【Gene思書齋】亞特蘭提斯‧新世界：來自異星的救贖

星際捷徑

一個無底深淵怎能成為星際飛行的捷徑呢？原來按照愛因斯坦的理論，黑洞是一個時空曲率趨於無限大——也就是說，時空本身已「閉合」起來的區域。但往後的計算顯示，若收縮的星體質量足夠大的話，時空在閉合到某一程度之後，會有重新開敞的可能，而被吸入的物體，將可以重現於宇宙之中。只是，這個「宇宙」已不再是我們原先出發的宇宙，而是另一個宇宙、另一個時空（姑毋論這是甚麼意思）。按照這一推論，黑洞的存在，可能形成一條時空的甬道（稱為「愛因斯坦－羅森橋接」），將兩個本來互不相干的宇宙連接起來。

這種匪夷所思的推論固然可以成為極佳的科幻素材，但對於克服在我們這個宇宙中的星際距離，則似乎幫助不大。然而，一些科學家指出，愛因斯坦所謂的另一個宇宙，很可能只是這一宇宙之內的別的區域。如果是的話，太空船便可由太空的某處飛進一個黑洞之內，然後在遠處的一個「白洞」（white hole）那兒走出來，其間無須經歷遙遠的星際距離。把黑洞和白洞連結起來的時空甬道，人們形象地稱之為「蛆洞」、「蛀洞」或「蟲洞」（wormhole）。

「蛆洞」是否標誌著未來星際旅行的「捷徑」呢？不少科幻創作正以此為題材。其中最著名的，是《星艦奇航記》第三輯《太空站深空 9 號》（Deep Space Nine, 1993-1999），在劇集裡，人類發現了一個遠古外星文明遺留下來的「蛆洞」，於是在旁邊建起了一個龐大的星際補給站，成為了星際航運的聚散地，而眾多精彩的故事便在這個太空站內展開。

我方才說「最著名」，其實只限於《星艦》迷而言。對於普羅大眾，對於「蛆洞」作為星際航行手段的認識，大多數來自二○一四年的電影《星際效應》（Interstellar，港譯：《星際啟示錄》），其間人類不但透過蛆洞去到宇宙深處尋找「地球 2.0」（因為地球環境已大幅崩壞），男主角更穿越時空回到過去，目睹多年前與年幼女兒生離死別的一幕。電影中既有大膽的科學想像，也有感人的父女之情，打動了不少觀眾。大家可能有所不知的是，導演基斯杜化．諾蘭（Christopher Nolan, 1970-）邀請了知名的黑洞物理學基普．索恩（Kip Thorne, 1940-）作顧問，所以其中所展示的壯觀黑洞景象，可不是憑空杜撰而是有科學根據的呢！

那麼蛆洞是否就是人類進行星際探險的寄託所在呢？

然而事情並非這麼簡單。我們不要忘記，黑洞的周圍是一個十分強大的引力場，而且越接近黑洞，引力的強度越大，以至任何物體在靠近它時，較為接近黑洞的一端所感受到的引力，與較為遠離黑洞的一端所感受到的，將有很大的差別。這種引力的差別形成了一股強大之極的「潮汐張力」（tidal strain），足以把最堅固的太空船（不要說在內的船員）也撕得粉碎。

潮汐張力的危險不獨限於黑洞，方才提及的中子星，其附近亦有很強的潮汐力。 拉瑞．尼文（Larry Niven, 1938-，港譯：拉利．尼雲）於一九六六年所寫的短篇〈中子星〉（Neutron Star），正以這一危險作為故事的題材。

尤有甚者，即使太空船能抵受極大的潮汐力，在黑洞的中央是一個時空曲率趨於無限，因此引力也趨於無限的時空「奇點」（singularity）。太空船未從白洞重現於正常的時空，必已在「奇點」之上撞得粉碎，星際旅程於是變了死亡旅程。

然而，往後的研究顯示，以上的描述只適用於一個靜止的、沒有旋轉的黑洞，亦即「史瓦西解」所描述的黑洞。可是在宇宙的眾多天體中，絕大部分都具有自轉。按此推論，一般黑洞也應具有旋轉運動才是。要照顧到黑洞自旋的「場方程解」，可比單是描述靜止黑洞的史瓦西解複雜得多。直至一九六三年，透過了紐西蘭數學家羅伊・卡爾（Roy Kerr, 1934-）的突破性工作，人類才首次得以窺探一個旋轉黑洞周圍的時空幾何特性。

旋轉的黑洞

科學家對「卡爾解」（The Kerr solution）的研究越深入，發現令人驚異的時空特性也越多。其中一點最重要的是：黑洞中的奇點不是一個點，而是一個環狀的區域。即只要我們避免從赤道的平面進入黑洞，理論上我們可以毋須遇上無限大的時空曲率，便可穿越黑洞而從它的「另一端」走出來。

不用說，旋轉黑洞（也就是說，自然界中大部分的黑洞）立即成為科幻小說作家的最新寵兒。

一九七五年，喬．哈德曼（Joe Haldeman,1943-）在他的得獎作品《永無休止的戰爭》（The Forever War, 1974）之中，正利用了快速旋轉的黑洞（在書中稱為「塌陷體」——collapsar）作用星際飛行——以及星際戰爭得以體現的途徑。

由於黑洞在宇宙中的分佈未必最方便於人類的星際探險計劃，一位科學作家阿德里安．倍里（Adrian　Berry,1937-2016）更突發奇想，在他那充滿想像的科普著作《鐵的太陽》（The Iron Sun, 1977）之中，提出了由人工製造黑洞以作為星際轉運站的大膽構思。

要特別提出的一點是，飛越旋轉黑洞雖可避免在奇點上撞得粉碎，卻並不表示太空船及船上的人無須抵受極強大的潮汐力。如何能確保船及船員在黑洞之旅中安然無恙，是大部分作家都只有輕輕略過的一項難題。

此外，按照理論顯示，即使太空船能安然穿越黑洞，出來後所處的宇宙，將不是我們原先出發的那個宇宙；而就算是同一個宇宙，也很可能處於遙遠的過去或未來的某一刻。要使這種旅程成為可靠的星際飛行手段，科幻作家唯有假設人類未來對黑洞的認識甚至駕馭，必已達到一個我們今天無法想像的水平。

然而，除了作為星際飛行途徑，黑洞本身也是一個怪異得可以的地方，因此也是一個很好的科幻素材。黑洞周圍最奇妙的一個時空特徵，就是任何事物——包括光線——都會「一進不返」的一道分界線，科學家稱之為「事件穹界」（event horizon）。這個穹界（實則是一個立體的界面），正是由當年史瓦西計算出來的「史瓦西半徑」（Schwarzschild radius）所決定。例如太陽的穹界半徑是三公里，也就是說，假若一天太陽能收縮成一個半徑小於三公里的天體，它將成為一個黑洞而在宇宙中消失。「穹界」的意思就是時空到了這一界面便有如到了盡頭，凝頓不變了。

簡單地說，穹界半徑就是物體在落入黑洞時的速度已達於光速，而相對論性的「時間延長效應」（time dilation effect）則達到無限大。對太空船上的人來說，穿越界面的時間只是極短的頃刻，但對於一個遠離黑洞的觀測者，他所看到的卻是：太空船越接近界面，船上的時間變得越慢。

而在太空船抵達界面時，時間已完全停頓下來。換句話說，相對於外界的人而言，太空船穿越界面將需要無限長的時間！

無限延長的痛苦

了解到這一點，我們便可領略波爾．安德遜（Poul Anderson, 1926-2001）的短篇〈凱利〉（Kyrie, 1968）背後的意念。故事描述一艘太空船不慎掉進一個黑洞，船上的人自是全部罹難。但對於另一艘船上擁有心靈感應能力的一個外星人來說，情況卻有所不同。理由是她有一個同樣擁有心靈感應能力的妹妹在船上，而遇難前兩人一直保持心靈溝通。由於黑洞的特性令遇難的一剎（太空船穿越穹界的一剎）等於外間的永恆，所以這個生還的外星人，畢生仍可在腦海中聽到她妹妹遇難時的慘叫聲。

安德遜這個故事寫於一九六八年，可說是以黑洞為創作題材的一個最早嘗試。

太空船在穹界因時間停頓而變得靜止不動這一情況在阿爾迪斯一九七六年寫的《夜裡的黑暗靈魂》（The Dark Soul of the Night）中，亦有頗為形象的描寫。恆星的引力崩塌，在羅伯特．史弗堡（Robert Silverberg）的《前往黑暗之星》（To the Dark Star, 1968）之中卻帶來另一種（雖然是假想的）危險。故事中的主人翁透過遙感裝置「親身」體驗一顆恆星引力塌陷的過程，卻發覺時空的扭曲原來可以使人的精神陷於瘋狂甚至崩潰的境地。

以穹界的時間延長效應為題材的長篇小說，首推弗雷德里克．波爾（Frederik Pohl, 1919-2013）的得獎作品《通道》（Gateway, 1977），故事描述人類在小行星帶發現了由一族科技極高超的外星人遺留下來的探星基地。基地內有很多完全自動導航的太空船，人類可以乘坐這些太空船穿越「時空甬道」抵達其他的基地，並在這些基地帶回很多珍貴的，因此也可以令發現者致富的超級科技發明。

故事的男主角正是追尋這些寶藏的冒險者之一。他和愛人和好友共乘一艘外星人的太空船出發尋寶，卻不慎誤闖一顆黑洞的範圍。後來他雖逃脫，愛人和好友卻掉進黑洞之中。但由於黑洞穹界的時間延長效應，對於男主角來說，他的愛人和好友永遠也在受著死亡那一刻的痛苦，而他也不歇地受著內疚與自責的煎熬。

故事的內容由男主角接受心理治療時逐步帶出。而特別之處，在於進行心理治療的醫生不是一個人，而是一副擁有接近人類智慧的電腦。全書雖是一幕幕的人機對話，描寫卻是細膩真摯、深刻感人，實在是一部令人難以忘懷的佳作。

由於這篇小說的成功，波氏繼後還寫了兩本續集：《藍色事件穹界以外》（Beyond the Blue Event Horizon, 1980）及《希徹會晤》（Heechee Rendezvous, 1984）。而且兩本都能保持很高的水準。

時間延長效應並非一定帶來悲劇。在先前提及的《永無休止的戰爭》的結尾，女主角正是以近光速飛行（而不是飛近黑洞）的時間延長效應，等候她的愛侶遠征歸來，為全書帶來了令人驚喜而又感人的大團圓結局。

七○年代末的黑洞熱潮，令迪士尼（Walt Disney）的第一部科幻電影製作亦以此為題材。在一九七九年攝製的電影《黑洞》（The Black Hole）之中，太空船「帕魯明諾號」在一次意外中迷航，卻無意中發現了失蹤已久的「天鵝號」太空船。由於「天鵝號」環繞著一個黑洞運行，船上的人因時間延長效應而衰老得很慢。這艘船的船長是一個憤世疾俗的怪人，他的失蹤其實是故意遠離塵世。最後，他情願把船撞向黑洞也不願重返文明。

比起史提芬．史匹堡（Steven Spielberg, 1946-）的科幻電影，這部《黑洞》雖然投資浩大，拍來卻是平淡乏味，成績頗為令人失望。除了電影外，科幻作家艾倫．迪安．霍斯特（Alan Dean Foster, 1946-）亦根據劇本寫成的一本同名的小說。

——本文摘自《超次元．聖戰．多重宇宙》，2023 年 11 月，二○四六出版，未經同意請勿轉載。

經典兒童動畫系列《海綿寶寶》（SpongeBob SquarePants）裡，主要角色海綿寶寶、派大星、蟹老闆、章魚哥等，還有其他海洋生物，各個人模人樣。就算沒穿上衣，也至少套了件褲子。^[1]這裡其實有個值得深思的前提：任何動物倘若想學人類穿褲子，得先搞清楚下半身在哪裡。^[2]而根據 2023 年 11 月登載於《自然》（Nature）期刊的海星論文，^[3]我們能大膽宣告：派大星不應該穿褲子。不是會被海水沖走的那種乾脆別穿，而是根本就不曉得該怎麼辦的只好不要穿。

棘皮動物 vs. 兩側對稱動物

海綿寶寶有次請派大星，把新鞋穿在腳上給牠看。「你會想看我穿在…手上嗎？」派大星問。睿智又隨和的海綿寶寶覺得都可以，畢竟手套也能戴在腳上。^[4]此處劇情的安排，很巧妙地迴避了一個相當關鍵的問題，那就是如何區分海星的身體部位。

如果今天討論的是狗、蝙蝠、蜘蛛、鯊魚，甚至蛞蝓，這些動物的身體，皆有明確的頭尾以及對稱的兩邊。因此，就算找不到手、腳，也能硬把褲子套在下半身。^[2]海星、海膽等棘皮動物（echinoderms），跟昆蟲、軟體動物、脊椎動物一樣，都是從左右對稱的祖先演化而來。^{[3, 5]}現代海星幼年時期的外型，也還是兩側對稱動物（bilateria）的模樣；不過長著、長著就長歪了，變成由數瓣完全相同的單位，所組成的放射狀造型。^{[2, 3, 5]}嘴長在底部中央，肛門則於背面朝上，^[2]與擬人化還迸出眼睛、眉毛的派大星，大相逕庭。

海星頭尾的假說

生物學家早已知道，海星內部有內骨骼、肌肉，以及消化、水管和中樞神經系統等。然而，過往對其頭尾的方向順序，卻有多種不同的假設，例如：某隻觸角為首，對面那邊就是尾；每隻觸角各司其職，依序繞一圈，分別擔任從頭到尾的身體部位；由正中央的頭朝末梢，箭靶般向外劃分；或是蛋糕般由下而上層疊，整隻倒栽蔥等。^[3]

《自然》期刊這篇論文的美、英研究團隊，抓成年的 Patiria miniata 海星，來跟兩側對稱動物，比較基因分佈，以驗證上述的假說何者正確。比方說，一個活化的基因，若通常位在其他動物的頭部；我們就可以將它出現於海星身上的區塊，也視為頭部。^[3]

海星有頭無身

研究團隊在Patiria miniata海星身上，比對到一些活化的前腦（forebrain）、中腦（midbrain），以及中腦與後腦（hindbrain）交界的基因，確定海星有頭部。然後，就沒有然後了。^{[2, 3]}尋遍不著軀幹在哪的研究團隊表示，所謂的「觸角」或「腕」，其實是頭的延伸。^[5]總之，以前的那一堆假說全錯，而且海膽等其他棘皮動物，很可能也是這種只有頭的情形。^[2]換句話說，符合最新科學描述的派大星，應該是顆嘴巴貼著海床，沒穿褲子的頭，靠著周圍密佈的管足移動、覓食。^[5]

多數動物發展出兩側對稱的身體後，不會再走回頭路。^[2]海星倒著幹就算了，還在途中搞丟了軀幹，而且不曉得是什麼時候遺失的。研究團隊等於才剛解開一個謎團，馬上又發現了新的問題。接下來可得埋首化石堆，弄清楚海星在演化的過程中，發生了什麼事。^[5]

參考資料

1. ‘List of SpongeBob SquarePants characters’. Wikipedia. (Accessed on 05 NOV 2023)
2. Nature Video. (02 NOV 2023) ‘How would a starfish wear trousers? Science has an answer’. YouTube.
3. Formery L, Peluso P, Kohnle I, et al. (2023) ‘Molecular evidence of anteroposterior patterning in adult echinoderms’. Nature.
4. ‘SpongeBob SquarePants: Your Shoe’s Untied/Squid’s Day Off’. IMDb. (Accessed on 03 NOV 2023)
5. Davis N. (02 NOV 2023) ‘Starfish ‘arms’ are actually extensions of their head, scientists say’. The Guardian, Australia.

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜寒波
• 責任編輯｜簡克志
• 美術設計｜蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞，自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病，同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響，具體成因依然是個謎，科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員，他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法，發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用，在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制，或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據，我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder，簡稱 ASD）」，常見症狀是溝通、表達、社交上有困難，經常出現反復固定的狹窄行為，目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻，不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數，而且不同患者的症狀輕重差異很大，故稱之為「譜系」（spectrum）。

理解遺傳性疾病，可利用遺傳學與基因體學的研究方法，比較患者與非患者之間的遺傳差異，便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知，有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響，例如亨廷頓舞蹈症（Huntington’s disease）、纖維性囊腫（cystic fibrosis）等，致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響，然而，它涉及許多影響力不明顯的基因，而且影響每名患者的基因又不盡相同，讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢？RNA 是核糖核酸，具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能，相比於其他疾病，在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難，自閉症患者的病因位於大腦內部，通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是，若檢視去世者捐贈的大腦樣本，仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫，包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多，卻已是當今想同時探討同一個人的基因體（DNA 層次）與轉錄體（RNA 層次）間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料，可全面探討各式各樣的 RNA，包含信使 RNA（messenger RNA，簡稱 mRNA）、小分子 RNA（microRNA，簡稱 miRNA），以及莊樹諄鎖定的研究目標：環狀 RNA（circular RNA）。

不能轉譯，但似乎會互相影響？非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士，博士後研究的階段投入生物資訊學，之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究，探討多樣性切割、RNA 編輯（RNA editing）等議題，環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測，環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個，但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見，似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響，不過他指出這番思路不限於自閉症，阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症（schizophrenia）等疾病也能用同樣的方法探索。

不過，什麼是環狀 RNA 呢？按照序列長度、作用，可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理，有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA，如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸，產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯，仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用，統稱為長鍊非編碼 RNA（long noncoding RNA，lncRNA），莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響，導致複雜的基因調控。

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形，至於「環狀」RNA 一如其名，是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構，相比線形 RNA 更加穩定，不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈，假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補，兩者便有機會結合在一起，讀者可以想像為類似「海綿」（sponge）的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA，使其無法轉錄為蛋白質，抑制基因表現。可想而知，一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附，便無法再干擾 mRNA 作用，失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA，來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中，最常被研究的一種。

自閉症的成因要往腦部深究，環狀 RNA 又在腦部表現最多，使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達，環狀 RNA 由於結構的關係，一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點，此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料，配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析，才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文，第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關，研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個，需要統計分析的幫忙。

首先，將樣本分為有自閉症／無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異，納入夠多樣本一起比較，才有機會看出端倪。

接著，尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如：高比例自閉症的人，某個環狀 RNA 含量較高時，某個風險基因的 mRNA 表達量也較高，那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關；反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合，所以莊樹諄團隊比對序列，找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時，環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合，這些消失的組合，就是真正共同參與基因調控的「三人組」（環狀 RNA、miRNA、mRNA）。

一番分析後，篩選出的環狀 RNA 共有 60 個，其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因，與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多，數字相當可觀，顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因，和過去科學家已知的部分風險基因相符合，未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中，有哪幾組是真的作用在生物上。

在資訊與統計分析之外，莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗，驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料，人為誘導遺傳突變，精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA，確實會結合 miRNA，又影響 mRNA 的表現。

基因調控是什麼？

莊樹諄強調，使用資料庫的公開資料，好處是經過多方檢視，避免資料品質不一致的問題，缺點是大家都能取得數據，必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路，成為第二篇論文的內容：探討環狀 RNA 的遠端調控（trans-regulation）對自閉症的影響。

基因的表達會受到基因調控元件（regulatory element，一段非編碼 DNA 序列）的影響，若調控元件就在基因附近，稱為近端調控（cis-regulation）；如果調控元件不在附近，甚至位於另一條染色體上，則為遠端調控。

研究基因調控，通常近端比遠端調控容易，因為近端調控元件（cis-regulatory element）的位置就在基因旁邊，不難尋找；但遠端調控卻沒那麼直觀，作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現，受到多處近端調控，加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控，最好能都能得知近端與遠端的影響，否則難以掌握調控的全貌。

莊樹諄的想法是，某些基因被遠端調控的過程，是否有環狀 RNA 參與？具體說來就是某個調控位置，先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因，再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現，發揮遠端調控的效果。

為了避免用語誤解，有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變，如今一般人熟悉的定義，基因是由 DNA 編碼序列構成，能轉錄出 mRNA，再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列，那麼即使沒有對應的蛋白質產物，只要其衍生的 RNA 產物有所作用，也能視為「基因」，如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因，便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法，莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊，亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性，可能相關的數量可謂天文數字，而且缺乏生物性的理由支持，找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性，尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集，大幅縮小了搜索範圍。

一番分析後，研究團隊從自閉症患者的基因體上，定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs，這些表達數量性狀基因座相當特殊，可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs，與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法，其中 8,103 組通過多重統計測試，顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法，找到相當多基因和調控路徑，雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節，卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出，這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病（如思覺失調症），找出基因調控的多個可能路徑，提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到：為何會從資訊科學跨入到生物領域？莊樹諄回憶，1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞，他基於對生命科學的興趣，以及因為內在性格想往學術轉型的想法，引領他到了中研院。

莊樹諄接著說，2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心，之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界，就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時，缺少人力，李院士讓當時的博後陳豐奇博士（現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長）與他共同工作。莊樹諄強調，他所有分子演化的觀念與基礎，都是陳博士幫他建立的，如果說陳博士是他的師父，那李院士就是師父的師父了。

如今，莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年，從資訊學背景投入生物學研究，大量使用統計工具，他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具，推動自己的新研究。在訪談中，他也感謝諸多研究同儕的協助，特別是幾年前建立分生實驗室時，蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁，來自不同領域，傾聽他人意見自然也特別重要，這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前，人是很渺小的，需要互相尊重和理解，方能一起解開科學之謎。

最後，莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究，仍有極巨大的進步空間，感謝研之有物的主動邀訪，期望將來能與更多先進交流學習，也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。