萬箭齊發遮天蔽日──《如果這樣，會怎樣？》

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

匈奴帝國是歐亞草原的第一個帝國，主要疆域位於蒙古，世界史上有一席之地。匈奴人缺乏自身的文字記載，後人只能參考旁觀者，主要是漢朝人的歷史紀錄。所幸近來考古學、遺傳學的進展，大幅增進我們對匈奴的認識，也帶來新的啟示。

由遺骸直接取得古代 DNA 分析遺傳訊息，此前得知「匈奴人」的血脈源流相當多元，2023 年問世的一篇論文，調查匈奴帝國西部邊疆的墓葬，發現當地地位最高的都是女生，血緣絕大部分算是「東方」；而地位較低的男生們，遺傳上更加多元。

匈奴帝國的西部邊疆

匈奴帝國沒有明確的國界，不過當然有個勢力範圍。這項研究調查的地點位於現今的蒙古國西部，地理上算是阿爾泰山的南部，新疆的準噶爾盆地的東北方。這兒在匈奴時期，可謂匈奴勢力的最西端。

兩處大墓葬群距離約 50 公里，各有很多個墓。一些墓中有不少高貴的陪葬品，推測長眠者的地位較高；還有更多墓的派頭普通，墓主生前地位似乎較低。

一處墓葬群 Takhiltyn Khotgor，簡稱 TAK，年代介於公元前 40 年到公元 50 年。有兩小群 THL-82 和 THL-64 被完整挖掘，都以一位女性的華麗墓葬為主，周圍環繞幾個衛星墓葬。另外 THL-25 目前只有挖掘衛星墓葬。這兒以前報告過 1 個，加上這回 7 個，總共 8 個古代基因組。

另一處墓葬群 Shombuuzyn Belchir，簡稱 SBB，年代介於公元前 50 年到公元 210 年，這回貢獻 10 個古代基因組。

身份高貴的女士們

匈奴帝國的年代約為公元前 200 年到公元 100 年，因此這回調查的樣本包括中期到後期，是匈奴已經興起一段時間後的狀況。研究對象們都只有代號，讀者假如有興趣，也能試著替他們取名字，比較有親切感。

完整挖掘的 THL-82 墓群的成年女生「TAK001」，陪葬在該區域最豐富。她長眠於裝飾精美的木製棺材，旁邊擺著六匹馬、中國風格的青銅馬戰車配件、一個青銅壺等陪葬品。

THL-64 墓群另一位狀況類似的女生「TAK002」長眠於木製棺材，旁邊擺著一匹馬、四隻羊，以及代表太陽及月亮的金盤。日、月是匈奴的象徵之一， 匈奴價值充斥。

澎湃的陪葬品以外，考古學家認為，我們想來平凡的木頭棺材，其實最能彰顯她們匈奴精英之尊貴地位。因為附近地區缺乏樹木，墓葬一般採用石材；木製棺材必需長途進口木柴方能製作，或許有數百公里之遙。更不用說，弓箭是匈奴人的命脈，而木頭是生產弓箭的寶貴原料。

由墓葬況狀判斷，這兩位女生當年是該地區身份很高的人，而周圍的附屬墓葬可能是她們的手下。有意思的是，與她們埋在一起的其他人，大家都沒有血親關係。

寫到這兒不能逃避，有必要解釋一下何謂匈奴的「血緣」，古遺傳學家講的「多元」或東方、西方是什麼意思？

多元血緣之匈奴帝國，哪些DNA融入蒙古？

至今已經累積超過一萬個古代基因組，大部分位於歐洲、中東，不過歐亞大陸北部、中部也有一批，交叉對照可以判斷，歷代蒙古居民的遺傳組成與變化。

• 延伸閱讀：蒙古遺傳史(上)匈奴以前

匈奴帝國在兩千多年前誕生，比這更早以前，蒙古地區的人口十分有限，可以粗略劃分出三大遺傳族群。

偏東邊的 Slab Grave，以蒙古鐵器時代早期的樣本為代表（也類似所謂的 Ancient Northeast Asian，簡稱 ANA 祖源）。北邊的 Khövsgöl，以貝加爾湖附近青銅時代晚期的樣本為代表。拆解更細的話，Khövsgöl 其實也有源於草原西部的小部分血緣，不過兩者在這項研究都被視為「東方」。

靠西邊的阿爾泰地區，以青銅時代中期、晚期的樣本為代表，這支血脈大部分能追溯到草原西部較早的移民，算是匈奴較早的「西方」成分。這些祖源應該是匈奴帝國興起前，蒙古地區的人群基礎。

匈奴時期，又有更多方向的血脈加入草原大聯盟。東南方向的漢朝人，用此前發表的「Han_2000BP」為代表，無疑算作「東方」。

「西方」有多個源頭。西北方向的 Sagly/Uyuk，以阿爾泰山鐵器時代的 Chandman 樣本為代表（和東方的斯基泰人，例如「巴澤雷克文化」類似，還具備小部分 BMAC 血緣），不過地理上其實沒有太西。

還有西南方向的綠洲地帶「巴克特里亞－馬爾吉阿納（Bactria–Margiana Archaeological Complex，簡稱 BMAC）」，以及再度由草原西部遠道而來，血緣類似薩馬提亞人（Sarmatians）的新移民。

• 延伸閱讀：蒙古遺傳史(下)匈奴，突厥，回紇，契丹，到蒙古帝國

匈奴作為歐亞大陸中心的大帝國，融入各地血脈並不意外。奇妙的是，這項研究只探索一處很小的地區，同屬一個社群的幾個墓葬，竟然涵蓋大部分的血緣變化。

少少幾人，大家血緣都不一樣

陪葬品最華麗的 TAK001 有馬有車，姑且稱呼她為「馬車女士」。她配備約 9.3% 的少量西方血緣，大部分則是 Khövsgöl 東方血緣。葬在她附近的兩位男生「TAK008」和「TAK009」約 86.8% 西方血緣，三人間都沒有血緣關係。

充斥匈奴精神的 TAK002 姑且稱為「日月女士」。她幾乎完全配備東方血緣，卻與馬車女士不同。日月女士有一半為 Slab Grave，另一半則是漢朝血緣。她附近兩位男生「TAK003」的西方成分很高，「TAK004」則是 Slab Grave 東方血緣，三人間都沒有血緣關係。

另一處目前只挖掘衛星墓葬的 THL-25，分析兩人。男生「TAK006」完全為東方血緣，和日月女士一樣是 Slab Grave 加漢朝組合，不過比例不同。

「TAK005」是蘿莉，她是這群墓葬中唯一陪葬寒酸的女性，或許是年紀太小。她完全為 Sagly/Uyuk 西方血緣，另一位成年男生 TAK003 也有 70%。再度提醒讀者，盡管視作西方，此一追溯到阿爾泰地區的血脈，實際上並沒有多西邊，距離這回調查的遺址也不太遠。

總之，TAK 墓葬中人，每個人的血緣組成都不太一樣。男生們的血緣可謂變化多端，什麼都有。地位最高的馬車女士、日月女士皆以東方血緣為主，雖然兩位的「東方」完全不一樣。

高貴女士的姻親網絡

50 公里遠處的 SBB 墓葬群，遺傳主要有 Slab Grave 東方、Sagly/Uyuk 西方兩款祖源，不同人的比例不同。看起來地位最高的墓葬 SBB002、SBB003、SBB007、SBB008 四位都是女生。

男生「SBB010」的陪葬品有鐵製的縫衣針。可見在匈奴文化中，縫衣針並非專屬於女生的陪葬品。

成年女生「SBB007」陪葬算這兒最豪華的，長眠於裝飾精美的木製棺材，擺著騎馬用的裝備、鍍金鐵帶扣、漢朝的彩繪漆杯。顯然匈奴女生不只社會地位高，也會騎馬（她以前因此被判斷為男生）。

為表示尊崇，姑且稱她為「騎馬女士」。她擁有大量 Slab Grave，少量漢朝和 Sagly/Uyuk 血緣。

個人層次上，「SBB005」最有意思。她是一位蘿莉，父母為遺傳上的近親，大概是表兄弟姐妹等級的二度血緣關係（不過取樣分析中沒有直接見到她的父母），也是這回分析中唯一的近親繁殖寶寶。

• 延伸閱讀：人口有限的古代社會，依然盡量避免近親配對？

這位蘿莉和騎馬女士是二度親戚關係，遺傳組成也類似騎馬女士。蘿莉也與「SBB001」是二度親戚關係，但是 SBB001 和騎馬女士兩位並非血緣上的親戚，所以他們可謂騎馬女士為首的同一社群中，埋葬在一塊的姻親。

匈奴大聯盟，眾多女主經營的統治網絡？

這回的分析對象僅管沒幾個人，眾人的血緣卻千變萬化，乍看有些雜亂。從中能得知哪些啟發？論文強調的觀點是：匈奴西部的邊疆地帶，東方血緣的女性扮演重要角色。

匈奴人的血緣非常多元，可謂歐亞大陸的熔爐，沒有所謂的匈奴 DNA；可是掌握權力與資源的，似乎更集中在特定族群。然而，Khövsgöl（匈奴北部）、Slab Grave（匈奴東部）、漢朝（匈奴外頭的東南部）血緣僅管都可以歸類為「東方」，淵源卻明顯有別。

從已知極為有限的樣本看來，配備這些血脈的女生，都有機會在匈奴社會中身居高位。加上其他匈奴邊疆的考古調查，此狀況似乎更為常見。也許這是匈奴的統治集團，在各地建構權力網絡的方式：源自東方的貴族女生，各自經營各地的群體。

由漢朝人的記錄看來，匈奴好像是鬆散的部落聯盟，但是匈奴帝國具體如何運作，我們幾乎沒有概念。這將是有意思的探索方向，也令人興起一些大膽的猜想。

與日月同在的文明帝國

換個角度思考也很有意思。依照漢文記載，匈奴人在荒郊野外居無定所，文化低落，生活原始又暴力；漢朝人假如被野蠻人擄掠，或是隨著和親進入匈奴，簡直就是從天堂淪落到地獄！

可是如今知道，歷來應該也有些漢朝人口用腳投票，自願投奔匈奴，想來匈奴生活並沒有那麼慘。至少我們能肯定， 被編戶齊民鎖在土地上，當韭菜索求無度的那些漢朝人，日子超級淒慘。

這回取樣的地點位於匈奴西部的邊疆，距離漢朝本土頗有距離。不過分析的 18 人中，五位或多或少具有漢朝血緣，三位還是地位崇高的成年女性。

倘若再考慮性別與政治，或許會有更不一樣的想像。住在漢朝的女性出生再好、個人資質再優秀，一輩子都沒機會擔任行政工作職位，但是如果活在匈奴……

有一半漢朝血緣的日月女士（粒線體單倍型為 A11。不確定她是第一代移民的女兒，或父母搭配剛好提供一半），生前是一方疆土的管理者，死後高規格的墓葬，見證她畢生的功績受到認可。伴她長眠，象徵匈奴精神的日、月金盤，對她有什麼特殊意義嗎？

有一位漢朝官員陳湯曾言：「明犯強漢者，雖遠必誅」，可謂反辱華的先驅。但是如今我們也知道這個世界上，不只一種「文明」。

延伸閱讀

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• 蒙古遺傳史(下)匈奴，突厥，回紇，契丹，到蒙古帝國
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參考資料

1. Lee, J., Miller, B. K., Bayarsaikhan, J., Johannesson, E., Ventresca Miller, A., Warinner, C., & Jeong, C. (2023). Genetic population structure of the Xiongnu Empire at imperial and local scales. Science Advances, 9(15)
2. Ancient DNA reveals the multiethnic structure of Mongolia’s first nomadic empire
3. Politically savvy princesses wove together a vast ancient empire
4. Jeong, C., Wang, K., Wilkin, S., Taylor, W. T. T., Miller, B. K., Bemmann, J. H., … & Warinner, C. (2020). A dynamic 6,000-year genetic history of Eurasia’s Eastern Steppe. Cell, 183(4), 890-904.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。