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子宮內膜異位症能從根本解決嗎?

PanSci_96
・2017/11/17 ・1067字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 615 ・十年級

中央研究院基因體研究中心謝世良特聘研究員團隊長期鑽研發炎反應,最近證實,與發炎相關的第三號誘餌受體(DcR3)分子,可以促進子宮內膜細胞增強黏附力的關鍵因子,進一步引起子宮內膜異位症。未來有機會開發新的藥物,針對子宮內膜異位症進行根本且無副作用的治療。論文於2017年 10 月 23 日發表於病理學權威期刊 The Journal of Pathology。

子宮內膜異位症好發於育齡婦女,常常造成婦女嚴重的經痛。對於子宮內膜異位的症狀,現有的治療,只能藉由非類固醇類止痛藥、黃體素、雄性素、性腺激素釋放素抑制劑或手術來抑制子宮內膜異位症,但是隨之而來的副作用,包括無月經、熱潮紅、水腫、甚至導致無法懷孕等等,往往造成病人的困擾。

目前醫學上認為,隨著月經週期剝落的子宮內膜細胞逆流進入骨盆腔,引發連串的發炎反應,是子宮內膜異位症發生的機轉。 子宮內膜異位,常會誘發發炎反應,造成骨盆腔沾黏,除了惱人的慢性骨盆腔疼痛,更進一步會破壞卵巢及輸卵管功能,造成不孕。子宮內膜異位雖然是良性疾病,其細胞有類似惡性腫瘤細胞特質,黏附力強且不易凋亡。

利用腹腔鏡手術過程觀察到的巧克力囊腫,圖/by richie graham@wipedia commons。

謝世良研究團隊之前發現,DcR3 可透過核因子 B 細胞 κ 輕鏈增強子(NF-κB)的活化,使單核球的黏附力大幅提升,並增加細胞黏附分子(ICAM-1)的表現。這次研究團隊再次證實,DcR3 除了會促使癌細胞生長外,更是造成子宮內膜異位的推手。尤其在 DcR3 基因轉殖鼠身上,子宮內膜異位瘤更異常的巨大。研究人員在基因轉殖小鼠的實驗發現,DcR3 可以增加細胞黏附分子及歸巢細胞黏附分子 (HCAM),讓子宮內膜細胞的黏附力大增,促使子宮內膜異位症惡化。

謝世良表示,「倘若將產生 DcR3 的基因剃除,則沾黏的狀況不再,細胞也不會增生。在我們徹底了解其中的機制後,可望找出治療子宮內膜異位症的對策。」經數年來鍥而不捨的追蹤下,謝世良團隊對 DcR3 已有相當瞭解,發現其在人體內扮演多重的角色,正面的影響包括對脊椎神經修復的幫助,以及對於阿茲海默小鼠有極大改善。研究團隊並在臨床資料中發現,DcR3 的基因會表現於不同癌症病人的血清和病理組織中,且會隨著病情惡化而上升。

左至右:蔡曉文、謝世良、陳怡仁,圖/中央研究院提供。

本研究團隊除了基因體中心的研究人員,還包括臺北榮民總醫院婦女醫學部的陳怡仁主任,以及高雄榮民總醫院婦女醫學部的蔡曉文醫師。」

參考資料

  1. DcR3 promotes cell adhesion and enhances endometriosis development.
  • 本文改編自中研院新聞稿

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臺灣半數肺癌患者沒吸菸!不吸菸肺癌的致病成因是?

PanSci_96
・2020/07/20 ・2263字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 605 ・十年級

肺癌傳統被認為與吸菸畫上等號,不過,臺灣的不吸菸肺癌患者卻比吸菸者多。中央研究院與臺大醫學院跨單位研究團隊以蛋白基因體技術建立臺灣早期肺癌病人的多體學大數據,找到不吸菸肺癌患者可能的致病機制。

研究主要有三個發現,首先是肺癌和人體體內APOBEC*突變特徵的高低、其次與致癌物的曝露有關;最後更發現一個從未被發現的新亞型肺癌,及其致癌基因突變的差異,有助早期發現臨床潛在的高風險肺癌患者。

*註:APOBEC的突變被認為跟癌症的發生有關。

研究主持人中研院化學所所長陳玉如表示,「這是東亞第一套結合深度多體學大數據及完整臨床資料,深度解析不吸菸肺癌成因的研究成果」,也是美國臨床蛋白基因體學腫瘤分析聯盟(CPTAC)首次和國際聯盟團隊(臺灣)攜手合作,以蛋白基因體學揭開臺灣及美國病人肺癌生物學的面紗。臺美二個獨立成果於今年(2020)7月9日同步發表在國際頂尖期刊《細胞》《Cell》上,並共同榮登本期雜誌封面。

肺癌致病的關鍵:APOBEC突變特徵、致癌物效應

肺癌是全球癌症死亡的主因,即使藥物治療近年有長足的進展,5年存活率仍低於20%,目前仍是國人癌症死亡頭號殺手。研究指出,在美國不吸菸者約佔肺癌患者的20%,而東亞地區(包括臺灣)的肺腺癌有獨特的特色,不吸菸者(尤其是女性)患病的比率高過於吸菸者。在臺灣有50%以上的肺癌病患並不吸菸,超過9成得肺癌的女性都不抽菸,而且近十年有年輕化的趨勢。為釐清東亞不吸菸肺癌的致病機制,此研究分析東亞地區103名肺癌病患,探究早期不吸菸肺癌的發病與進展。

癌細胞基因突變結果顯示,東西方病人突變的基因背景大為不同;肺腺癌癌變與APOBEC的突變特徵很有關。罹癌患者中,高達74%從未吸菸年輕女性(小於60歲)和所有無肺癌「表皮生長因子受體(EGFR)」 驅動突變的女性患者APOBEC突變特徵程度高,顯示APOBEC的突變特徵可能為女性早期肺癌的驅動因素;而高APOBEC突變特徵又與免疫療法療效呈正相關。因此,APOBEC突變特徵可能成為早期診斷和免疫治療的潛在生物標誌物。

此外,研究也發現,暴露於致癌物而引起的基因體編輯突變特徵,亦可能是癌症早期的主要驅動因素。在部分較年長女性(大於70歲)中程度較高,化學致癌物代謝和解毒過程及特定途徑的活化可能影響腫瘤癌化、惡化和免疫調節異常。換言之,減少生活中致癌物的暴露率可能是預防肺癌的有效策略。

發現「新亞型」肺癌 有助早期發現潛在高風險患者

過去研究已知,臺灣肺癌患者主要在EGFR基因上會發生Del19和L858R兩種突變,病患若是發生L858R突變,存活率較低,且容易產生惡性胸腔積液和癌細胞轉移,不過至今仍未發現明確的生物機轉。此次透過蛋白體學特徵可將肺腺癌分為五個亞型,其中有一個從未被發現的新型早期肺癌「類晚期」亞型。此亞型可區分出Del19和L858R突變的腫瘤在早期癌症之惡性特徵。因此,臨床醫師有機會可藉惡性特徵發現早期肺癌患者,進一步提供密集的監測和考慮可能的佐劑加以治療。此外,「類晚期」亞型的早期腫瘤也可發現顯著增加的蛋白,如間質溶解素MMP11等,可能可以作為檢測的生物標誌。

東亞第一個解析不抽菸肺腺癌之多體學大數據

工欲善其事,必先利其器,有賴於深度蛋白質基因體技術和多體學數據整合分析,及臺灣肺癌臨床團隊提供高品質檢體及臨床資料分析,此次跨領域及院校研究方能就東亞肺癌有此重大突破。肺癌團隊主持人楊泮池指出,「蛋白基因體學發現不吸菸肺癌患者在腫瘤發生和癌症進程上存在著人種和地域上的獨特性,此研究為早期不吸菸者肺腺癌提供了新的見解」。

除中研院之外,研究團隊成員由臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總提供病人檢體、臨床數據及檢測技術等,共同呈現前所未有的東亞肺腺癌完整鳥瞰圖景,包括針對男女族群、吸菸與不吸菸族群,描繪出更清晰的肺腺癌疾病進程,並且發現新的癌症標誌物與找出導致臺灣肺腺癌的可能病因。

首次攜手合作 臺美「癌症登月計畫」重大發現

本院擁有領先世界的蛋白基因體技術、生物資訊分析平台與大數據分析技術,且臺灣醫療團隊具備完善的長期追蹤資料。藉此優勢,本院與美國國家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)於2016年簽署「癌症登月計畫(Cancer Moonshot)」合作備忘錄,參與國際癌症蛋白基因體學聯盟(International Cancer Proteogenome Consortium, ICPC)。同年10月臺灣通過生醫產業推動方案,科技會報將癌症登月計畫納入為「推動特色重點產業」策略之一,提供利用蛋白基因體大數據開發創新診斷及新藥研發之契機。

持續關注肺腫瘤生物學及早期肺腺癌的研究進展,將有助推動肺癌檢測開發和相關管理策略。「癌症登月計畫」臺灣團隊認為,臨床資訊、多體學技術及體學大數據為發展癌症精準醫學之必要基礎工程,為欲深入研究和發展肺腺癌精準醫療的研究人員和臨床醫生的最大後盾。若能進一步凝聚跨學研單位、醫學中心及跨部會及產學合作,透過與國際癌症登月計畫團隊分享各國數據與資源,持續研發新策略,有助未來發展臺灣特色的精準醫學。

記者會合影

論文共同第一作者為本院化學所陳誼如博士後研究員、本院統計所張雅媗博士後研究員及英國癌症研究所Theodoros I. Roumeliotis,本院資訊所陳鯨太博士後研究員及時任本院化學所林妙霞博士後研究員(現任臺灣大學)亦列為共同第二作者。研究團隊包括本院化學所陳玉如所長、臺大醫學院內科教授楊泮池(本院院士)、本院統計所陳璿宇副研究員、英國癌症研究所Jyoti S. Choudhary、臺灣大學醫學檢驗暨生物技術學系與基因體暨精準醫學研究中心俞松良教授、臺大醫院外科醫師陳晉興、本院資訊科學研究所宋定懿研究員及臺北醫學大學韓嘉莉助理教授等。本次研究經費主要來自科技部、中研院及臺灣大學支持。


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