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退化性關節炎的自發機制研究及未來治療目標

骨關節炎@維基

骨關節炎@維基

退化性關節炎長久以來都被視為是一項由老化帶來的致命傷,對症治療方式僅有紓解疼痛而已。事實上,這是一種完整獨立的關節疾病,多種可能導致軟骨損壞的危險因子已獲確認。退化性關節炎的起因機制研究相當活絡,研究員應該可以在未來幾年內找到新的治療標靶,並研發出對抗退化性關節炎的專門藥物。

軟骨與關節的退化

退化性關節炎是最常見的關節疾病,特徵是軟骨損壞並擴散到所有的關節結構,尤其是骨頭與滑膜組織的部份。覆蓋在關節最外層骨質上且可互相滑動的軟骨會越來越薄、進而碎裂,最後完全消失,引發疼痛與喪失行動能力的嚴重殘障。

研究員目前仍不了解這個退化機制,該機制因而成為主要的研究目標。

多個危險因子已獲確認

軟骨損毀是一種與年齡、新陳代謝失調、壓力過大、某些關節疾病或軟骨天生脆弱有關的真實病理過程。遺傳是一項可能的危險因子,特別是手部退化性關節炎。

機械性壓迫如承載過重、常背載重物、過於激烈的身體活動,都會損毀軟骨。某些解剖性異常或創傷後遺症(關節骨折、被忽略的扭傷、脫臼、半月板剝落)也會導致軟骨損傷。其他影響關節的疾病如軟骨鈣化、骨頭壞死症與類風濕性關節炎,同樣也會引起軟骨損毀。因肥胖症而引起的新陳代謝失調似乎也會造成軟骨損毀,例如肥胖者得到手部退化性關節炎的比例是一般人的兩倍(註一)。

退化性關節炎的診斷方式是臨床檢查,醫生透過關節 X 光照射來觀察連結骨頭的關節空隙縮小情形。為了觀察病情的嚴重性與惡化速度,尤其是非脊柱部分的狀況,最好每一到兩年定期檢查一次。

65 歲以後常發生退化性關節炎

在法國,未滿 45 歲即罹患退化性關節炎者僅有 3%,65 歲以上的患者佔 65%,80 歲以上的患者則高達 80%。發病頻率隨部位而有所不同:

– 退化性脊椎關節炎:最常發生在 65 到 75 歲的人身上(70% 到 75%),但症狀最不明顯;
– 退化性手指關節炎:手指是第二常見的好發部位(60%),其結果是不可逆的變形;
– 退化性膝關節炎與退化性髖關節炎:分別佔 65 歲至 75 歲人口的 30% 與 10%,它們最易使人喪失活動能力,因為受到影響的是承載人體重量的大型關節。

其他關節也可能受影響,但肩膀、手肘、手腕、腳踝的退化性關節炎較為罕見。

無法預測的變化

軟骨病變不會隨時間減弱,其演進也是非線性的,有時速度非常快,例如可能不到五年就須安裝人工髖關節。但退化性關節炎也可能在許多年之內慢慢變化,而沒有引發嚴重的殘障。

兩個無法預期的階段會不斷交替:在慢性階段中,會有不同的日常性困擾,疼痛較為溫和,但不時有伴隨關節發炎的強烈疼痛發作,此時疼痛感強烈,從早上便出現,有時也會在夜間出現。在慢性階段中,醫生會建議病人保持規律的身體活動,但疼痛發作時,應讓關節休息。事實上,軟骨損毀就發生在此階段。

僅進行對症治療

目前只存在減緩疼痛的對症治療,尚無任何可保護軟骨的抗退化性關節炎療法。藥物治療始終必須配合非藥物性的治療。止痛藥可對抗疼痛。最主要的藥物是 Paracetamol,但也可使用其他適合不同疼痛程度的藥物。

若出現發炎情形,口服、凝膠或藥膏形式的非類固醇抗發炎藥物(AINS)都很有用。為了進入另一個治療階段,醫生也會將類固醇滲透劑這種強效抗發炎藥物直接注射到關節中。一般而言,同一關節每年的注射次數限於三次。

某些所謂的長效治療,在疼痛持續時,能較緩慢但持久地舒緩病人的疼痛,其效果可維持將近六個月,但多半十分微弱。這類藥物包括硫酸軟骨素、硫酸葡萄糖胺、酪梨與大豆的非皂化物或是 diacerhéine。

其他可維持六個月的鎮痛辦法包括被稱為粘稠補充療法的玻尿酸注射,就是注射一種成份近似生理滑膜液的粘稠物質。關節清洗則運用在膝蓋上,在局部麻醉的情況下,可使用生理食鹽水清除軟骨殘留物。科學文獻對這些技術效果的爭議性都有記錄。

防止惡化的方法

以下是遏止病情惡化的必要方法,必須依病況與退化性關節炎發生的部位進行個人化的調整。建議採用的方法如下:

– 若體重過重,需減重;
– 在未出現發炎狀況時,規律從事和緩的身體活動,例如每週三次去散步一小時;
– 避免擔載重物;
– 依自身健康狀況調整周圍環境,例如藉助浴缸中的扶手,或者將廚房中的廚具放在伸手可及的範圍內;
– 當症狀加劇時,準備一根拐杖;
– 罹患退化性膝關節炎者,應穿著矯正型鞋墊等等。

安裝人工關節

用以取代病變關節的人工關節需透過外科關節置換手術來安裝。當髖關節和膝蓋病變過於嚴重時,可換裝人工關節。雖然它通常能明顯改善生活品質,但平均效能僅約十五年左右。

邁向抗退化性關節炎的標靶治療

辨識退化性關節炎的機制

長久以來,退化性關節炎都被視為是軟骨損壞,但它實際上卻是一種破壞性與發炎性的症候群,與多種風險因子相關。科學家不再討論普遍性的退化性關節炎,而是依病人的狀況來討論「各種退化性關節炎」,例如年紀引發的退化性關節炎、過度肥胖造成的退化性關節炎、關節疾病帶來的退化性關節炎等等。這些情形會導致各種不同的病理機制,造成關節組織如骨頭、軟骨與滑膜組織之間有不同的分子信號介入。對這些機制的瞭解,可讓醫生在未來幾年內,在診斷時擁有病情進展的預測性生物指標,同時可讓醫界找到新的治療標靶,以期根據病人的狀況,將照護與治療個人化。

抗發炎、刺激軟骨或骨頭的製造

在等待新治療標靶的同時,醫藥界也在評估多種抗發炎分子藥物。區域性發炎似乎確實與軟骨退化有關。因此,當發炎因子如第一介白素(interleukine 1)或腫瘤壞死因子 -α(TNF-alpha)等細胞激素(Cytokines)在特定區域出現時,便成為潛在的治療標靶。研究員已經做過抗發炎因子的單株抗體測試。第一介白素的測試結果令人失望;目前正在進行對抗腫瘤壞死因子 -α 的測試,尤其是針對退化性膝關節炎與手關節炎的藥物 adalimumab。

其它分子藥物則以刺激軟骨的製造為目標,例如生長因子 FGF18 可刺激 chondrocyte(一種會生產軟骨的細胞)製造軟骨基質(matrice cartilagineuse),或是刺激似乎也在進行同樣活動的蛋白多醣(lubricine),方法是將這些重組分子注射到關節腔內。研究員目前已在進行人體試驗,希望能獲得結構性的成果,達到修復軟骨或使軟骨穩定的目的。

其他對骨頭有特定療效的分子也用於退化性關節炎的測試中,例如已上市的 Zoledronic acid 或 strontium ranelate 是用來治療因骨質脆弱而造成的骨質疏鬆症。研究員目前正在評估這些藥物對人類退化性膝關節炎的療效。

替代變質的軟骨

研究人員的另一項目標是修復病變的軟骨,甚至利用直接注射到關節中的細胞移植來替換軟骨。目前正在進行軟骨細胞與生物材料結合的試驗,希望能製造出半人工軟骨或幹細胞。

第一種情況是設計能與人體相容的支架材料,讓移植的軟骨細胞可圍繞此支架增生、製造新的軟骨基質。初期動物實驗的結果令人振奮,尤其是健康軟骨受創後的治療。可惜的是,當發炎情況嚴重時,再加上骨頭與滑膜組織有問題,就不易進行移植。

其他團隊則針對脂肪幹細胞進行研究。這些從脂肪組織中取出且尚未分化的細胞,能在關節環境與其它不同生長因子的影響下,變成軟骨細胞。由法國蒙貝利耶(Montpellier)大學醫學中心統籌的歐洲抗退化性關節炎合作計劃(ADIPOA),正依此方向進行初期退化性關節炎治療效果的研究。初步結果令人鼓舞,但也証實幹細胞對軟骨的主要效果在於其強大的抗發炎能力,而非分化成軟骨細胞的能力。但要証實這些治療策略對人體的功效,並使之合法化,尚需多年時間。

*註一:參見 Yusuf E, Nelissen RG, Ioan-Facsinay A, Stojanovic-Susulic V, DeGroot J, van Osch G, Middeldorp S, Huizinga TW, Kloppenburg M Ann Rheum Dis. 2010 Apr;69 (4) :761-5

作者:駐法國代表處科技組
資料來源:L’arthrose, une maladie à part entière—法國國家衛生暨醫學研究院(INSERM)線上資訊 [2012-04]

轉載自國科會國際合作簡訊網 [2012-07-02]

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