【Gene 思書齋】告訴你什麼是成功的重要撇步

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

有誰不想功成名就？即使是魯蛇也想有意氣風發的一天，否則他們怎麼可能在乎誰是魯蛇、誰是溫拿？

所以市面上有多到像垃圾、品質更像垃圾的成功學書籍，可能有部分作者因此騙到錢，而魯蛇們只能在舒適圈中繼續安慰自己。

所以，當我讀到《心態致勝：全新成功心理學》（Mindset: The New Psychology of Success）時，因為書中畫的大餅實在太美好，讓我不禁先懷疑這是不是前述那種垃圾──但事實上，作者卡蘿．杜維克（Carol S. Dweck）是史丹佛大學心理學講座教授、美國人文與科學院院士，這本書是她幾十年的學術研究菁華，絕非毫無科學根據的成功學書籍。

成長心態 vs. 定型心態

《心態致勝》指出，當專注於「成長心態」（growth mindset）時，我們會轉而擁抱原本感到威脅的東西：挑戰、批評和挫折等等。當我們能夠擁抱這些艱難的東西時，才能充分發現和發揮自己的潛能，而非依靠運氣或天賦，更能專注培養技能和能力，並從努力中學習。與之相反的是「定型心態」（fixed mindset），誤信成功在於天賦得要優於一般人，相信能力天生注定，無法後天培養，只能聽天由命，以成敗論英雄，不夠聰明就無法成功。

《心態致勝》告這我們，人並不總是處於定型心態，這是可以改變的。杜維克等人的許多研究發現，只要告訴受試者，他們能夠學到一種能力，再給他們一個機會，就能夠把人訓練成擁有成長心態的思考者。

成長心態能幹嘛呢？能讓我們愛上正在做的事情。定型心態讓人關注分數，但是成長心態讓我們喜歡過程和成長，並在面對困難時仍繼續喜愛。帶有成長心態的運動員、CEO、音樂家或科學家，都喜歡他們在做的事，而許多抱著定型心態的人們則否。許多帶有成長心態的人甚至沒有打算出人頭地，他們是因為熱愛所做的而嶄露頭角。諷刺的是，定型心態的人更想脫穎而出，但反而常常事與願違。

有了定型心態，非贏即輸，可是有了成長心態，整個過程都是享受，即使事情不按照計劃進行。有定型心態的人，一切都關乎結果──失敗了或者得不到最好的，就認為一切努力都白費了；而成長心態讓人們真正重視在做的事，不管結果如何，標準的「不以成敗論英雄」。

《心態致勝》指出，成長心態不僅決定成功與否，還能維繫感情。定型心態想像完美的愛情關係是要不存在差異、不需妥協、不需努力。但是這是不可能的，每一段感情關係中，都會出現問題。良好的親密關係不是從天上掉下來的。如果能嘗試從成長心態看待問題，我們能夠更良好地理解和發展出親密關係。讓伴侶保有他們的差異，仔細聆聽、並以耐心和關心的方式溝通，建立出良好的親密關係。

熱愛挑戰、抛棄迷惑、盡情學習才是最好的天賦

就連大部分人深信極需天賦的藝術能力也一樣。《心態致勝》指出，美術與其說是繪畫技巧，還不如說是觀察技巧，例如感知邊緣、空間、關係、燈光和陰影以及整體的能力。有些人可以在生活中簡單地把握這些技能，其他人則必須努力學習。

除了藝術能力，我們大部分人也深信運動極需天賦。《心態致勝》問：「地表上跑最快的女人是天生的嗎？」然後以威爾瑪．魯道夫（Wilma Rudolph）為例──她被譽為「世界上速度最快的女子」，是二十二個兄弟姊妹中的第二十個，還是個早產兒。

四歲時，她差點死於肺炎、猩紅熱和小兒麻痺症，左腿大部分癱瘓。接下來八年，她努力進行物理治療，直到十二歲才開始正常走路。1960 年羅馬夏季奧林匹克運動會，她成為美國首位在田徑項目獲得三枚金牌的女子選手。因為她傑出的表現，所以得到「田納西州龍捲風，世界上跑得最快的女人」的外號。義大利人稱她為「黑羚羊」（La Gazzella Nera）。法國人稱她為「黑珍珠」（La Perle Noire）。

《心態致勝》告訴我們，心態的培養從小開始，家長、教師和教練都可以透過行動、言語和動作向孩子、學生或運動員發送訊息，告訴他們如何衡量自己。那樣的訊息可以塑造定型心態，也可以塑造成長心態。

不少心理學研究發現，讚美兒童聰明會誤導他們的動機、傷害他們的後續表現。父母認為他們可以透過讚揚孩子的腦袋和才能，像給予禮物一樣給予孩子信心，實際上，這麼做的效果恰恰相反；未來孩子一旦遇上不易解決或不如預期的事情，他們就會懷疑自己。

父母給予孩子最好的禮物，其實是教孩子熱愛挑戰、抛棄迷惑、盡情地學習、繼續地學習。這樣，他們的孩子不用做讚美的奴隸，而是有受用終身的方式建立和修復自己的信心。

不僅是《心態致勝》，其他心理學家也用科學的方法指出何成功祕訣，例如《恆毅力：人生成功的究極能力》（Grit: The Power of Passion and Perseverance）告訴大家：是熱情與努力讓人更成功，而非天賦，是堅持與毅力讓人更優秀，而非智商（請參見〈人生成功的究極恆毅力〉）；《刻意練習：原創者全面解析，比天賦更關鍵的學習法》（Peak: Secrets from the New Science of Expertise）指出天才與庸才之間的差別不在基因、不在天分，在「刻意練習」。

如果加上這本《心態致勝》，那就是抱著成長心態、充滿恆毅力地刻意練習，就能踏上成功之路了吧？

本文原刊登於閱讀‧最前線【GENE思書軒】，並同步刊登於The Sky of Gene。

人格病態成功學

有趣的是，人格病態者不只在生殖能力上表現突出，在某些方面的表現也優於常人。像喬納森這類演化心理學家的研究結果[1]，支持前幾章提及科爾曼這些賽局理論家的主張。換句話說，人格病態者在生活其他領域也受惠良多。人格病態策略不只讓他們的性生活更多彩多姿，也讓他們在企業董事會裡如魚得水。

二○○五年時，美國史丹佛大學、卡內基梅隆大學和愛荷華大學的心理學家和神經經濟學家共同組成的研究團隊，就巧妙證實這項說法。這項研究由一個二十回合的賭博遊戲組成。參賽者被分為下列三組：正常人；腦部情緒相關區域（杏仁核、眼窩前額葉皮質、右島葉和主要體覺皮質）受損病患；腦部非情緒相關區域受損病患。研究人員分發給每位參與者二十美元，每一回合遊戲開始時，讓參賽者準備好以一美元做賭注，並利用丟硬幣這種方式來決定輸贏。輸了罰一美元，贏了拿回二．五美元。

大家不難看出怎樣才能贏錢。「以邏輯來說，」史丹佛大學商學院行銷學教授巴巴．希夫（Baba Shiv）說，「參賽者該做的就是，每回合都下注。」

但是，如同美國政治活動家和女權主義者葛洛莉亞．史坦能（Gloria Steinem）所說，邏輯往往只存在於邏輯學家眼中。

如果事實就像賽局理論預測的，有時候只要繼續踩油門就有收獲，那麼人格病態者會踩得更用力。然後依據遊戲進展，那些有人格病態（情緒處理缺陷）的參賽者就能大賺一筆。他們應該比那些沒有人格病態的參賽者表現得更好，即贏過另外兩組參賽者。

這項研究的結果就是如此。隨著遊戲的進行，腦部情緒功能正常的參賽者開始拒絕下賭注，他們漸漸選擇保守替代方案：把已經贏到的錢牢牢抓住。相反地，腦部情緒功能受損的參賽者不像我們大多數人那樣會被情緒緊緊束縛，他們不停下注，直到遊戲結束，最後獲利自然遠比其他人高出許多。

「這或許是有史以來第一份研究報告，說明腦部受損者在某種情況下，能做出比常人更優異的財務決策。」卡內基梅隆大學經濟學暨心理學教授羅威斯坦說。

美國南加大心理學暨神經經濟學教授安東尼．貝沙拉（Antoine Bechara）的研究更勝一籌。貝沙拉指出：「研究需要確定在哪種情況下，情緒是有利的或具有破壞性；在哪種情況下，情緒能做為人類行為的指導準則。最成功的股票經紀人被稱為『功能性人格病態者』或許是有道理的，一則是這些人更擅長控制自己的情緒，一則是他們感受不到跟別人同等程度的緊張。」

史丹佛大學教授希夫也支持這種說法。「很多企業執行長，」他令人緊張不安地補充說，「以及許多頂尖律師，很可能也具有這種特性。」

經濟學家卡里．弗里德曼（Cary Frydman）跟在美國加州理工學院的同事曾進行一項研究，證實希夫的發現是可信的。弗里德曼交給每個志願者二十五美元，然後向他們提出許多棘手的理財問題。志願者必須在很短的時間內做出決定，是要保守投資，接受穩定收益，比方說：賺進二美元，或是要大膽下注，承擔風險，藉此取得更大獲利的可能性，比方說：可能獲得十美元，也可能失去五美元，兩者機率各半。最後，究竟誰會大撈一筆，誰會破產？

這可不是隨機選擇的問題。研究結果顯示，有一小部分志願者遠比其他人聰明，他們可以承擔風險持續做出最佳選擇。這些人不是金融奇才，也不是經濟學家、數學家或撲克牌世界大賽冠軍。他們不過是帶有「鬥士基因」—單胺氧化酶A基因多態性（MAOA-L），這種基因先前被認為跟危險的「人格病態」行為有關。

「跟以往文獻中的討論截然不同的是，我們的研究結果顯示，這些行為模式不見得不好，」弗里德曼團隊寫道，「因為在做財務抉擇時，這些人只在有利可圖的情況下，才會冒險行事。」

弗里德曼更進一步地說明。「如果兩名賭徒在玩牌，其中一人賭很大，」他說，「看起來這個人似乎更暴力或衝動。但是你並不知道他手中拿了什麼牌，或許他因為贏面大才押大賭注。」

另外，加拿大心理學家海爾跟同事在二○一○年所做的調查研究，也證實這一點。海爾邀請二百多名美國企業高階主管填寫《病態人格檢測表修訂版》，藉此比較企業高階主管跟一般人的人格病態特性有何不同。結果，企業高階主管不但在得分上遙遙領先，他們本身的人格病態跟企業內部對其個人魅力和簡報風格的評比也出現正相關：這群人擁有創造力、優秀的策略思維能力、以及出色的溝通技巧。

後來，我們在第一章提過英國薩里大學學者博德和弗里松進行的調查，當然也為這種論點提出佐證。他們將企業執行長跟布羅德莫精神病院（Broadmoor Hospital，英國一家高安全級別的鑑定機構）的住院者，就其心理特徵測試進行比較。結果，在人格病態特徵方面，企業執行長這類人士竟然勝出。大家可要知道，布羅德莫精神病院裡面關的可是全英國最危險的罪犯。

我跟海爾說，近年來由於企業精簡人力、改組和併購，其實為人格病態者提供更適當的溫床。我認為，就像政治動盪和不穩定性也是「培養」人格病態者的好環境，工商業同樣也成為造就人格病態者的廣大領域。海爾點頭表示贊同。

「我一直認為，如果我不在監獄裡研究人格病態者，那麼我一定會到股票交易所去研究這群人，」他興奮地說，「毫無疑問，跟人格病態在一般人群中的比例相比，企業界裡人格病態的比例簡直高得嚇人。你在任何組織都能找到他們，在那裡他們有相應的地位和身分，有控制他人的權力，還有機會取得物質財富。」

跟海爾共同撰寫企業內部人格病態相關論文的合著者、美國紐約產業與組織心理學家保羅．巴比亞克（Paul Babiak）贊同這種說法。

「人格病態者在處理緊急多變狀況時，幾乎毫無困難。其實，他們在這方面游刃有餘，」巴比亞克解釋說，「組織內部的混亂，剛好滿足人格病態者尋求刺激的必要需求，也為其強烈的控制慾和施虐行為提供足夠的掩護。」

諷刺的是，這些膽敢打破常規、承擔風險和尋求刺激的人，掌控著世界經濟發展走向，而他們跟廢墟上的崛起者擁有完全相同的個性。就像電影中的騙子主角艾班尼爾說的，他們是掉進鮮奶油裡的老鼠，透過不斷抗爭，終於把鮮奶油攪拌成奶油，得以順利脫困。

[1] 演化心理學家試圖將人類的特性和行為，解釋成物競天擇這類功能的產物，例如：人格和繁殖策略；也解釋成人類祖先為解決生活環境中的問題，逐漸發展出的心理適應性。

本文摘錄自《非典型力量：瘋癲的智慧、偏執的專注、冷酷的堅毅，暗黑人格的正向發揮》，大牌出版