋找適合的臨床試驗。然而,臨床試驗通常會設定一些條件,如藥物可能有已知的副作用,在臨床試驗開始前,便會需要作詳細檢查,確認病友的所有狀況符合條件後,才有機會加入。

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近年來,肺癌治療有大幅進展,標靶治療、免疫治療、化學治療都持續進步。廖唯昱醫師說,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制病情,而且在接受治療的同時,病友可以回復正常的生活,甚至恢復工作,也能保有良好的生活品質。

他的故事 談生活品質

踩穩自己的節奏 癌後體會慢下來哲學

村上春樹的小說《舞舞舞》,不論世界如何紛亂,你要踩穩自己的舞步和節奏。我在 70 歲確診第四期肺癌,剛開始是肋骨痛,那時剛巧有人推壞我的門,花了些時間把門拆下來再裝回去,第二天睡醒,肋骨開始痛,一直誤以為是修門太費力導致疼痛,就近在診所拿止痛藥,吃了七個月,也耽誤了黃金治療期。

我從事鐘錶業,累積非常多客戶,都是靠著口碑、耳傳而來,客戶群裡有很多醫師。那時有四、五位醫師朋友提醒檢查身體,台大醫院廖唯昱醫師是我 20 年的好友,要我去他的門診掛號,我一直推拖,隔了一年多才就醫。或許是身體在抗議,過去熬夜修錶、抽菸是生活的常態,也不太吃東西,一天大概吃一餐,工作與生活都失序。

加入臨床試驗,接受免疫治療兩年與服用標靶藥物四年,目前病況獲得穩定控制。我很幸運,藥物耐受力不錯,除了體重掉 10 公斤,沒有出現副作用,就是容易累,以前可以連續工作 12 小時等結案再離開桌子;現在工作兩個半小時就需要休息,等體力恢復後才能繼續,以前閒不下來,生病後把休息排到行程表中,做個慢下來的人。

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我過去是海陸步兵,曾經四個月背 30 公斤裝備行軍,磨了三年,十年沒有感冒過,因為有練過,體力一直很好,從來不覺得癌症這件事會找上我。客戶常來找我聊天,分享生活及心裡的感受,一個朋友後來也罹肺癌,他把我當模範,看到我不會埋怨也不會負面思考,讓他覺得安心也可以樂觀面對。

工作之餘,我會帶著狗兒子到公園玩,一拿出牽繩,狗狗就興奮得狂跳,台灣土狗體力好、運動量大,常常拉著我跑,增強健康也減少肌肉衰退。選擇適合自己的運動很重要,起床和睡前我會練啞鈴,各 20 分鐘,讓我維持好手力,現在還有 700 隻錶等著我,很多客戶勸我不要再收錶了,其實,「專注心之所向」可以釋放壓力及擁有成就感,反而能好好過生活。

生命自會找到出路!提醒學弟妹,接受已發生的事實,調整生活節奏,緩下腳步了解身體的需要,也不妨把罹癌當成一件事去鍛煉它、面對它,把生活重心放在自己喜歡的事物上,就不會被情緒左右。

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派大星有頭無身,不該穿褲子?!
胡中行_96
・2023/11/13 ・1778字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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經典兒童動畫系列《海綿寶寶》(SpongeBob SquarePants)裡,主要角色海綿寶寶、派大星、蟹老闆、章魚哥等,還有其他海洋生物,各個人模人樣。就算沒穿上衣,也至少套了件褲子。[1]這裡其實有個值得深思的前提:任何動物倘若想學人類穿褲子,得先搞清楚下半身在哪裡。[2]而根據 2023 年 11 月登載於《自然》(Nature)期刊的海星論文,[3]我們能大膽宣告:派大星不應該穿褲子。不是會被海水沖走的那種乾脆別穿,而是根本就不曉得該怎麼辦的只好不要穿。

派大星表示:「呃…。」圖/SpongeBob SquarePants on GIPHY

棘皮動物 vs. 兩側對稱動物

海綿寶寶有次請派大星,把新鞋穿在腳上給牠看。「你會想看我穿在…手上嗎?」派大星問。睿智又隨和的海綿寶寶覺得都可以,畢竟手套也能戴在腳上。[4]此處劇情的安排,很巧妙地迴避了一個相當關鍵的問題,那就是如何區分海星的身體部位。

如果今天討論的是狗、蝙蝠、蜘蛛、鯊魚,甚至蛞蝓,這些動物的身體,皆有明確的頭尾以及對稱的兩邊。因此,就算找不到手、腳,也能硬把褲子套在下半身。[2]海星、海膽等棘皮動物(echinoderms),跟昆蟲、軟體動物、脊椎動物一樣,都是從左右對稱的祖先演化而來。[3, 5]現代海星幼年時期的外型,也還是兩側對稱動物(bilateria)的模樣;不過長著、長著就長歪了,變成由數瓣完全相同的單位,所組成的放射狀造型。[2, 3, 5]嘴長在底部中央,肛門則於背面朝上,[2]與擬人化還迸出眼睛、眉毛的派大星,大相逕庭。

海星(左)與海膽(右)成年(上)和幼體(下)的形貌。圖/Grausgruber A, Revilla-i-Domingo R. (02 AUG 2023) ‘Evolution: Tracing the history of cell types’. eLife, 90447.(Figure 1A;CC BY 4.0

海星頭尾的假說

生物學家早已知道,海星內部有內骨骼、肌肉,以及消化、水管和中樞神經系統等。然而,過往對其頭尾的方向順序,卻有多種不同的假設,例如:某隻觸角為首,對面那邊就是尾;每隻觸角各司其職,依序繞一圈,分別擔任從頭到尾的身體部位;由正中央的頭朝末梢,箭靶般向外劃分;或是蛋糕般由下而上層疊,整隻倒栽蔥等。[3]

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《自然》期刊這篇論文的美、英研究團隊,抓成年的 Patiria miniata 海星,來跟兩側對稱動物,比較基因分佈,以驗證上述的假說何者正確。比方說,一個活化的基因,若通常位在其他動物的頭部;我們就可以將它出現於海星身上的區塊,也視為頭部。[3]

海星有頭無身

研究團隊在Patiria miniata海星身上,比對到一些活化的前腦(forebrain)、中腦(midbrain),以及中腦與後腦(hindbrain)交界的基因,確定海星有頭部。然後,就沒有然後了。[2, 3]尋遍不著軀幹在哪的研究團隊表示,所謂的「觸角」或「腕」,其實是頭的延伸。[5]總之,以前的那一堆假說全錯,而且海膽等其他棘皮動物,很可能也是這種只有頭的情形。[2]換句話說,符合最新科學描述的派大星,應該是顆嘴巴貼著海床,沒穿褲子的頭,靠著周圍密佈的管足移動、覓食。[5]

「哦~」派大星恍然大悟。圖/SpongeBob SquarePants on GIPHY

多數動物發展出兩側對稱的身體後,不會再走回頭路。[2]海星倒著幹就算了,還在途中搞丟了軀幹,而且不曉得是什麼時候遺失的。研究團隊等於才剛解開一個謎團,馬上又發現了新的問題。接下來可得埋首化石堆,弄清楚海星在演化的過程中,發生了什麼事。[5]

  

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參考資料

  1. List of SpongeBob SquarePants characters’. Wikipedia. (Accessed on 05 NOV 2023)
  2. Nature Video. (02 NOV 2023) ‘How would a starfish wear trousers? Science has an answer’. YouTube.
  3. Formery L, Peluso P, Kohnle I, et al. (2023) ‘Molecular evidence of anteroposterior patterning in adult echinoderms’. Nature.
  4. SpongeBob SquarePants: Your Shoe’s Untied/Squid’s Day Off’. IMDb. (Accessed on 03 NOV 2023)
  5. Davis N. (02 NOV 2023) ‘Starfish ‘arms’ are actually extensions of their head, scientists say’. The Guardian, Australia.
胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。