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【Gene思書齋】那些背離親緣而與眾不同的孩子

Gene Ng_96
・2016/07/19 ・3987字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 517 ・六年級

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圖/Lance Neilson@flickr

如果我有一個小孩,學會說話後卻有大半年一句話也不說,在家愛拿被子把桌子包起來,自己一個人躲在黑漆漆的角落,到了學校唸裡成天搗亂,常常被老師叫去學校處理各種問題,作業不寫一堆考試會零分。老實說,我還真不知如何是好。

如果自己的小孩有閱讀障礙症呢?如果自己的小孩是聽障呢?如果他們是侏儒、唐氏症、思覺失調、罪犯……呢?這是真實的故事,就有個人患上閱讀障礙症,但他的母親沒有放棄他,天天陪他努力學習閱讀,他長大後成了位大作家。可是他的父母卻也因他是位同性戀而痛心,無法諒解為何閱讀障礙可以克服,但性向就無法改變。

我們這個時代,物資生活豐裕了,加上少子化,親子關係和我小時候大大不同了,我大部分身為父母的朋友,放在小孩身上的心思,可能遠超上一輩。很多朋友的焦慮,很大一部分是想要給孩子更好的環境,讓他們更完美地長大。可是,沒有人生下來就是完美的,有些缺陷就是特別顯著,那麼這些父母和孩子之間,要怎麼辦呢?

離樹很遠的蘋果

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西方有個諺語「蘋果落地,離樹不遠」( The apple doesn’t fall far from the tree),意即「有其父必有其子」。可是,就是有些蘋果掉到離樹頗遠處。

這位患上閱讀障礙症的大作家安德魯.所羅門(Andrew Solomon),自己陷入了一個認同的大問題中,讓他想更了解其他家庭到底怎麼面對。他在他的巨著《背離親緣:那些與眾不同的孩子,他們的父母,以及他們尋找身分認同的故事》Far From the Tree: Parents, Children and the Search for Identity)中,窮盡十年時間,針對三百個擁有異常孩子的家庭進行深入且多次的拜訪,包括他們有聽力正常的父母生出聾人後代、芭蕾舞者生出侏儒女兒、華爾街寵兒生出唐氏症寶寶、異性戀父母生出同性戀、平庸的父母生出神童、慈愛的基督徒父母生出連續殺人犯,以及自閉症、殘障、跨性別、思覺失調(舊譯:精神分製),甚至因姦成孕生下的孩子……

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書名原文「Far From the Tree」,因為西方有個諺語「蘋果落地,離樹不遠」( The apple doesn’t fall far from the tree),意即「有其父必有其子」。可是,就是有些蘋果掉到離樹頗遠處。《背離親緣》就是探討這些掉到另一個世界的果實,背離了父母的預期和想像。因為有這些離樹檳遠的果子,這些父母也因此走入完全不同的人生,他們有異於常人的生活。這些與眾不同的孩子,又如何尋找自我的身分認同?

   

尋求認同

這些離樹甚遠的果子與親代之間有重大差異,沒有從垂直的血緣關係遺傳到相同的外型、能力、智商或性向,因此也無法從傳承自親緣關係的「垂直身分」獲致身分認同。他們很多必須從同儕之間獲致「水平身分」,才能尋找到身分認同。水平身分反映了隔代遺傳的基因、隨機突變、孕期影響,或是孩子和家中長輩相異的價值觀或喜好。垂直身分是社會對他們的認知,水平身分是他們對自己的認知。「水平身份」的認同是很強大的,有些人甚至還以「水平身份」為榮呢。

可是當這兩種身分認知出現巨大鴻溝,父母和子女之間要怎麼才能才能橫渡這條如深淵般的惡水?

2001 年,安德魯.所羅門從長期憂鬱症的泥淖中走出,寫成了《正午惡魔》(The Noonday Demon)這本回憶錄,獲得美國國家圖書獎。《背離親緣》榮登今年各大年度好書榜,也絕對是我今年的十大好書榜,這本書在歐美獲得的榮耀和獎項之多,我都已經無法在此全部列出了,因為算一算至少有近卅個!他在 TED 上的演講也非常受歡迎:

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讀了《背離親緣》,真的難相信安德魯.所羅門患有閱讀障礙症,因為《背離親緣》 原文版就厚達 976 頁!

愛戰勝了一切

安德魯.所羅門不僅採訪了三百多個家庭,為寫這本書他也閱讀了大量心理學、社會學、倫理學、人類學、遺傳學和醫學的文獻。《背離親緣》 書中,有大量的佳句,例如「養兒育女,絕不是完美主義者的遊戲」、「愛自己的孩子,其實是種想像力的練習」、 「不願接受變異子女的不幸家庭,家家相似;努力接納的幸福家庭,各有各的幸福」、「珍貴的並不是苦難本身,而是我們對苦難如同珍珠般的包容」等等。

安德魯.所羅門用開放、好奇、平和,不帶偏見,不刻意注重政治正確,還帶着幽默感和真誠的方式訴說這些家庭所經歷的艱難。在訪查過程中, 他見識了父母最深沉的身心煎熬。很多人一開始為生下那些孩子而晴天霹靂,質疑自己是否能勝任父母的角色。他們痛苦地掙扎徬徨,在生與不生、親自養育還是送至安置機構之間猶豫。

可是對孩子的愛戰勝了一切,他們其中許多人憑藉著對孩子的情感,激發出內在無與倫比的各種潛能,用想像力、創造力以及愛的能力,為孩子爭取了生存空間,尋找到生命的尊嚴和價值,從而重新發現為人父母的重大意義。最後他們甚至對此滿心感激,這些與眾不同的孩子會讓父母經歷痛苦的蛻變,但也讓父母更瞭解自己。

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每一顆蘋果,都是獨一無二

《背離親緣》總共探討了十種類型,每種都問了一套獨特但又彼此相關的題目,全部加起來就呈現了孩子有水平身分時,父母所遭遇的一連串五花八門的問題。每個主題他都發現已經有極佳的學術研究,有些集結了幾個較小的主題(一般談身心障礙、發展遲緩或天才的書籍),但從沒有人像《背離親緣》這樣,討論包羅萬有的疾病與身分議題。

雖然只讀了上冊,但《背離親緣》每讀一章,就像在讀一本相關的書,都有新的體驗,《背離親緣》並不是要把問題簡化成簡單明瞭的道理,《背離親緣》 的篇章內容非常豐富,讓我們能夠看到那些離樹頗遠的蘋果的各種面向,每一顆都是獨一無二的,但又有著相同的情感需求。整本《背離親緣》就像是十本內容豐富的好書,但又因為《背離親緣》 是以一本書來探討,所以其中融會貫通的哲理,又比十本書還深廣,難怪會轟動整個書市!

在愛中選擇原諒

安德魯.所羅門身為同志,他在尋找身份認同的過程中讓父母驚心憂慮,雙方皆飽受折磨。他進行這項研究的初衷之一,是要藉由探查其他與眾不同的家庭,試圖瞭解這樣的傷害究竟是源於個人、家庭,還是社會?而令他意外的是,他寫作《背離親緣》 過程中,竟然也治癒了他心中大部分的傷痛。他學會寬容,一開始他想瞭解的是自己,到最後他瞭解的是父母。父母總是在愛中原諒他,而他最後也在愛中原諒了父母。

我們華人過去的傳統觀念,孩子是父母的財產,百善孝為先,因為生命是父母賜與的,所以兒女對父母有更大的責任,孝順父母是天經地養的;可是對西方人來說,孩子並不是父母的私產,父母生下孩子前,並沒有經過孩子同意,他們才對孩子有更大的責任,既然決定要生下孩子,養育孩子是天經地義的,而兒女是對自己負責。

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台灣,以及亞洲先進現代化國家,愈來愈往個人主義的方向發展,衝撞過去的傳統倫理觀念,今天父母和兒女之間,存在著什麼樣的親子認同關係呢?其實,在我們這樣的亞洲後發性現代社會,不同輩之間恐怕也存在著不同的水平身分認同,因為畢業教育和社會觀念已經天差地遠了。然而,在《背離親緣》提到的各種案例,卻是生下來就無法改善的。

最後,我如何面對自己?

本文一開始談到的那個孩子就是我自己。其實我從小就有亞斯伯格的症狀,在我成長過程中,充滿社交焦慮的各種痛苦。我小時候的自閉傾向,讓父母到處求醫和拜神問卜,小學根本無法適應校園生活到高中都是唸放牛班。這還不止,因為出生時缺氧缺了十幾廿分鐘,我有輕微腦性麻痺,動作不僅不協調,很多體育活動無法完成,手指還有輕微略形。中小學時被同學照三餐霸凌就算了,也受到不少老師歧視。

記憶中最痛的一次,是初中三上打字課時,因為輕度畸性的手指,無法以正確的方法用傳統打字機打字,就用兩根手指打,老師看到時我時,我解釋給她聽,她說沒關係。沒想到,她轉了一圈,十分鐘後又看到我用兩根手指打字,就發飆了在班上暴走,痛罵了我一頓。我當下覺得震驚和莫名奇妙,只好打電話問媽媽能不能寫信去學校免除我上打字課,老媽只丟下一句「不寫,你不是殘障」就掛電話了。我無法明白,為何她們會這樣不公平地對待我,當晚哭了一整晚,後來乾脆罷交打字課作業。沒想到,打字機在我上高中時就被電腦徹底淘汰了Y(^^)Y

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我一直不解為何老媽無法寫一封信給學校免除我上一堂不重要的課的惡夢。《背離親緣》讓我回憶起很多成長時期尋求認同的痛苦。儘管吃盡苦頭,我早瞭解人生是苦的,還好我佛慈悲,所以沒自暴自棄、自怨自艾一輩子。過去我對自己為何生成這部德性感到非常憤怒,但是苦盡甘來,那些痛苦的人生經驗,就像是歷劫歸來的豐富收獲。回首過卅幾年,我真要感謝我父母給我這樣獨特的身體,讓我有很多獨特的好故事可以打嘴炮,感謝他們努力養育我成人,給了我最好的教育!

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《背離親緣》可以給讀者許多極為震撼的閱讀經驗,原來包容與愛,是人生最有挑戰性的功課!相由心生、煩惱即菩提,諸多的不完美,也能各自譜多美妙的生命樂章!

本文原刊登於閱讀‧最前線【GENE思書軒】,並同步刊登於 The Sky of Gene。

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Gene Ng_96
295 篇文章 ・ 29 位粉絲
來自馬來西亞,畢業於台灣國立清華大學生命科學系學士暨碩士班,以及美國加州大學戴維斯分校(University of California at Davis)遺傳學博士班,從事果蠅演化遺傳學研究。曾於台灣中央研究院生物多樣性研究中心擔任博士後研究員,現任教於國立清華大學分子與細胞生物學研究所,從事鳥類的演化遺傳學、基因體學及演化發育生物學研究。過去曾長期擔任中文科學新聞網站「科景」(Sciscape.org)總編輯,現任台大科教中心CASE特約寫手Readmoo部落格【GENE思書軒】關鍵評論網專欄作家;個人部落格:The Sky of Gene;臉書粉絲頁:GENE思書齋

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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研究自閉症成因的新思路:環狀 RNA——專訪中研院基因體研究中心莊樹諄研究員
研之有物│中央研究院_96
・2023/09/22 ・5439字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文|寒波
  • 責任編輯|簡克志
  • 美術設計|蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞,自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病,同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響,具體成因依然是個謎,科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員,他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法,發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用,在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制,或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據,我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder,簡稱 ASD)」,常見症狀是溝通、表達、社交上有困難,經常出現反復固定的狹窄行為,目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻,不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數,而且不同患者的症狀輕重差異很大,故稱之為「譜系」(spectrum)。

理解遺傳性疾病,可利用遺傳學與基因體學的研究方法,比較患者與非患者之間的遺傳差異,便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知,有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響,例如亨廷頓舞蹈症(Huntington’s disease)、纖維性囊腫(cystic fibrosis)等,致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響,然而,它涉及許多影響力不明顯的基因,而且影響每名患者的基因又不盡相同,讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢?RNA 是核糖核酸,具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能,相比於其他疾病,在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難,自閉症患者的病因位於大腦內部,通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是,若檢視去世者捐贈的大腦樣本,仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

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莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫,包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多,卻已是當今想同時探討同一個人的基因體(DNA 層次)與轉錄體(RNA 層次)間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料,可全面探討各式各樣的 RNA,包含信使 RNA(messenger RNA,簡稱 mRNA)、小分子 RNA(microRNA,簡稱 miRNA),以及莊樹諄鎖定的研究目標:環狀 RNA(circular RNA)

自閉症成因不明,目前尚無治療用藥物。有自閉症的人需要社會與家人的支持及陪伴,透過療育和行為輔導的協助,慢慢活出自我。
圖|iStock

不能轉譯,但似乎會互相影響?非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士,博士後研究的階段投入生物資訊學,之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究,探討多樣性切割、RNA 編輯(RNA editing)等議題,環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測,環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個,但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見,似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響,不過他指出這番思路不限於自閉症,阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症(schizophrenia)等疾病也能用同樣的方法探索。

不過,什麼是環狀 RNA 呢?按照序列長度、作用,可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理,有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA,如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸,產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯,仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用,統稱為長鍊非編碼 RNA(long noncoding RNA,lncRNA),莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響,導致複雜的基因調控。

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長鍊非編碼 RNA(lncRNA)是 Pre-mRNA 選擇性剪接的產物,根據不同的生成方式,產生各種類型的環狀 RNA。
圖|研之有物(資料來源|International Journal of Oncology

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形,至於「環狀」RNA 一如其名,是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構,相比線形 RNA 更加穩定,不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈,假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補,兩者便有機會結合在一起,讀者可以想像為類似「海綿」(sponge)的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA,使其無法轉錄為蛋白質,抑制基因表現。可想而知,一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附,便無法再干擾 mRNA 作用,失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA,來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中,最常被研究的一種。

左圖是 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的一般流程。右圖是環狀 RNA 像海綿一樣吸附 miRNA,讓 miRNA 原本抑制 mRNA 轉譯的「剎車」功能失去作用。因此環狀 RNA 透過直接影響 miRNA,就能間接參與調控其他的下游基因。
圖|研之有物(資料來源|Frontiers in Cardiovascular Medicine

自閉症的成因要往腦部深究,環狀 RNA 又在腦部表現最多,使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達,環狀 RNA 由於結構的關係,一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點,此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料,配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析,才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文,第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關,研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個,需要統計分析的幫忙。

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首先,將樣本分為有自閉症/無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異,納入夠多樣本一起比較,才有機會看出端倪。

接著,尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如:高比例自閉症的人,某個環狀 RNA 含量較高時,某個風險基因的 mRNA 表達量也較高,那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關;反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合,所以莊樹諄團隊比對序列,找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時,環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合,這些消失的組合,就是真正共同參與基因調控的「三人組」(環狀 RNA、miRNA、mRNA)。

一番分析後,篩選出的環狀 RNA 共有 60 個,其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因,與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多,數字相當可觀,顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因,和過去科學家已知的部分風險基因相符合,未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中,有哪幾組是真的作用在生物上。

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在資訊與統計分析之外,莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗,驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料,人為誘導遺傳突變,精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA,確實會結合 miRNA,又影響 mRNA 的表現。

環狀 RNA 會取消原本 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的「煞車功能」,進而影響自閉症風險基因的表現。
圖|研之有物(資料來源|中研院基因體研究中心

基因調控是什麼?

莊樹諄強調,使用資料庫的公開資料,好處是經過多方檢視,避免資料品質不一致的問題,缺點是大家都能取得數據,必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路,成為第二篇論文的內容:探討環狀 RNA 的遠端調控(trans-regulation)對自閉症的影響

基因的表達會受到基因調控元件(regulatory element,一段非編碼 DNA 序列)的影響,若調控元件就在基因附近,稱為近端調控(cis-regulation);如果調控元件不在附近,甚至位於另一條染色體上,則為遠端調控。

研究基因調控,通常近端比遠端調控容易,因為近端調控元件(cis-regulatory element)的位置就在基因旁邊,不難尋找;但遠端調控卻沒那麼直觀,作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現,受到多處近端調控,加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控,最好能都能得知近端與遠端的影響,否則難以掌握調控的全貌。

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莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 參與?具體說來就是某個調控位置,先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因,再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現,發揮遠端調控的效果。

如圖顯示,環狀 RNA 表達數量性狀基因座(circQTL)近端調控了環狀 RNA,遠端調控其他基因。莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 的參與?
圖|研之有物(資料來源|Molecular Psychiatry

為了避免用語誤解,有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變,如今一般人熟悉的定義,基因是由 DNA 編碼序列構成,能轉錄出 mRNA,再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列,那麼即使沒有對應的蛋白質產物,只要其衍生的 RNA 產物有所作用,也能視為「基因」,如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因,便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法,莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊,亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性,可能相關的數量可謂天文數字,而且缺乏生物性的理由支持,找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性,尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,大幅縮小了搜索範圍。

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莊樹諄透過「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,找到環狀 RNA 參與遠端調控的證據。
圖|研之有物(資料來源|莊樹諄

一番分析後,研究團隊從自閉症患者的基因體上,定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs,這些表達數量性狀基因座相當特殊,可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs,與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法,其中 8,103 組通過多重統計測試,顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法,找到相當多基因和調控路徑,雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節,卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出,這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病(如思覺失調症),找出基因調控的多個可能路徑,提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到:為何會從資訊科學跨入到生物領域?莊樹諄回憶,1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞,他基於對生命科學的興趣,以及因為內在性格想往學術轉型的想法,引領他到了中研院。

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莊樹諄接著說,2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心,之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界,就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時,缺少人力,李院士讓當時的博後陳豐奇博士(現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長)與他共同工作。莊樹諄強調,他所有分子演化的觀念與基礎,都是陳博士幫他建立的,如果說陳博士是他的師父,那李院士就是師父的師父了。

如今,莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年,從資訊學背景投入生物學研究,大量使用統計工具,他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具,推動自己的新研究。在訪談中,他也感謝諸多研究同儕的協助,特別是幾年前建立分生實驗室時,蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁,來自不同領域,傾聽他人意見自然也特別重要,這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前,人是很渺小的,需要互相尊重和理解,方能一起解開科學之謎。

最後,莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究,仍有極巨大的進步空間,感謝研之有物的主動邀訪,期望將來能與更多先進交流學習,也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

莊樹諄期望在環狀 RNA 與基因調控網路的研究基礎之上,可以對自閉症這個複雜疾病的調控機制,提供更多科學線索,幫助臨床上的診斷和治療。
圖|研之有物
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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精神個案系列:以生酮飲食對抗阿茲海默症
胡中行_96
・2023/07/03 ・2704字 ・閱讀時間約 5 分鐘

警告:本文僅介紹單一個案,並非大型臨床試驗結果。基於個人體質差異,讀者若欲仿效,請先諮詢醫師。

她能講不到 3 個音節的字彙,自己如廁、洗澡、挑選衣服,並執行簡單的家務。這名罹患唐氏症(Down syndrome)的美國女子,會照顧家裡休閒農場的動物,清理馬房。通常 5 小時以下的行動,就是沒人督導,也不出亂子。[1]

縱軸為個案的體重(英磅)與 BMI;橫軸是年月。每日碳水化合物攝取量:橙色<100g;黃綠色<75g;草綠色<20g。圖/參考資料 1,Figure 1a(CC BY 4.0)

原始人飲食

2014 年的時候,39 歲的女子身體質量指數(BMI)高達 46.7 kg/m2[1]嚴重超過正常範圍 18.5-24.9。[2]家人擔心她過度肥胖,母親於是開始為她準備原始人飲食的餐點:每日攝取碳水化合物不及 100 公克,限用未加工的食材,並將碳水化合物、蛋白質、脂肪和卡路里的總量,記錄在手機軟體裡,以便追蹤。[1]

身體質量指數(Body Mass Index)的計算公式:[2]
BMI = 體重(公斤)÷ 身高2(米2

原始人飲食(paleo diet)的設計,假定人體不適合舊石器時代(Paleolithic Era)以後的食物類型,因此只吃採集和狩獵可得的食材。這涵蓋蔬果、瘦肉、魚肉、雞蛋與堅果;卻避免穀類、豆類、乳製品,以及加工食品等,容易有營養不均的風險。此假說的前提跟考古學的發現牴觸,畢竟在進入農耕社會前,人類已經會食用野生穀物。另外,從演化的角度來說,舊石器時代以降,人類關於消化榖類澱粉和乳糖的基因表現,其實早有改變。[3]

阿茲海默症

女子於 2016 年,也就是 41 歲時,出現記憶力衰退、焦慮、恐懼等症狀,還有強迫行為。她獨自出門,便回不來;重複穿同套衣服,討厭變化;害怕蓮蓬頭的水,而拒絕淋浴。整天待在家裡,時常疲倦,每天得小睡個一、二次。[1]

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相較於一般人口,阿茲海默症(Alzheimer’s disease)在唐氏症患者中更為普遍,發病的年紀也較早。其與肥胖所致的第二型糖尿病(type 2 diabetes),關係密不可分。關鍵的類澱粉蛋白(amyloid),不僅累積在患者腦部,也沉澱於胰臟。此外,腦部的胰島素訊號和對葡萄糖的運用,都會失常。[1]

不過,2018 年當家庭醫師將女子轉診給失智醫療中心,檢查不光排除甲狀腺異常、維他命 D 和 B12 不足等,可能導致痴呆症狀的因素;也確定她沒有未治療的糖尿病。然後開始投予對焦慮和強迫行為有效的 paroxetine、抵抗阿茲海默症的 memantine,還有須要鎮靜時才服用的 alprazolam。[1, 4-6]

失神性癲癇

2014 到 2020 年間,女子靠著原始人飲食,將 BMI 減到 27.2 kg/m2,但是認知功能等方面持續惡化。她不時眼神呆滯,手腳抽搐,膀胱失禁。施以抗癲癇藥物 lamotrigine 後,這種失神性癲癇(absence seizures)發作的頻率,降至每週 6 到 10次。[1]

2021 年 1 月,碳水化合物攝取量,已經低到每日 75 公克以下,BMI 則落至 24.8 kg/m2。然而女子的精神狀態每況愈下:不僅連隔著桌子遞東西,都要聽指令才做得到;還會從垃圾中挖生肉吃。她白天接受日間照護,無時無刻要人緊盯。[1]

是年 12 月,滿分 78 分的阿茲海默症合作研究–日常生活活動量表(ADCS-ADL),女子只拿到 34 分,表示嚴重失能。她成天穿著尿布,盥洗、如廁都需要協助。此時除了仰賴日間照護、社工服務、照顧者互助會,以及包括老年科醫師在內的記憶治療團隊等資源;她的居家環境也跟著調整:碗櫥、冰箱和垃圾桶都上鎖,以防亂翻;房間裝嬰兒監視器,好觀測睡眠;並在出入口設置感應門鈴,免得她無預警離家而走失。同時,她一週服用數次鎮靜劑 alprazolam,以舒緩焦慮。[1]

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生酮飲食

2022年1月,女子的母親為自身健康,嘗試生酮飲食,後來也拉女兒加入行列。[1]

生酮飲食(ketogenic diet)是Russel Wilder醫師於1921年,發明來對抗癲癇的飲食療法。其營養攝取的比例:脂肪佔55%到60%;蛋白質30%至35%;碳水化合物則介在5%到10%之間。以每天所需的2,000大卡來說,本是主要能量來源的碳水化合物,僅剩20到50公克。此時胰島素分泌下降,身體不得不進入分解代謝(又稱異化代謝;catabolism)的狀態,消耗備用的肝醣,以獲取熱量。如果情況持續,再來就會被迫進行下列兩個作用:[7]

  • 醣質新生(gluconeogenesis):主要在肝臟內,將乳酸甘油,以及丙胺酸(alanine)和麩醯胺酸(glutamine)這兩種胺基酸,轉化為葡萄糖。若能量還是不夠用,便會推動酮體生成。[7]
  • 酮體生成(ketogenesis):在此過程中,脂肪被分解成脂肪酸,又代謝成乙醯乙酸酯(acetoacetate),然後變為β-羥基丁酸(beta-hydroxybutyrate)和丙酮(acetone),這兩種酮體。[7]

生酮飲食的目的,是在營養性生酮(nutritional ketosis)的狀態下,以酮體取代葡萄糖,供應身體能量;同時小心防範酮體濃度超標,以免影響血液的酸鹼值,造成致命性的酮酸中毒(ketoacidosis)。[7]

女子母親所參加的生酮飲食團體,由醫師領導,成員每天透過指尖採血,監測血清中酮體的濃度。在諮詢過女子的醫師群後,母親將其飲食中的碳水化合物,縮減為不到 20 公克;脂肪增加至總熱量的 70%-80%;並控制血清酮體濃度於 0.8 至 3.0 mmol/L 之間。很快地,效果便出現了。[1]

個案歷年的體型變化。圖/參考資料 1,Figure 1b(CC BY 4.0)

生酮飲食的利弊

女子的癲癇和尿失禁,在 2 週內痊癒。到了第 3 週,她破天荒地講出「understand(理解)」,這個長達 3 個音節的英文字彙。不到 1 個月,所有精神症狀全數消失,獨立外出和照顧動物的能力也都恢復了。半年後,女子的 BMI 為 22.5 kg/m2,屬於正常範圍;而阿茲海默症的診斷,也就此解除。[1]

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報導此個案的作者,指出生酮飲食除了改善癲癇,還讓酮體成為腦部運作的替代性能量,因此促進了女子的認知功能。[1]不過,論文沒有提及,女子是否曾有想吐頭疼疲憊暈眩失眠便秘等短期副作用;而長期下來會不會產生肝臟脂肪變性(hepatic steatosis)、低蛋白血症(hypoproteinemia)、腎結石,以及維生素與礦物質缺乏,亦有待觀察。[7]

  

參考資料

  1. Bosworth A, Loh V, Stranahan BN, et al. (2023) ‘Case report: Ketogenic diet acutely improves cognitive function in patient with Down syndrome and Alzheimer’s disease’. Frontiers in Psychiatry, 13:1085512.
  2. Assessing Your Weight’. (03 JUN 2022) U.S. Centers for Disease Control and Prevention.
  3. Paleo diet: What is it and why is it so popular?’. (20 OCT 2022) Mayo Clinic, U.S.
  4. U.S. National Library of Medicine. (15 JAN 2022) ‘Paroxetine’. MedlinePlus.
  5. Kuns B, Rosani A, Varghese D. (11 JUL 2022) ‘Memantine’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  6. George TT, Tripp J. (24 APR 2023) ‘Alprazolam’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  7. Masood W, Annamaraju P, Uppaluri KR. (11 JUN 2022) ‘Ketogenic Diet’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。