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中研院團隊研發新型藥物輸送系統,突破心血管再生難題

活躍星系核_96
・2016/11/21 ・1765字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 754 ・高於十二年級

中央研究院生物醫學科學研究所研究員謝清河、羅傅倫(Dr. Roffler, Steve R.)研究團隊,成功開發「具導航能力且可重複投遞之新型標靶藥物輸送系統」,藥物、幹細胞或血管生長因子得以精準輸送至人體患部,能促進心血管疾病患者的心血管再生。

此項技術將為糖尿病引發的下肢缺血患者帶來福音,也可望應用於癌症治療。研究成果 2016 年 11 月 16 日刊登於國際頂尖期刊《科學轉譯醫學》(Science Translational Medicine),並被選為重點論文,向世界主要媒體發文介紹。

圖片來源:中研院
中研院生醫所研究員謝清河、論文第一作者中研院生醫所前研究助理吳佩蓉以及羅傅倫博士三人合影。圖/中研院新聞稿

中研院生醫所研究員,同時也是臺大醫院心血管外科醫師謝清河表示,目前心血管疾病高居全球死亡率第一位。以心肌梗塞為例,心肌細胞在缺血幾個小時內便會大量死亡,即使以溶血栓藥物或心導管介入性治療,也無法恢復正常功能。此外,糖尿病患者與高血壓、高膽固醇的族群常因血管阻塞造成下肢缺血,導致病人無法行走、傷口癒合不良,到最後甚至必須截肢。

謝清河說,人類心血管組織再生不易,即使利用藥物或細胞治療,也無法專一、持續將藥物注射至治療部位。組織再生過程十分複雜,不僅需要多種血管新生因子,每種因子在血管新生的各步驟中皆扮演不同角色,其有效作用的時間長短不一、發生作用的細胞又不同、作用機制也大相逕庭。一個可行的方式是,模擬血管新生的節奏,進行階段性的藥物、生長因子或幹細胞治療。

研究成果示意動畫截圖。動畫連結
研究成果示意動畫截圖。

謝清河團隊利用「抗體與受體具專一性結合」的概念,將由羅傅倫團隊所研發的抗聚乙二醇(anti-PEG)抗體,與生物可分解之水凝膠(hydrogel)共同混合後,注射至治療部位建立「標靶」。接下來注射帶有 PEG 的藥物,經全身循環後,仍會被引導到水膠注射的標記位置,標靶將如磁鐵一般吸附藥物,讓藥物得以精準到達治療部位。

羅傅倫博士表示,通常只有少於 1% 的藥物能抵達患部,藥物也無法在患部久留。透過新型的藥物輸送系統,我們可以讓藥物維持在正確的位置,增加治療效果。

研究成果示意動畫截圖。動畫連結
研究成果示意動畫截圖。

論文第一作者吳佩蓉表示,此技術歷經 4 年的研發與實驗,已成功治療老鼠及蘭嶼豬下肢缺血。以實驗老鼠為例,首先替缺血的下肢建立藥物標靶系統,再分別注射兩種不同生長因子,一個保護血管免於傷害,另一個則協助新血管的生成,療程結束後老鼠下肢的血液流量增加 40%,證明該技術確能協助血管新生。

謝清河強調,此技術可提升多種藥物的標靶治療,並降低藥物使用劑量,減少對其他健康組織的毒性。期待此技術能盡快進行臨床試驗,未來將幫助心血管疾病患者;藥物傳輸平台也可望應用於癌症治療,藉由提升藥物的療效,減少副作用發生。

補充,近年許多研究致力發展多重蛋白質藥物療法,或經由連續給藥的方式治療心血管疾病,可惜成效仍十分有限。新藥開發、創新醫材,或發展治療心血管疾病之細胞療法,都需要仰賴有效的藥物傳輸系統,這項再生醫學的科技突破,將可促使相關研究加速前進。

研究成果示意動畫截圖。動畫連結
研究成果示意動畫截圖。

論文第一作者為本院生醫所前研究助理吳佩蓉,除本院生醫所與應科中心之外,團隊成員還包括美國西雅圖華盛頓大學三位教授。研究經費則由科技部、衛生福利部、財團法人台灣生技醫藥發展基金會及中央研究院支持。

該論文已於美東時間 11 月 16 日刊載於期刊《科學轉譯醫學》(Science Translational Medicine),文章標題為Reloadable Multi-Drug Capturing Delivery System for Targeted Ischemic Disease Treatment

  • 研究成果示意動畫


(本文改寫自中研院媒體小組新聞稿)


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活躍星系核_96
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臺灣半數肺癌患者沒吸菸!不吸菸肺癌的致病成因是?

PanSci_96
・2020/07/20 ・2263字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 605 ・十年級

肺癌傳統被認為與吸菸畫上等號,不過,臺灣的不吸菸肺癌患者卻比吸菸者多。中央研究院與臺大醫學院跨單位研究團隊以蛋白基因體技術建立臺灣早期肺癌病人的多體學大數據,找到不吸菸肺癌患者可能的致病機制。

研究主要有三個發現,首先是肺癌和人體體內APOBEC*突變特徵的高低、其次與致癌物的曝露有關;最後更發現一個從未被發現的新亞型肺癌,及其致癌基因突變的差異,有助早期發現臨床潛在的高風險肺癌患者。

*註:APOBEC的突變被認為跟癌症的發生有關。

研究主持人中研院化學所所長陳玉如表示,「這是東亞第一套結合深度多體學大數據及完整臨床資料,深度解析不吸菸肺癌成因的研究成果」,也是美國臨床蛋白基因體學腫瘤分析聯盟(CPTAC)首次和國際聯盟團隊(臺灣)攜手合作,以蛋白基因體學揭開臺灣及美國病人肺癌生物學的面紗。臺美二個獨立成果於今年(2020)7月9日同步發表在國際頂尖期刊《細胞》《Cell》上,並共同榮登本期雜誌封面。

肺癌致病的關鍵:APOBEC突變特徵、致癌物效應

肺癌是全球癌症死亡的主因,即使藥物治療近年有長足的進展,5年存活率仍低於20%,目前仍是國人癌症死亡頭號殺手。研究指出,在美國不吸菸者約佔肺癌患者的20%,而東亞地區(包括臺灣)的肺腺癌有獨特的特色,不吸菸者(尤其是女性)患病的比率高過於吸菸者。在臺灣有50%以上的肺癌病患並不吸菸,超過9成得肺癌的女性都不抽菸,而且近十年有年輕化的趨勢。為釐清東亞不吸菸肺癌的致病機制,此研究分析東亞地區103名肺癌病患,探究早期不吸菸肺癌的發病與進展。

癌細胞基因突變結果顯示,東西方病人突變的基因背景大為不同;肺腺癌癌變與APOBEC的突變特徵很有關。罹癌患者中,高達74%從未吸菸年輕女性(小於60歲)和所有無肺癌「表皮生長因子受體(EGFR)」 驅動突變的女性患者APOBEC突變特徵程度高,顯示APOBEC的突變特徵可能為女性早期肺癌的驅動因素;而高APOBEC突變特徵又與免疫療法療效呈正相關。因此,APOBEC突變特徵可能成為早期診斷和免疫治療的潛在生物標誌物。

此外,研究也發現,暴露於致癌物而引起的基因體編輯突變特徵,亦可能是癌症早期的主要驅動因素。在部分較年長女性(大於70歲)中程度較高,化學致癌物代謝和解毒過程及特定途徑的活化可能影響腫瘤癌化、惡化和免疫調節異常。換言之,減少生活中致癌物的暴露率可能是預防肺癌的有效策略。

發現「新亞型」肺癌 有助早期發現潛在高風險患者

過去研究已知,臺灣肺癌患者主要在EGFR基因上會發生Del19和L858R兩種突變,病患若是發生L858R突變,存活率較低,且容易產生惡性胸腔積液和癌細胞轉移,不過至今仍未發現明確的生物機轉。此次透過蛋白體學特徵可將肺腺癌分為五個亞型,其中有一個從未被發現的新型早期肺癌「類晚期」亞型。此亞型可區分出Del19和L858R突變的腫瘤在早期癌症之惡性特徵。因此,臨床醫師有機會可藉惡性特徵發現早期肺癌患者,進一步提供密集的監測和考慮可能的佐劑加以治療。此外,「類晚期」亞型的早期腫瘤也可發現顯著增加的蛋白,如間質溶解素MMP11等,可能可以作為檢測的生物標誌。

東亞第一個解析不抽菸肺腺癌之多體學大數據

工欲善其事,必先利其器,有賴於深度蛋白質基因體技術和多體學數據整合分析,及臺灣肺癌臨床團隊提供高品質檢體及臨床資料分析,此次跨領域及院校研究方能就東亞肺癌有此重大突破。肺癌團隊主持人楊泮池指出,「蛋白基因體學發現不吸菸肺癌患者在腫瘤發生和癌症進程上存在著人種和地域上的獨特性,此研究為早期不吸菸者肺腺癌提供了新的見解」。

除中研院之外,研究團隊成員由臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總提供病人檢體、臨床數據及檢測技術等,共同呈現前所未有的東亞肺腺癌完整鳥瞰圖景,包括針對男女族群、吸菸與不吸菸族群,描繪出更清晰的肺腺癌疾病進程,並且發現新的癌症標誌物與找出導致臺灣肺腺癌的可能病因。

首次攜手合作 臺美「癌症登月計畫」重大發現

本院擁有領先世界的蛋白基因體技術、生物資訊分析平台與大數據分析技術,且臺灣醫療團隊具備完善的長期追蹤資料。藉此優勢,本院與美國國家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)於2016年簽署「癌症登月計畫(Cancer Moonshot)」合作備忘錄,參與國際癌症蛋白基因體學聯盟(International Cancer Proteogenome Consortium, ICPC)。同年10月臺灣通過生醫產業推動方案,科技會報將癌症登月計畫納入為「推動特色重點產業」策略之一,提供利用蛋白基因體大數據開發創新診斷及新藥研發之契機。

持續關注肺腫瘤生物學及早期肺腺癌的研究進展,將有助推動肺癌檢測開發和相關管理策略。「癌症登月計畫」臺灣團隊認為,臨床資訊、多體學技術及體學大數據為發展癌症精準醫學之必要基礎工程,為欲深入研究和發展肺腺癌精準醫療的研究人員和臨床醫生的最大後盾。若能進一步凝聚跨學研單位、醫學中心及跨部會及產學合作,透過與國際癌症登月計畫團隊分享各國數據與資源,持續研發新策略,有助未來發展臺灣特色的精準醫學。

記者會合影

論文共同第一作者為本院化學所陳誼如博士後研究員、本院統計所張雅媗博士後研究員及英國癌症研究所Theodoros I. Roumeliotis,本院資訊所陳鯨太博士後研究員及時任本院化學所林妙霞博士後研究員(現任臺灣大學)亦列為共同第二作者。研究團隊包括本院化學所陳玉如所長、臺大醫學院內科教授楊泮池(本院院士)、本院統計所陳璿宇副研究員、英國癌症研究所Jyoti S. Choudhary、臺灣大學醫學檢驗暨生物技術學系與基因體暨精準醫學研究中心俞松良教授、臺大醫院外科醫師陳晉興、本院資訊科學研究所宋定懿研究員及臺北醫學大學韓嘉莉助理教授等。本次研究經費主要來自科技部、中研院及臺灣大學支持。


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