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當「機率」被誤解,審判是否會變成粗暴的正義?──《偶然的科學》

PanSci_96
・2018/07/10 ・5773字 ・閱讀時間約 12 分鐘 ・SR值 533 ・七年級

草率分析機率,是帶著正義面具的暴力

粗暴的正義

如果你想瞭解某件事的機率,例如在犯罪現場發現的 DNA 是否與被告的 DNA 相符,那麼你必須以良好的統計數據為基礎。但近年來,構成良好基礎的東西已出現變化。對許多人來說,就像安琪拉.賽尼 (Angela Saini) 所說的,傳統的統計數據需用18世紀的一個想法加以翻新。

不修邊幅的神探可倫坡,總能抓到他想抓的人。我們拿這齣美國知名電視影集在1974年播放的某一集來說吧。該集中有個攝影師殺了他的妻子,還把整件事偽裝成一場手法拙劣的綁架案,但在偵探可倫坡發現了一個詭計,終於揭發整件事情之前,這是一齣完美的犯罪。可倫坡在一個架子上放了十二台相機,然後引誘凶手從架上取下拍下受害人被殺前影像的那台相機。看守的警察對凶手說:「先生,你剛剛讓自己捲進事端了。」

美國知名電視影集《神探可倫坡》。圖/wikipedia

事情若有這麼簡單就好了。無論是不是凶手,每人去拿相機的人都有十二分之一的機會隨機拿到同一台相機。在法庭上,這樣的證據根本站不住腳。但,如果它站得住腳呢?

這種機率陷阱不只出現在犯罪小說裡。「發生統計錯誤的頻率高得驚人,」英國索爾福德大學數學家雷.希爾 (Ray Hill) 說,他曾在幾個著名的刑事案件中提供證據。「我總在證據說明中發現人們沒注意的例子。」他說。

其中根本原因在於人們草率地分析機率,玷汙了公正性,甚至可能讓無辜者啷噹入獄。隨著人們在判案時越來越仰賴「確定」的數據,像 DNA 配對,這問題變得越來越嚴重。有些數學家呼籲,法院應開密集課程,把證據的重要性放在第一要務。他們需要什麼呢?貝氏機率能公斷一切。

有兩億分之一的機率,你與罪犯有相同的 DNA

這呼籲出自湯馬斯.貝氏 (Thomas Bayes) 的研究,他是18世紀英國一名數學家和神職人員,他曾針對該如何計算條件機率做出說明。條件機率是指某一件事發生的機率,取決於其他事件發生的機率。這正是刑事案件面對的問題,因為辦案人員會清查所有證據,以確認被告無罪或有罪(請參見下面的「法庭上的貝氏統計」)。

那麼,數學看來很適合使用在法庭上,但法官和陪審團其實常常太過依賴直覺判案。有個讓人吃驚的案例發生在1996年,那是跟英國男子丹尼斯.約翰.亞當斯 (Dennis John Adam) 有關的強暴案。在指認凶手時,亞當斯並未被指認出來,而他的女友也提供了他的不在場證明。但他的 DNA 與犯罪現場的精液匹配,而這是兩億分之一的機率,這個證據很可能讓任何一位陪審員判他有罪。

正義女神帶著眼罩,象徵一視同人的精神,但用「常識」來解讀數據扭曲了這樣的精神。圖/pixibay

然而,在這裡我們必須面對的問題是,這個數字到底說明了什麼。實際上,這數字並不如法庭和新聞界一般以為的那樣稀罕。他們往往認為,既然這些精液只有兩億分之一的機率不是亞當斯留下的,因此他不太可能是無辜的。就像我們稍後會明白的,這數字實際上代表,若我們隨機在大眾之中取得 DNA,那麼我們將有兩億分之一的機會,拿到與犯罪現場精液相符的 DNA。

這兩個意義的差異十分微小,卻至關重要。在一群(假設是一萬人)可能犯下罪行的人之中,有人的 DNA 與犯罪現場 DNA 相符的機率是兩億分之一,或是兩萬分之一。這樣的解釋對亞當斯來說仍然不太妙,但不至於完全毫無希望。

法庭上的貝氏統計

你能成為貝式陪審員嗎?就像下面例子所示,它並不是一個直截了當的判斷。假設你有個來自犯罪現場的證據E,那是一灘血跡,或是一段衣服線頭,並且與嫌犯身上的東西相符。這些東西會如何影響你對嫌犯清白的看法或假設 H?

貝式定理會告訴你如何在給定的 E,計算出 H 的機率。亦即:(H的機率)乘以(在給定的 H 下,E 的機率),再除以(E 的機率)。或是,如果用標準的數學符號來表示,會是這樣:

P (H | E) = P (H) × P (E | H) / P (E)

假設你擔任一起攻擊案的陪審員,到目前為止你有60%相信被告是無辜的:P (H) = 0.6。然後有人告訴你,被告的血型和犯罪現場留下的血型都是 B 型,而世界上有10%的人是這種血型。這件事會如何改變你的看法?被告的嫌疑應該更大或是更小?

法醫專家給你的機率,是在一般清白大眾中找到與證據相符的人的機率:P (E | H) = 0.1。要應用貝式公式並發現 P (H | E),也就是你對被告為無罪的新看法,你需要的是數量 P (E),也就是他們的血液與犯罪現場血液相符的機率。

機率影響了陪審團對案情的認知。圖/pixibay

實際上,這個機率取決於被告無罪或是有罪。如果他們是無辜的,他們就和所有人一樣都是0.1;但如果他們有罪,那就是1,因為他們的血液確定與現場血液相符。這個洞見讓我們可以在無罪 (H) 或有罪 (不是H) 的狀況下加總血液匹配的機率,進而計算出 P (E):

P (E) = [ P (E | H) × P (H) ]+[ P (E | 非H) × P(H) ]
= (0.1 × 0.6) + (1 × 0.4) = 0.46

所以,根據貝式公式,修正過的無罪機率是:

P (H | E) = (0.6 × 0.1) ÷ 0.46 = 0.13

正如你所想的,若採用這個方法,無罪的機率便下降了。如此一來,被告有罪的機率,也許比你一開始想的高了四到五倍。

當常識與正義背道而馳

亞當斯的辯護團隊,非常擔心陪審團可能會曲解機率,因此找來牛津大學統計科學家彼得.唐納利 (Peter Donnelly) 協助。「我們設計了一個問卷調查,透過貝式推理,幫助他們整合所有證據。」唐納利說。

然而,他們未能說服陪審團相信貝式方法的價值,最終亞當斯還是被定了罪。他上訴兩次皆鎩羽而歸,上訴法官最終裁定陪審團的任務是「不要用公式來評估證據,而是用他們的常識來判斷。」

但如果常識與正義背道而馳,又該如何呢?對英國蘭開斯特大學的數學家大衛.露西 (David Lucy) 來說,亞當斯的案例說明了傳統文化必須有所改變。「在某些情況下,統計分析是評估證據的唯一方法,因為直覺有可能導致謬誤的結果,」他說。

錯誤的判斷會造成不公的判決。圖/pxhere

在錯誤發生前便發現它

倫敦瑪麗王后大學計算機科學家諾曼.芬頓 (Norman Fenton),曾在刑事案件中擔任防務小組的工作,他提出一個可能的解決方案。他和同事馬丁.尼爾 (Martin Neil) 合作,研發了一個按步驟出現的圖片系統和一棵決策樹,藉此幫助陪審員瞭解貝式推理。這兩人說,一旦陪審團相信這方法有效,專家們就能把貝式定理使用在類似這種「黑盒子」的案件中,計算出每個證據所指出的無罪或有罪機率。「人們不會質疑電子計算機執行的步驟是否正確,那麼為什麼在這裡就要質疑呢?」芬頓問。

這個建議很有爭議。根據其結論來說,我們可能在單一計算中看到公平審判的結果。用貝式機率處理DNA和血型配對的效果很好,但若事涉將外貌和行為等因素量化,難度卻變得更大。「不同陪審員對證據會有稍微不同的見解,而這不是數學家可以代勞的事,」唐納利說。

唐納利認為,法醫專家應接受統計學的教育,以便在錯誤發生之前就能發現它們。從類似亞當斯這樣的案例發生以來,美國和英國的法醫專家確實已開始學習統計學;然而,律師和陪審員受到的統計訓練仍然很少,如果真有的話。

真實的五個謬誤

隨著五個真實謬誤的出現,我們實在無法感到自滿。唐納利說,這些來自法律教科書的真實案例顯示,人們要求翻新統計分析的呼籲,並不是要讓數學家把他們的思考方式強加在整個世界上。「正義必須仰賴每一個人都能在不確定的情況下,適當地進行推理。」他說。

一、檢察官的謬誤

「檢察官謬誤是種非常容易犯的錯,」英國肯特市一家證據顧問公司首席法醫顧問公司的伊恩.埃夫特 (Ian Evett) 說。這種謬誤混淆了貝式公式對兩種機率之間所做的微妙區分。P (H | E) 這機率是指一個人與部分證據相符的情況下,他是無辜的機率;P (E | H) 這機率則是指一個人在無辜的情況下,他與部分證據相符的機率。第一個機率是我們想知道的,第二個機率則通常是法醫告訴我們的。

不幸的是,即使是專業人士有時也會把這兩個機率搞混。例如,1991年在英國曼徹斯特,安德魯.迪恩 (Andrew Deen) 強暴案正在審判時,一位專家證人同意該(精液的)DNA 樣本「不是安德魯.迪恩留下的機率是三百萬分之一。」

然而那樣說是錯的。在一般大眾之中,任何無辜者的 DNA 與犯罪現場的精液相符之可能性是三百萬分之一;也就是說,這是 P (E | H)。英國大約有六千萬人,很少有人的 DNA 會與犯罪現場相符。根據有多少人可能會承認自己犯下罪行來說,就算迪恩的 DNA 與犯罪現場遺留的精液相符,但他無罪的機率—或說 P (H | E) —實際上還是比三百萬分之一要大上很多。

在上訴時,迪恩有罪的判決被撤銷了,讓一群類似案件也成功獲得程度不一的翻案,有些還出現讓人驚訝的結果。例如,警察發現一名在2008年入獄的加州人,他的 DNA 與三十五年前一起姦殺案留下的證據相符。

任何無辜者的 DNA 都有可能與犯罪現場的精液相符。圖/pixibay

二、終極議題的謬誤

迪恩的起訴案在快發生機率謬誤之前結束了。然而在陪審團的想法裡,它可能會變成「終極議題」的謬誤:明確將(小的)數字 P (E | H) 等同於嫌犯無罪的可能性。

在1968年的洛杉磯,這個終極議題的謬誤讓黑人馬爾科姆.柯林斯 (Malcolm Collins) 和他的白人妻子珍娜啷噹入獄。乍看之下,這個案子似乎沒什麼可質疑的:一位年長女士被一位金髮白人女性和蓄鬍的黑人搶劫,他們雙雙跳進一輛黃色汽車後逃逸。根據一位專家的計算,要找到一對符合這種組合男女的機率,是一千兩百萬分之一。

警方相信了專家的話,而陪審團也不假思索地相信這看法。他們認為,站在法庭上的這對黑白男女,只有一千二百萬分之一的機率不是作案的那對,而這也是他們無辜的機率。

然而,警察和陪審團都錯了。在像洛杉磯這樣的城市裡,數以百萬計來自各種族的人都住在這裡,或是經過這裡,所以有其他類似種族組合的男女大有可能存在,因此柯林斯夫婦有更平均或更高的機率是無辜的;更不用說,受害者對嫌犯的描述本身可能根本是錯誤,這一點有助於上訴時扭轉被告的有罪判決。

每一個證據都有可能使無罪的人入獄。圖/pixibay

三、忽視基本比率

任何想靠 DNA 分析快速得到判決的人,都該意識到遺傳證據也許並不可靠。這個世界有七十億人,就算發現相同基因的機率是十億分之一,也可以在這世上找到七個相符的人。

所幸,間接證據和法醫證據往往會把可能是嫌犯的那群體迅速切成小團體。但是,忽略你的「基本比率」—也就是可能符合的那群人—會讓你得到錯誤的結論。而且這樣的事不只發生在法庭上。

舉例來說,看看醫生幫你動手術的狀況。假設你剛剛被檢查出罹患了不治之症,而罹患這疾病的機率是一萬分之一。這個檢查的準確度為99%。那麼,你罹患該疾病的真正機率是多少呢?

答案是不到1%,原因是這種疾病非常罕見,這表示即使檢查擁有高達99%的準確率,出現偽陽性的機率會遠遠超過實際患病的機率(見下頁圖)。這就是為什麼進一步檢查而將機率縮小,是這麼重要。並不是只有像我們這樣的一般人,才會被這種反直覺結果所困擾。根據調查顯示,有85-90%的健康專家,都會搞錯這東西。

癌症檢驗結果的準確性其實不高。圖/八旗文化提供

四、被告的謬誤

在法庭內,能把統計數據按對自己有利的方式詮釋的人,並不只有檢察官。就我們所知,辯護律師也會出現「挑櫻桃」的機率(譯注:挑櫻桃是指,只談支持論點的理由,而不談反對論點的理由)。

例如,1995年前美國足球明星O.J.辛普森 (O.J. Simpson) ,因謀殺前妻妮可.布朗 (Nicole Brown) 及其友人而受到審判。在此多年之前,辛普森曾被控家暴,對此他不承認自己有罪,但也未替自己辯護。為了淡化這件家暴案,在 O.J. 辛普森的辯護顧問團裡,有個名叫艾倫.德爾霍維茨 (Alan Dershowitz) 的顧問,他說在曾被丈夫或男友施暴的所有女性中,只有不到千分之一的人被伴侶殺害。

後來,賓州天普大學的數學家約翰.艾倫.保羅斯 (John Allen Paulos) 表示,這數字可能是真的,但並非最重要的事。由於貝氏算法會將所有相關事實的資訊都計算進去,所以一名女性若曾遭虐待再被殺害,那麼凶手有80%的機率會是她的伴侶。

但這也許還不是故事的全貌,加州大學爾灣分校的犯罪學家威廉.湯普森 (William Thompson) 就表示,在所有遭殺害的女性中,無論她們有沒有被施暴過,如果有超過80%的人都是被伴侶所殺,那麼「有沒有虐待就根本不具判斷價值,」他說。

「有沒有被虐待」無法影響女性被殺害的機率。圖/pxhere

五、相關證據謬誤

有時候,早在貝式統計能發揮作用之前,數學邏輯就已離開法庭,變得無用武之地,這是因為我們根本誤用了機率。

就相關證據謬誤來說,這是英國近期最惡名昭彰的一起正義受挫的案例。1991年11月,莎麗.克拉克 (Sally Clark) 被控趁孩子睡覺時,將他們窒息而死。兒科醫生羅伊.梅多 (Roy Meadow) 作證說,兩個孩子皆自然死於初生嬰兒猝死症(SIDS,或稱嬰兒促死)的機率為七千三百萬分之一。他之所以得到這數字,是因為他將個別孩童罹患初生嬰兒猝死症的機率八千五百分之一相乘起來。也就是說,該醫生將克拉克家中的兩起死亡案件,當成彼此獨立的事件來處理。

相關證據謬誤讓正義變成暴力。圖/pixibay

但,為何這兩起死亡案件是獨立事件呢?對此,英國皇家統計學會在上訴時表示,「可能有未知的基因或環境因素,讓某些家庭特別容易罹患初生嬰兒猝死症。因此發生過這種事件的家庭,更有可能發生第二起這樣的案件。」

「即使當時判案的是三位傑出的法官,但他們都沒發現這個錯誤。」為辯方工作的雷.希爾 (Ray Hill) 說。他估計,如果家中有一個孩子死於初生嬰兒猝死症,那麼另一個孩子死於此症的機率,將高達60%。如此,貝氏推論算出兩個孩子發生初生嬰兒猝死症的機率大約是十三萬分之一。英國每年有幾萬個孩子出生,這表示三不五時就會發生兩起初生嬰兒猝死症。

最後,克拉克在2003年獲釋。她的案件持續發酵,讓人們反省許多類似案件。希爾說,「最近幾年,我不記得法院是否還有收到嬰兒死猝亡案件。」然而,克拉克自此不曾從被誤解的痛苦中痊癒過來。2007年,人們發現她陳屍家中,她終究成了人們對統計無知的受害者。

 

 

本文選自泛科學2018年7月選書《偶然的科學:好運、隨機及機率背後的秘密》,八旗文化。

 


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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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研之有物│中央研究院_96
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