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黑白花斑貓的遺傳之謎

Gene Ng_96
・2016/05/04 ・821字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 517 ・六年級

為何黑白貓身上會有兩種毛色呢?科學家發現,這樣的花斑是動物在子宮內發育時,色素細胞的分裂變慢所造成的。

黑白花斑在一些馬身上也可看見。正常來說,色素細胞該從背部擴散到全身包括肚子。在花斑的哺乳動物身上,色素細胞不足以覆蓋全身,所以留下大片白色的毛髮,一般上肚子和額頭會是白色的

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黑白花斑貓。圖/wikipedia

英國牛津大學、巴斯大學、愛丁堡大學的科學家,利用了數學模型結合動物實驗來解釋花斑的形成。過去認為那些黑白的花斑是因為色素細胞的移動太慢了,是因為一種稱作 KIT 的基因突變所導致的。KIT 基因編碼了受體酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase),是一種膜蛋白受體,膜外部分功能為受體,膜內部分為酪氨酸激酶 ,可將目標蛋白的酪胺酸(Tyr)部分磷酸化,藉此傳遞訊號,在細胞生長、增殖、分化中具有重要作用。

可是他們發現,原來 KIT 的突變減緩的是細胞分裂速率,而非移動速率。因為細胞分裂變慢,最終沒有足夠的色素細胞覆蓋全身,所以形成黑白花斑。這個發現發表在《自然通訊》(Nature Communications)。

除了 KIT 基因,也有其他基因影響花斑的紋路,都可利用數學模型來研究。雖然花斑不會造成疾病,可是更嚴重的突變會造成腸道神經病變(Neurocristopathy)而導致聽力、視覺、消化道和心血管的病變,是神經脊細胞分裂的異常造成的。所以他們的研究方法也可能能夠應用在其他相關疾病的研究上。

原學術論文:

  • Richard L. Mort, Robert J. H. Ross, Kirsten J. Hainey, Olivia J. Harrison, Margaret A. Keighren, Gabriel Landini, Ruth E. Baker, Kevin J. Painter, Ian J. Jackson, Christian A. Yates. Reconciling diverse mammalian pigmentation patterns with a fundamental mathematical model.Nature Communications, 2016; 7: 10288 DOI: 10.1038/NCOMMS10288

參考資料:

  1.  Christian Yates/The Conversation. WHY SOME CATS LOOK LIKE THEY ARE WEARING TUXEDOS. Popular Science. January 7, 2016.
  2.  University of Bath. “How two-tone cats get their patches comes to light in cell study.” ScienceDaily, 6 January 2016.
  3. JACK HARDY , JASPER HAMILL. Scientists crack the mystery of how cats get their cute coloured coats.Mirror. 6 JAN 2016.

本文原出自臺灣大學科學教育發展中心其他單位需經同意始可轉載。

文章難易度
Gene Ng_96
295 篇文章 ・ 24 位粉絲
來自馬來西亞,畢業於台灣國立清華大學生命科學系學士暨碩士班,以及美國加州大學戴維斯分校(University of California at Davis)遺傳學博士班,從事果蠅演化遺傳學研究。曾於台灣中央研究院生物多樣性研究中心擔任博士後研究員,現任教於國立清華大學分子與細胞生物學研究所,從事鳥類的演化遺傳學、基因體學及演化發育生物學研究。過去曾長期擔任中文科學新聞網站「科景」(Sciscape.org)總編輯,現任台大科教中心CASE特約寫手Readmoo部落格【GENE思書軒】關鍵評論網專欄作家;個人部落格:The Sky of Gene;臉書粉絲頁:GENE思書齋

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一切都為了快快長大!斑馬魚的「無合成分裂」,「表面」到你難以察覺
研之有物│中央研究院_96
・2022/10/08 ・5419字 ・閱讀時間約 11 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

不用合成新 DNA 的細胞分裂——無合成分裂

細胞分裂,想來是再簡單不過的事情:一顆細胞先將遺傳物質複製為兩份,再一分為二,分配給兩顆細胞。然而,由中央研究院細胞與個體生物學研究所的陳振輝助研究員領軍,2022 年 4 月發表在《自然》(Nature)的論文,卻報告了過往未知的一種分裂方式:斑馬魚的皮膚細胞,可以直接一變二,再二變四,過程中不用合成新的 DNA!這項未來將改寫教科書的新知識,當初是如何發現、驗證,未來又有什麼衍生方向呢?中研院「研之有物」專訪陳振輝助研究員,請他和我們仔細分享斑馬魚的「表面功夫」。

陳振輝研究團隊發現斑馬魚表皮細胞有「無合成分裂」現象,研究成果於 2022 年 4 月發表在國際頂級期刊《自然》。圖為陳振輝(右)與第一作者陳潔盈(左)合影。圖/研之有物

將顏色植入斑馬魚的每一個細胞

陳振輝實驗室的研究大多著重於「再生生物學」,新研究算是「發育生物學」的領域。不過了解背後細胞行為調控的機制就會知道,這兩個領域其實是共通的。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。這個研究方法可以用來探究逆境下複雜組織的再生,也能用來研究正常狀況下動物的發育進程,因為這些過程都涉及大量細胞的動態調控。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。圖片這隻為斑馬魚的仔魚,年齡為受精之後第 8 天。(另開圖片可放大檢視)圖/陳潔盈、陳振輝

發育生物學是生物學研究的熱門領域,投入者眾,大部分的研究者都針對部分細胞或特定基因作探討,陳振輝團隊的技術讓他們能同時追蹤單一活體動物整個組織裡所有的細胞。這項技術除了用在皮膚組織(方法名為「palmskin」),陳振輝也用類似的方法探索肌肉、肝臟等各式器官的發育、再生過程。

創造色彩繽紛的細胞,原理其實很簡單,就是利用紅色、藍色、綠色的三原色不同比例的組合。具體作法是透過基因改造,將能製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學的工具,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。

舉例來說,其中一個細胞可以表現「3 個紅色螢光蛋白 + 5 個藍色螢光蛋白 + 4 個綠色螢光蛋白」,隔壁細胞可能是「1 紅 + 2 藍 + 6 綠」,鄰近細胞間便能呈現不同顏色,讓長期追蹤所有不同細胞成為可能。

將能夠製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學技術,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。圖/研之有物(資料來源/陳振輝

將調色盤植入細胞的原理看似簡單,做起來卻要耗費不少功夫,尋找適合的基因轉殖魚需要半年到一年的時間。陳振輝解釋用斑馬魚當實驗材料的優點:它們容易繁殖,生長的週期不用等太久,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像,進行系統性的量化分析。搭配讓每一顆細胞,從誕生到凋逝都無所遁形的全面「監控」影像平台,才有機會觀察到前人視而不見的細胞分裂方式。

圖片為斑馬魚的仔魚(上圖)和成魚(下圖)的透視圖,仔魚年齡為受精之後第 3~21 天。斑馬魚當實驗材料的優點是:容易繁殖,生長週期不長,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像。圖/研之有物(資料來源/J Clin Invest.

隱藏在「表面之中」的無合成分裂

斑馬魚的皮膚和人類的皮膚基本構造類似。唯一不同是人類的皮膚有角質層覆蓋,斑馬魚皮膚的外層是沒有角質化的活細胞,適合拍照觀察。斑馬魚的另一優點是在顯微鏡下活體觀察時不會傷害到魚體,麻醉後可以直接拍照,再放回水中喚醒;如此才能追蹤同一條魚從出生到長大,身上所有皮膚細胞的動態行為。

研究斑馬魚的學者很多,皮膚發育這回事可謂天天在人們的眼前發生,可是其它人為什麼都視而不見,沒有注意到陳振輝團隊發現的無合成分裂呢?事情其實沒有說起來那麼簡單。

斑馬魚皮膚剖面示意圖,從顯微鏡看到的斑馬魚細胞是最上層的表皮細胞。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚的皮膚分為上中下三層,下層的幹細胞,會分裂產生新的細胞,送到上層成為覆蓋身體最外側的皮膚細胞。其它研究人員如果見到表皮細胞的數目變多,直觀的想法會是下層的幹細胞又送上新的細胞,不會想到是上層既有已分化的細胞可以直接進行分裂。

陳振輝表示,一開始見到表皮細胞的數量增加時,直覺也認為是下層幹細胞產生的新細胞,可是連續追蹤後卻發現不是這麼回事。由於他的技術可以對斑馬魚身上 2,000 到 3,000 顆皮膚細胞進行同時監測,才意外察覺到上層已分化的細胞竟然會不用複製遺傳物質,就直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞!

陳振輝團隊觀察到斑馬魚表皮上層已分化的細胞可以不用複製遺傳物質,直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞。影/陳振輝

顛覆認知:不用合成 DNA 的細胞分裂

外行人聽起來好像沒什麼,上述發現其實開拓了細胞分裂研究的新領域。精子和卵子這類生殖細胞(germline cell),在複製遺傳物質以後會經過 2 次分裂,形成 4 顆細胞,也就是減數分裂(meiosis)。構成身體的體細胞(somatic cell)則會先複製內部的遺傳物質,再分裂 1 次成兩顆細胞,稱為有絲分裂(mitosis)。

還有較少見的狀況,如 DNA 複製後細胞不分裂,變成多套遺傳物質的 1 顆細胞(endoreplication);或是多個細胞融合在一起,成為 1 顆多核細胞(cell-cell fusion,例如骨骼肌細胞)。

然而不管怎麼分裂,過去研究沒有發現不用複製 DNA 就能分裂的細胞!正常細胞分裂的過程有許多監控機制,如果細胞的遺傳物質沒有完整複製,一般情況細胞應該會啟動相關的監控機制,阻止分裂過程的進行。癌症細胞不受控制的分裂,就是相關機制沒有正常運作。

斑馬魚表皮細胞竟然能在沒有複製遺傳物質的情況下,避免細胞凋亡的命運,持續分裂,是一個很特別的例外。

斑馬魚從仔魚到成魚的發育過程中,表皮細胞可以在沒有複製遺傳物質的情況下持續分裂。圖/研之有物

論文投稿到《自然》期刊後,四位同儕審查者一致給予正面評價,但是顛覆認知的新發現仍受到不少質疑,需要陳振輝團隊進行許多額外的實驗來回答。

有沒有觀察失誤的可能?

陳振輝團隊同時標記下層、上層的細胞,證實進行分裂的細胞確實位於上層。為了證明遺傳物質沒有複製,他們進一步測量細胞內 DNA 的量,包覆 DNA 的組蛋白(histone)的量,以及施加阻止 DNA 複製的藥劑。

結果顯示分裂後的細胞,遺傳物質的含量確實有等比下降,分裂過程不受阻止 DNA 複製藥劑的影響。顯然細胞沒有合成新的 DNA 就直接分開,陳振輝稱之為「無合成分裂」(asynthetic fission)。

所以,究竟是怎麼分裂的?

顯微鏡下看來似乎沒有一定的章法,有些表皮細胞會分裂 2 次成 4 顆細胞,有些分裂 1 次成 2 顆細胞,還有些不會分裂,維持 1 顆細胞;也發現有少數細胞可以逆轉分裂過程,形成雙核細胞。

陳振輝團隊現有的研究技術,尚無法辨明胞器的分配,以及每一條染色體的分配模式;團隊預計使用單細胞定序(single cell DNA sequencing),在無合成分裂後,分別定序每一顆細胞分配到的染色體組成,以釐清細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。

斑馬魚表皮上的無合成分裂(影片箭頭處),還有很多細節尚待研究。陳振輝團隊預計要釐清在無合成分裂之後,細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。影/陳振輝

一切都是為了節省資源!努力長大的表皮細胞

無合成分裂對斑馬魚有什麼意義呢?斑馬魚由受精卵孵化後,仔魚在前 8 天不用吃東西,成長速度緩慢;第 8 天起開始進食,體型也像吹氣球般迅速膨脹,第 14 天時成長速度達到最快。觀察發現從第 8 天 到 21 天,皮膚細胞會發生無合成分裂,團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。

斑馬魚的仔魚從受精卵孵化之後的第 8 天到第 21 天,表皮細胞會發生無合成分裂,陳振輝團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。
圖/研之有物(資料來源/Nature

僅管省略掉複製遺傳物質的階段,細胞進行無合成分裂所花費的時間,卻比一般細胞分裂稍慢,所以其優點並非單純的縮短時間,應該是節省資源。斑馬魚仔魚身體的表面積在特定時間迅速增加,體表需要皮膚細胞的完整覆蓋,團隊發現細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次能達到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。

陳振輝團隊發現,斑馬魚表皮細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次則能增加到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。
圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚如何啟動無合成分裂呢?目前仍不太清楚,團隊發現其過程受到表面張力變化的影響。皮膚細胞有感應張力變化的特定離子通道,利用藥物影響這些離子通道的活性,無合成分裂也會受到影響,詳細作用機制仍有待更多的研究。

生活數量的密度也會影響斑馬魚長大

另一項十分有趣的發現是,無合成分裂和仔魚生活的密度有關。斑馬魚從仔魚長到成體,最終的體型都差不多,但是生長過程則有很大的差異,個體成長速度有快有慢。假如將許多仔魚養在一起,處於高密度的生活環境,個別仔魚的生長速度會較慢。

奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加又要維持皮膚細胞的完整覆蓋,會導致更多的無合成分裂。斑馬魚如何感知、在生理上反應周遭環境鄰居密度的變化,是另一個有趣的研究方向。

斑馬魚若處於高密度的生活環境,仔魚的生長速度會較慢。奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加,導致更多的無合成分裂。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

進行無合成分裂的細胞缺乏完整的遺傳物質,還能算是有生命的活細胞嗎?陳振輝提醒我們,多細胞生物的生理機能由各式各樣的細胞一起維持,某些特化的細胞還沒有細胞核。例如紅血球的成熟會經過脫核的過程,完全沒有細胞核的紅血球有重要的生理功能也可以存活超過 100 天。在斑馬魚體表進行無合成分裂的皮膚細胞,或許也有它們短暫卻不可或缺的使命。

有可能其它生物的細胞也會無合成分裂嗎?

無合成分裂目前只在斑馬魚表皮的發育過程中觀察到,其它細胞、其它生物、其它情境下是否也存在呢?事實上陳振輝自己也很好奇。

以人體來舉例,體表的皮膚,口腔內膜、消化道組織,時時刻刻都需要大量的表皮細胞覆蓋,而且耗損甚鉅,有不斷補充的需求。這些必須持續維持完整覆蓋表面的情境,或許無合成分裂也參與在其中。

然而,無合成分裂不容易在活體動物直接觀察。例如小鼠的模式,就算能引進三原色調色盤的細胞標誌技術,也不像斑馬魚仔魚那般透明容易拍照。話說回來,知道某個現象有可能發生,就是發現的第一步。假如其它細胞或是生物也存在無合成分裂,在陳振輝團隊邁出第一步以後,未來一定有人能克服相關的技術門檻來進行研究。

發現斑馬魚表皮細胞的無合成分裂,像是開啟一扇新的大門,可以通往過去想像不到的研究方向。會有醫學應用的可能嗎?像癌症是細胞的不正常分裂,任何細胞分裂機制的基礎研究,應該有機會對癌症的治療有所啟發。陳振輝同意這是潛在的研究方向之一,但是他也強調從基礎研究到醫學應用,是很漫長的一段路,科學家能做的就是一步一步踏實前進。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。圖/研之有物
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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第三種細胞分裂方式「無合成分裂」背後的發現之旅——《科學月刊》
科學月刊_96
・2022/09/03 ・4233字 ・閱讀時間約 8 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!
  • 採訪編輯/張樂妍|本刊編輯

Take Home Message

  • 由於想繪製出再生藍圖的想法,陳振輝踏上以多顏色標誌技術解構再生過程細胞行為的研究旅程。
  • 12 年間他面對各項挑戰,而實驗中一次意外的發現,竟在後來成為突破性的研究,發表在《自然》(Nature)期刊。
  • 陳振輝分享自己一路上所領悟的研究精神,強調科學家不會失敗、有自己的觀點、專心做一件自己覺得好玩的事情,還要勇於妄想。

實驗室的顯微鏡底下,銳利的刀片輕劃過魚尾組織,精確地切除斑馬魚尾鰭固定的面積。但不過一陣子,許多細胞就會開始在傷口邊緣快速移動、增生、修復傷口,數天後完整再生全新的尾鰭組織。

這是斑馬魚(Danio rerio)的再生實驗。為了找出與再生能力調控有關的基因,這隻斑馬魚身上有隨機誘發的突變基因,如果尾鰭的再生出現問題,就可以回頭尋找突變點發生的位置及它所影響的基因。然而,突變發生在相關基因的機率非常低,想找到「再生基因」得全憑運氣。

12 年前,在美國杜克大學(Duke University)生物學家波斯(Ken Poss)實驗室的陳振輝,每一天都重複這項實驗,有時候一天要切上 1000 多條斑馬魚。

蓋房子絕不能缺少藍圖,而細胞再生也是!

因為需要長時間在顯微鏡下觀察再生的過程,陳振輝對於再生從無到有的發生過程感受極深,他覺得「再生」在細胞的層級中,其實和蓋房子很像。

「你覺得蓋房子最重要的是什麼?」

他認為蓋房子最重要的,是一張詳細的設計藍圖。有了設計藍圖,才可以知道每一層樓需要多少建材,要從何處開始建蓋,水管和電路要如何設計安排;就如同再生過程中,各式各樣不同的細胞,一定也依循著某種既定的藍圖移動、增生,最後建構出型態、功能完整的複雜組織。

如果可以即時、完整記錄所有參與此過程中個別細胞的動態行為,是不是就可以畫出一張最詳細的再生藍圖?某天就可以在人類身上把這個叫做「再生的房子」蓋起來?

陳振輝當時有個簡單的想法:多顏色細胞標誌技術(Brainbow)[註]可以提供很特別的機會,即時解構每一顆細胞在再生過程中扮演的角色,釐清複雜組織如何完整恢復的過程,以及它的調控機制。

只不過要將這個簡單的想法實現並不容易,小小尾鰭的再生其實有上萬個不同種類的細胞 (比如皮膚細胞、骨骼細胞、神經細胞) 參與在其中。面對許多技術層面上的挑戰,一晃眼就是五年。

  • 註:利用隨機表現三個不同顏色的螢光蛋白(紅、藍、綠),當三種螢光蛋白表現不同的比例,可以產生更多額外的顏色來標誌不同細胞。在理想的實驗條件下,有機會產生上百種不同顏色來標誌有興趣的細胞種類。由於此技術第一次的應用對象是腦神經細胞,因此被命名為 Brainbow(brain + rainbow)。

最適合的模式生物——斑馬魚

「當你在一個研究題目或技術上專注了多年的時間,通常這個過程會反過來改變你這個人和你看問題的觀點。」

在 2016 年,陳振輝結合三種實驗技術——多顏色細胞標誌技術、活體長時間追蹤、大尺度定量分析——首次達到在再生過程中即時、同時追蹤所有皮膚細胞的動態行為,並將此技術另名為「Skinbow」。

以「Skinbow」技術標誌斑馬魚的皮膚表皮細胞,藉由個別的表皮細胞具有不同的顏色,可以長時間追蹤、觀察組織再生的過程。圖/陳振輝提供

這項初步的研究成果帶給陳振輝一些啟發。第一,Brainbow 的應用門檻高,許多細節須注意;第二,要結合上述三種不同的實驗技術,只有斑馬魚這個模式生物最適合;第三,全世界或許只有長時間跟這些技術奮戰的自己最適合這個研究方向。不過在恍然大悟的陳振輝面前,還有許多現實層面的挑戰等待著他。

彩色斑馬魚的實驗若要繼續進行,需要大規模的飼養空間、專屬客製化的影像設備,以及能看到此一研究方向潛力而願意全力支持的學術機構。很幸運地,中央研究院細胞與個體生物學研究所的謝道時前所長提供他最適合的環境。當陳振輝以為所有研究工具都到位的情況下,卻又馬上遇到下一道挑戰。

意外發現第三種細胞分裂方式

在探索表皮幹細胞行為的過程中,陳振輝和博士班研究生陳潔盈意外發現到表皮已分化的上皮細胞竟然會持續分裂,而且這些分裂的細胞不會在過程中複製 DNA。由於目前已知的有絲分裂和減數分裂過程中都包含複製 DNA 的步驟,因此他們觀察到的細胞分裂過程並不屬於任何一種。

「當下不會去思考這是不是第三種的細胞分裂方式。」陳振輝表示,看見與教科書完全不同的發現,就像是突然看到外星人在地球出現一樣讓人難以置信。要推翻過去多年來學界認定的現象,對科學研究者來說是充滿挑戰的。一方面若是能發現一個全新的生物現象,可以開創新的研究領域,是讓人興奮的一刻;但另一方面也有到頭來一場空的風險。

在四年多的時間裡,研究團隊持續觀察與試驗,發現斑馬魚幼魚在特定的發育階段生長快速,表皮下層的表皮幹細胞以有絲分裂增生,但上層已分化的表皮細胞,不需要 DNA 複製就可以直接分裂產生四個子細胞,是一個有效率延展體表面積的細胞機制。研究團隊將觀察到的現象定義為一種新的細胞分裂方式,終於,他們在 2020 年 12 月將成果投稿到《自然》(Nature)期刊。

但此時,嚴重特殊傳染性肺炎(COVID-19)疫情突然在英國升溫,使得研究團隊時隔兩個月才收到期刊的第一次審稿意見。好不容易收到的回覆,內容卻是四個審稿員多達 60 幾道問題,需要一一詳細解釋。

經過來來回回的審查、修改、補充數據之後,終於在今(2022)年 5 月,第三種細胞分裂方式——無合成分裂(asynthetic fission),正式發表在《自然》期刊中,讓全世界見證這項挑戰學界對基礎生命現象了解的發現。

科學家就是要不斷挑戰、勇敢前進

如果讀者從一篇新聞去看科學家光鮮亮麗的發表,其實很難看見研究團隊背後付出了多少血汗(有時還會加上淚)。陳振輝的斑馬魚細胞再生研究已經走了 12 年,路途上充滿一次又一次的峰迴路轉。

所以,科學家都是怎麼想「發現的過程」呢?

  • 研究的路上不會失敗

科學研究從來不是一條直線,從「觀察」到「發現」的過程總是曲折、充滿挑戰、沒有捷徑,而且無一例外,但是科學家不會擔心失敗。因為他們相信自己不會失敗——因為科學家不是剛剛克服完前一個挑戰,就是在往下一個挑戰前進的路上

陳振輝表示,科學研究從來都不是一條直線的道路,從觀察到發現的過程有 90% 的時間都在面對挑戰、解決問題。圖/陳振輝提供
  • 要有自己的觀點

克服挑戰的過程要相信自己,但是也不可以盲目地前進,一定要有自己獨特的觀點。大部分領域裡的科學家都專注在觀察細胞的微構造,陳振輝因為一直很想繪製再生藍圖而有了不同的研究方向:在公分等級觀察細胞的集體行為。

「珍奇異獸通常都躲在人煙稀少的地方!」

也因為這個特別的觀點,陳振輝才有機會可以發現無合成分裂的生理意義。

  • 專心地做一件好玩的事

陳振輝每個禮拜天都在實驗室餵魚,餵魚的時候都會回想到生命中一些特別的時刻,像是第一次拍到 Skinbow 影像的當下。記得當時自己只有一個簡單的想法:「我想讓斑馬魚身上的每一個細胞都變成這樣!」因為科學家都在專心地做一件自己覺得好玩的事情,他們才能一直堅持下去。

「因為發自內心覺得很好玩,所以才會想盡辦法,讓學生、助理、期刊編輯和審稿員都覺得好玩!」

  • 勇敢去妄想

最後、也是最重要的一件事,要知道自己的妄想是什麼。

「妄想」(delusion)和「夢想」(dream)不一樣,它可以支撐我們走過最痛苦、掙扎的時刻。他以各種人物作比喻:「就像《灌籃高手》裡面的赤木,即使再打下去腳會斷掉、再也不能走路,他還是要上場打球,只因他想『稱霸全國』;還有中研院的廖俊智院長,每一次演講都會提到要『阻止全球暖化』的決心;而我自己的妄想,就是繪製『最完整的再生藍圖』。有了妄想,才會不計代價且樂在其中。」

「請問你的妄想是什麼呢?」陳振輝問道。

努力不如預期?換個角度看事情吧!

陳振輝鼓勵所有正在路途上努力的人,不論是實驗結果不如預期、難以解釋,或是論文被拒絕,又或是個人心情低迷、團隊士氣低落時,都可以用 wow 這個字來轉換看事情的角度。

  • 表皮幹細胞的實驗結果不如預期怎麼辦?
    → Wow!那去看看以分化的表皮細胞在做什麼搞不好更有趣!
  • 看到不符合已知觀念的細胞分裂模式,沒辦法解釋實驗結果!
    → Wow!它們不會複製 DNA!實在太酷了!
  • 實驗室的士氣好低落…… 
    → Wow!難道你會是發現第三種細胞分裂的人嗎?
  • 論文通通被期刊拒絕了……  
    → Wow!《細胞》(Cell)跟《科學》(Science)都不接受,難道是在叫我們去試《自然》(Nature)嗎?

無合成分裂的意外發現,只是研究工作長遠路途的一隅。背後的調控機制尚有待更多的研究,而這種分裂方式是否會發生在皮膚細胞之外的其他細胞、組織,甚至不同的物種上?讓人充滿想像。

顛覆想像的意外發現,除了是再生機制裡一小塊缺失的拼圖,或許也會有機會影響其它領域,像是癌症 (不正常的細胞分裂) 或是傷口癒合 (加速的細胞分裂) 等研究。

抱持樂觀、對意外發現充滿好奇與熱忱的態度,陳振輝將與研究團隊繼續向繪製「全彩再生藍圖」的道路上前進。

2022「中研講堂」宜蘭場

本文感謝陳振輝研究員協助校稿,提供圖片及精彩的演講內容。

  • 〈本文選自《科學月刊》2022 年 9 月號〉
  • 科學月刊/在一個資訊不值錢的時代中,試圖緊握那知識餘溫外,也不忘科學事實和自由價值至上的科普雜誌。

延伸閱讀

  1. Chen, C.H., et al. (2016). Multicolor cell barcoding technology for long-term surveillance of epithelial regeneration in zebrafish. Developmental Cell, 36, 668–680.
  2. Chan, K.Y., et al. (2022). Skin cells undergo asynthetic fission to expand body surfaces in zebrafish. Nature, 605, 119–125.
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科學月刊_96
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差點考倒古生物學家的大哉問:恐龍究竟是甚麼顏色?──《 誰讓恐龍有了羽毛? 》
臉譜出版_96
・2022/08/16 ・3583字 ・閱讀時間約 7 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

想知道恐龍是什麼顏色?我們需要一臺時光機!

在導言中我提過恐龍的顏色,這個主題在最近的恐龍古生物學中,有一些令人興奮而且出乎意料的發現。之所以說是出乎意料,是因為古生物學界曾經感嘆,「我們永遠不會知道恐龍真正的顏色」。

我們或許可以從牠們的骨骼合理地重建其進食和運動方式,但要知道牠們的顏色,恐怕需要一臺時光機。

Phone Barney GIF
紫色《小博士邦尼》可能是某些人小時候的回憶,但事實上,我們可能永遠無法知道恐龍真正的顏色。圖/GIPHY

然而,正如我在導言中所提,關鍵在於鳥類羽毛和哺乳類毛髮的顏色大半是來自美拉寧黑色素的幾種變異型,其中一種稱為真黑色素(eumelanin),這會讓毛髮呈黑色、棕色和灰色,而另一種棕黑素(phaeomelanin)則會造成薑黃色。

哺乳類就只有這兩種色素,而鳥類的羽毛中還有另外兩種色素,一是卟啉(porphyrins)會產生紫色和綠色,另一個是類胡蘿蔔素(carotenoids),產生紅色和粉紅色。

關鍵在於黑色素是一種非常強韌的化學物質,可以承受大量的熱或壓縮,因此可以保留在化石中。

此外,兩種主要類型的黑色素分別包裹在不同形狀的囊中,稱為黑素體,真黑色素的黑素體呈香腸狀,而棕黑素的呈球形——這不論是在鳥類,還是在哺乳類中都是如此。

左圖呈香腸狀,是「真黑素」的黑素體;右圖呈球狀,是「棕黑素」的黑素體。圖/臉譜出版

因此,套用現存親緣包圍法的概念,即在演化上,哺乳類和鳥類這兩個演化分支會把恐龍「包圍」在當中,因此這套形狀-顏色關係很可能適用在所有被包圍進來的群體,包括恐龍在內。黑色素是在皮膚中產生,透過毛囊進入發育中的頭髮或羽毛中的黑素體內。

在二〇〇七年,我第一次有機會去中國,當時我和同事帕迪.奧爾及斯圖爾特.吉恩斯一起前去。我們在野外待了兩週,探索中國東北熱河層(Jehol Beds)的所有站點,那裡主要是一套早白堊世的地層,當中有許多帶羽毛的鳥類和恐龍標本,之後又在北京古脊椎動物與古人類學研究所的實驗室裡待了兩週的時間。

我們在那裡用顯微鏡觀察羽毛和皮膚的樣本,發現了一些看似很值得探討的例子。

科學家終於找到破案線索!化石中的黑體素

二〇〇八年時,我們看到當時還在耶魯大學讀博士的雅各布.溫塞爾所寫的那篇重要論文,當中描述他在來自巴西和丹麥的化石鳥類羽毛中發現了黑色素體,當時我們立即想到,「那我們也來看看是否能在恐龍羽毛中找到這些」。

於是我們跟北京古脊椎動物與古人類學研究所的張福成聯絡,他曾在二〇〇五年來布里斯托進行訪問,研究鳥類化石標本,並安排一些中華龍鳥樣本的借用事宜,包括來自不同身體部位的小片化石羽毛,他在二〇〇八年第二次前來訪問布里斯托。

那時我們發現了黑素體。

我們在二〇〇九年初寫了關於這項發現的文章,投稿到《自然》。就跟過去一樣,要說服所有的審稿人得花上很長的時間。這篇文章一共被審查了十二次——每次四位審稿人,一共有三輪——而且每次都有一位就是無法信服。

「這不是黑素體,這不是羽毛,那些也不是恐龍⋯⋯」

二〇〇九年初在我的年度休假期間,我去了耶魯,與溫賽爾和他的同僚討論,我們的文章最後終於在二〇一〇年二月發表出來。

我們在文章中指出,中華龍鳥有褐黑素體(phaeomelanosome),也就是含有薑黃色的色素囊,而且非常多。是薑黃色的!而且牠們的尾巴有條紋,由等長的白色和薑黃色條紋交錯而成。

所以,我們也發表了重建圖(下圖),並且很有自信地表示:「這份重建圖首次展現出恐龍的正確顏色。」

真黑素會讓恐龍的羽毛呈現黑色和棕色,棕黑素則是橙色。圖/臉譜出版

這點很重要:我們不是在發表什麼真知灼見,而是在陳述一個客觀事實,如果有人證明我們對黑素體的觀察是錯的,我們的這項陳述可能會被駁斥。

與此同時,由雅各布.溫賽特領導的耶魯大學團隊也發表了他們重建的恐龍顏色更為豔麗,是來自中國侏羅紀地層中的近鳥龍,牠的翅膀和尾巴上有黑白條紋,頭頂有一個可愛的薑黃色冠,臉頰上還有黑色和薑黃色的羽毛斑點。

那麼,這一切到底意味著什麼?確定恐龍的顏色可能是觸類旁通而來的聰明想法,也許能讓人津津樂道,覺得有趣,但它可以告訴我們任何有用的資訊嗎?

更多問題出現了:恐龍為甚麼有羽毛?

確定羽毛的顏色徹底改變了我們對恐龍行為複雜性的認識。

今天的鳥類之所以長羽毛主要有三個原因——保溫、溝通和飛行。很明顯地,保溫的功能是在飛行前就有的。鳥胸上的絨毛是為了保暖和調節體溫,這些羽毛的構造比飛羽簡單得多。

因此,若真的如巴克所提議的,假設恐龍長有羽毛,那很可能是為了要保溫。

然而,在我們二〇一〇年的文章中,我們的團隊和溫塞爾的團隊都主張羽毛在演化的早期顯然是為了溝通。然而,我們不能大膽地說這就是它們最初出現的原因——但那時它可能已經具有這樣的作用。

中華龍鳥的條紋尾巴和近鳥龍條紋翅膀和彩色頭冠,除了溝通之外別無其他功能。保溫或飛行並不需要有圖案。況且,這些顏色似乎也不像是用於偽裝的保護色——條紋尾巴有可能擔負這樣的功能,但是今天以條紋來偽裝的動物,好比老虎和斑馬,都是全身長滿條紋,而不僅僅是在尾巴上。

所以,這些訊號是為了傳達給異性的。

現在,我們可以想像雄性恐龍,尤其是小型的獸腳類,就像今日的許多鳥類一樣,會在雌恐龍面前炫耀展示牠們的這一身配備。

有許多鳥類演化出多彩的羽毛來求偶,例如雄孔雀即擁有一身華麗的羽毛圖案。圖/Wikipedia

鳥類之所以有這麼高的多樣性,光是目前已知的物種就將近有一萬一千種,其中一個原因就是性擇,這有助於維持和推動物種的分化,每個物種都有其特殊的羽毛圖案。

倘若剝掉羽毛,大多數樹棲型鳥類的骨架幾乎都相同,但是雄鳥的羽毛讓牠們氣宇軒昂地獨樹一幟,而且因為牠們交配前的舞蹈和展示只會吸引到同種雌性,因此不會雜交。

恐龍有「雌雄二形性」嗎?

意識到許多恐龍可能是經由性擇演化出來的之後,帶來了一個難題:牠們當中有很多都沒有展現出雌雄二形性(sexual dimorphism),即雌雄之間的形式差異。

今天,許多爬行類、鳥類和哺乳類會展現出雌雄兩性的差別——想想身軀光滑的母獅和體形碩大、長有鬃毛的雄獅,或是許多靈長類雄性,體形通常較大,牙齒也較大。

雄獅與母獅的外型相差許多,恐龍是否也有這樣的差異呢?圖/Pixabay

不過,也許鳥類提供了部分答案——儘管雌雄孔雀的外觀相去十萬八千里,但這一切都僅止於羽毛。牠們的骨架非常相似,可能僅有在一些小細節上有所不同。獸腳類恐龍的外觀可能也是如此。

這是近來辯論得最為激烈的一部分,有一派認為恐龍的角和冠是雌雄二形或性訊號的證據,但在另一派人眼中,這些結構則具有不同功能,例如進食、防禦或物種辨識。

凱文.帕迪安(Kevin Padian)和傑克.霍納(Jack Horner)在二〇一一年的一篇論文中為「物種辨識假說」提供了強有力的證據—─他們認為恐龍身上所有「怪異的結構」都是為了讓個體能夠辨識自己物種中的其他成員,也許是因為牠們身處的擁擠環境中,有許多外型相似的恐龍,需要相互保護。

在這樣的模型裡,性擇並不是那麼重要。

羅伯.柯內爾(Rob Knell)和史考特.山普森(Scott Sampson)對此直接予以反駁,他們認為物種辨識可能只是許多恐龍的角、冠和羽毛排列的次要功能,這種結構的演化和維持需要付出高昂的代價,而唯一能夠有效解釋的論據是性擇。

此外,他們指出,怪異結構的形狀和大小在單一物種間的變異很大,因此可能無法當作辨識物種的明確標籤,而是基於其他功能被挑選出來的,諸如配偶競爭,當作是與其他雄性戰鬥的武器,或是向雌性炫耀的裝飾品。

這場爭論還方興未艾,但所有證據都顯示恐龍的社會行為相當複雜,這表示牠們可能並不像過去人們所描述的那樣愚蠢。

——本文摘自《誰讓恐龍有了羽毛? 》,2022 年 7 月,臉譜出版

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