本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

本文由 新北市環保局 提供，泛科學協助刊登。 

極端氣候現象頻繁發生，敲響人類減碳意識的警鐘，環保局將於 8 月 29 日於板橋新板金融大樓 17 樓舉辦「新北 2024 國際青年氣候行動論壇—綠色觀察家的行動沙龍」，邀請來自美國、日本、韓國、馬拉威等國的氣候行動專家及青年行動者們與會，與臺灣青年朋友交流，共同激盪永續方案、應對氣候挑戰。論壇即 ( 31 ) 日起開始報名，邀請關注氣候行動的新世代共襄盛舉（網址：https://greenage2024.com/services ）。

環保局長程大維表示，氣候變遷是全球共同關注的焦點，更是跨世代議題，下一代的創新力與行動力絕對是淨零轉型的關鍵。新北市在逐步實踐淨零的過程，非常重視納入青年力量、持續聆聽年輕人的聲音。

2020 年環保局首創「新北永續未來學院」，以營隊形式培養青年關注環境時事、強化思辨能力；2021 年環保局邀集產官學界跨域領袖，首辦「新北青年氣候論壇」，整合各界豐富資源提供給青年世代，讓永續生活影響力開始發芽。

環保局表示，新北青年氣候論壇已邁入第四屆，今年更強化全球行動能量與國際視野，邀請多位國際產官學界專家參與暢談氣候行動實踐力，包括去年首次參與新北青年氣候論壇後，將再度來台的美國紐約荒野中心氣候行動主任 Jen Kretser，其獲白宮科技政策辦公室認可為「氣候教育和素養變革倡導者」，持續培養有潛力的青年成為氣候領袖，本次也將帶來全球青年氣候實踐行動的豐富經驗。

另外，論壇還將邀請強調社區永續及跨域人才培訓的日本 Glocal Center 主任 Hila Yamada、致力於建構永續生產與消費系統的韓國非營利組織 Hansalim 專案規劃 Park Ye-Jin、持續幫助在地社區提出應對氣候挑戰解決方案的馬拉威 Green Girls Platform 創辦人 Joy Hayley Munthali 共同交流。同時也邀請到前述 4 個國家的青年代表來到論壇現場，以行動沙龍形式進行國際交流，凝聚各國年輕人的思考與創意能量。

環保局進一步表示，今年青年氣候行動論壇更首度搭配「氣候行動團隊創意徵件」，環保局於今年初廣邀臺灣學生從校園或社區出發，針對觀察到的環境問題提出行動方案，經過初選選拔及線上導師培訓課程後，4 組入選隊伍將於本次論壇中進行發表，與各國青年分享交流氣候實踐經驗，創造青世代影響力，培育具有改變城市力量的未來氣候人才。

「新北 2024 國際青年氣候行動論壇—綠色觀察家的行動沙龍」將於 8 月 29 日於板橋新板金融大樓 17 樓舉行，開放 100 位關注永續發展的青年參與，論壇自即日起開放報名至 8 月 20 日止（或額滿為止），歡迎有興趣參與的青年朋友至活動網頁報名（網址：https://greenage2024.com/services ）。

新北環保局攜手全球產官學夥伴持續同行，並鼓勵青世代發聲，從校園到城鄉、從臺灣到世界，盼望以跨國行動思維讓臺灣青年的行動創意站上國際舞台，一同打造更美好的永續明天。

眼皮底下的事實：環境史研究者看《價崩》

洪廣冀（臺灣大學地理環境資源學系副教授）

著名的漢學家卜正民以如下段落為《價崩：氣候危機與大明王朝的終結》一書定調：

生活在這個時代，我們彷彿逃不出莫測變幻的手掌心。變化讓人這麼痛苦、氣餒，為了安慰自我，我們便告訴自己：當代的生活特徵就是接連不斷的變化，正是這種不穩定，讓世界變得比以往更複雜。

他告訴我們，作為一個「長壽之人」，「過去十年來，氣候變遷、物價通膨，以及政治豪奪的速度與規模」，他認為也是前所未見。只是，作為一個歷史學者，他還是想問，若我們放大時空的尺度，當代人在過去十年來經歷的變化，真的是前所未見嗎？他的答案是否定的。在一六四○年代早期的中國，也就是明朝末期的中國，是一個連「生存條件都被剝奪，平安度日的尊嚴都被否定的時代」，因為「大規模的氣候寒化、疫情與軍事入侵，奪走數以百萬計的人命」。

藏在眼皮下的事實是什麼？小冰期如何發生？

一六四○年代初期的中國發生什麼事？這便是卜正民試圖回答的問題。他反對傳統史學的兩大見解：一者是訴諸人禍，即訴諸當時宮廷內的派系鬥爭，統治階層道德淪喪，導致民不聊生；二者是訴諸十六至十七全球的白銀貿易，即當時從美洲與日本湧入中國的白銀，造成物價波動與社會不安。卜正民認為，訴諸人禍與貿易會讓我們看不見「藏在眼皮底下的事實」：小冰河時期（簡稱小冰期）。

廣義地說，小冰期是從十四世紀至十九世紀初期的地球寒化現象，氣溫平均掉了攝氏兩度。乍看之下，攝氏兩度的溫差或許微小，但對作物而言，這樣的溫差已經足夠讓作物減少一次收成，或根本無法收成。再者，必須注意，兩度的溫差是「平均」，即可能是極熱與極寒的氣溫交錯變化造就此兩度溫差。這確實也是在小冰期中發生的事。

地球科學家推測，寒冷的氣候讓兩極的冰山範圍擴張，讓海水變得更鹹，也就是變得更重，影響洋流的流動方式，從而牽引了大氣與洋流間的循環。影響所及，所謂「聖嬰－南方震盪現象」（El Niño-Southern Oscillation, ENSO，即傳統上所說的「聖嬰現象」加「反聖嬰現象」）變得格外激烈，乾旱、水災等極端氣候頻傳。不僅如此，地球科學家也指出，小冰河期也是火山活動格外頻繁的時期。火山噴出的煙塵，遮蔽了太陽輻射，更加速了地球的寒化。

小冰期的起因為何？目前普遍接受的見解是太陽活動改變。此外，也有研究者指出，這與所謂歐洲人「發現」新大陸有關。受到所謂「哥倫布大交換」的衝擊，美洲原住民大量消失，森林擴張，吸收大量二氧化碳。眾所周知，二氧化碳是溫室氣體；二氧化碳濃度的減低，讓大氣保溫的能力下降，與前述太陽活動與火山噴發的效果耦合，讓寒化成為不可逆的過程。總之，我們現在已經知道，地球是個混沌系統，牽一髮不只動全身，甚至整個身體都會分崩離析。

回到《價崩》這本書。卜正民指出，明朝的存續時間（一三六八至一六四四年）即落在小冰期，並成為明朝覆亡的主因。他將小冰期之於明朝的影響分為六個泥沼期：一、永樂泥淖期（一四○三年至一四○六年）。二、景泰泥淖期（一四五○年至一四五六年）。三、嘉靖泥淖期（一五四四年至一五四五年）。四、萬曆一號泥淖期（一五八六年至一五八九年）。五、萬曆二號泥淖期（一六一五年至一六二○年）。六、崇禎泥淖期（一六三八年至一六四四年）。

永樂泥淖期欠缺災荒記載，景泰泥淖期以饑荒收尾，嘉靖泥淖期氣候異常乾冷，萬曆一號泥淖期爆發饑荒、洪水、蝗災與大疫，「人民相食，枕籍死亡」；萬曆二號泥淖期的乾旱與水災頻繁，饑荒再度爆發，「朝廷賑濟的請願如潮水湧來」。崇禎泥淖期是明代乃至於「整個千年期間最慘痛的七年」，「米粟踊貴，餓殍載道」。一六四四年四月末，闖王李自成兵臨北京，致書要求崇禎帝歸順。崇禎不從，在命皇后、貴妃與女兒自盡後，他爬上皇居後的煤山，自縊身亡。李自成稱帝後，滿人入關，將中國納入大清國版圖。

不可忽視的幽靈？拔除合理征服者的解釋，明朝滅亡原因還有哪些？

如此的歷史解釋是否會流於環境決定論？卜正民的回答是：「如果環境決定論的幽靈就在門外徘徊，我也不會在分析時將其拒於門外。」那麼，是什麼讓寫出《縱樂的困惑》、《維梅爾的帽子》等名著的歷史學者相信環境的決定作用？答案就是糧價。

以他的話來說，「太陽能與人類需求的關係，是透過糧價調節的。從景泰年間到崇禎年間，糧價在五次環境泥淖其中激增，每一次都把價格多往上推一截，這樣的事實也說服我必須採用氣候史的大框架。」卜正民表示，「一旦經濟體仰賴太陽輻射為能源來源，那麼無論大自然是幽而不顯還是顯而易見，都必然是社會或國家生命力的決定因素。」

在結語「氣候與歷史」中，卜正民再次反駁那些把明朝覆滅推給「失德」的見解。他認為，這種論調是「合理化明清兩朝遞嬗的過程」，且「編出這種敘事並為之背書的，就是征服者」。他強調，「明朝的滅亡固然不能推給災荒糧價，但講述崇禎末年重大危機時不把氣候因素納入考慮，那簡直就像莎士比亞所言，宛如癡人說夢，充滿著喧譁與騷動，卻沒有任何意義。」

然而，不至於將環境決定論「拒於門外」是一回事，認為社會變遷就此被環境「決定」，又是另一回事。卜正民並不認為，面對氣候因素帶來的種種挑戰，明朝各級官員只能雙手一攤，感嘆天要亡我，不做任何努力。就如其他生活在小冰期的人們一般，卜正民認為，明朝人建設基礎設施、育種、建立制度、開發新科技與控制生育力等；但問題是，一六三○年代晚期的種種災害，並未催出社會的適應力，反倒是摧毀其適應力。

拜此時勃發的火山活動與激烈的聖嬰－南方震盪現象「之賜」，不論是政府還是市場，都變不出糧食。卜正民認為，至少在前五個泥淖期，明朝人還是表現出相當的韌性，努力予以調適。然而，進入崇禎泥淖期後，春夏乾冷，田地龜裂，運河無水。當每公斤的米得需要兩千五百公升的水，而老天爺就是不願意降下一滴雨時，糧食供應體系就此崩潰，連帶把物價與政治體系拖下去陪葬。

是誰忽略了眼皮底下的事實？這段歷史帶給我們什麼警訊？

回到卜正民所稱的「眼皮底下的事實」。我們要問，是誰忽略了這項事實？誰是這對眼皮的擁有者？卜正民的答案有二。一則是以研究社會、政治與環境變遷的人文社會科學研究者。以小冰期的相關研究為例，他表示，當他開始研究明代中國糧價變異與氣候變化之關係時，驚訝地發現，「其他地方的環境史對糧價幾乎不提」。與之對照，精通糧價的歷史研究者，如不是太快地把糧價理解為「公平交易」的指標，便是視之為社會關係的一環，忽略了糧食必得是在特定的環境條件下孕育出來的。

另一個忽略氣候或環境此事實者便是卜正民的同代人，也就是在閱讀這本書的你我。現代人對物價飛漲的關注程度遠比全球暖化、極端氣候與環境破壞來得高；畢竟，前者是切身之痛，後者則相當遙遠，是北極熊與紅毛猩猩的事。然而，卜正民的分析告訴我們，即便明代中國離現在相當遙遠，所謂的小冰期至少也是一百五十年以上的事，但物價恐怕還是可作為某種氣候指標。換言之，若人們以關心物價的熱誠來關心環境，面對當代的環境危機，說不定人們多少可找出個解方。

此外，讓人心生警惕的是，卜正民告訴我們，小冰期多少是個漫長的地球系統變化。小冰期本身並未造成明朝衰亡，是相伴的極端氣候摧毀了明代社會的韌性與調適。他也認為，面對小冰期、火山噴發與聖嬰－南方震盪現象誘發的極端氣候，從後見之明來看，明朝人也做了他們可以做的，但也只多苟延殘喘了七年，且還是生存條件都被剝奪、生活尊嚴都被否定的七年。

那麼，當人類誘發的氣候變遷可能已加劇了聖嬰－南方震盪現象，讓去年（二○二三年）夏天成為有紀錄以來地球最熱的夏天，而極端氣候彷彿成為日常，人類還有多少時間可以調適？如果說明朝多少是被地球系統的正常運作摧毀，當今地球系統的異常，是人類自己造成的，數百年後的歷史學家，在回顧這段歷史時，恐怕無法如卜正民對待明朝人一樣地寬厚，只能說這是咎由自取。諸如此類的思考，都讓《價崩》有了跨越時代的現實意義。

畢竟，明朝人不是外星人，他們跟我們都生活在同一個地球上。

——本文摘自《價崩：氣候危機與大明王朝的終結》，2024 年 05 月，衛城出版出版，未經同意請勿轉載。