更快、更銳利的四維度電子顯微鏡

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

• 作者／顯微觀點
• 本文轉載自顯微觀點《15皮米的視界：開啟材料原子分析新紀元》

在材料科學領域，「解析度」決定了人類理解物質世界的深度。最早期的材料科學家只能觀察晶體形貌，到現在能利用精密儀器直接解析單一原子排列模式，每一次解析度的突破，都重新設定了我們對材料的認知框架。

2025年，來自馬里蘭大學與伊利諾大學香檳分校的研究團隊^[1]，利用電子疊層繞射成像（electron ptychography）技術，成功達到小於 15 皮米（pm，10⁻¹² m）的空間解析度，不僅觀測到單原子級結構變化，更捕捉到低扭角摩爾超晶格的集體振動模式。這項成果不僅更新電子顯微技術的解析度紀錄，也標誌著材料觀測尺度正式進入「原子振動」時代。

原子解析最前線：從「看見結構」到「測量位移」

過去數十年，各種電子顯微技術在解析度競賽中互不相讓，從奈米尺度（nm，10⁻⁹ m）逐步推進至埃米尺度（Å，10^-10 m），並逼近原子動態。材料科學研究的解析度不僅影響影像清晰度，更決定科學家提出問題意識的層次。

典型原子間距約為 200–300 pm，而原子因熱振動、應變或電子交互作用產生的位移，往往僅有數十皮米甚至更小。然而，正是這些微小的動態變化，主導了材料的關鍵性質，例如：電子傳輸行為、晶格應變分布、相變機制、超導或拓樸態形成等重要特性。

當科學家企圖在原子尺度進行影像分析，傳統高解析電子顯微術雖能辨識原子位置，但在量測如此微小位移時，仍受透鏡像差、電子束散射與訊號雜訊限制，多數結果仍需依賴間接推論，而非直接觀測。

15皮米的意義

1皮米等於千分之一奈米，相當於頭髮直徑的萬億分之一，而多數原子半徑為 50–200 皮米。長期以來，TEM（穿透式電子顯微鏡）與 STEM（掃描式穿透電子顯微鏡）已能解析原子排列，但真實材料中的原子並非靜止，而是不斷受到熱振動、局部應變與電子交互作用影響。

當解析度進入15皮米以下，顯微技術開始出現質性轉變：觀測尺度不再只是確認原子「位在何處」，而是量化原子偏離平衡位置的微小移動，甚至辨識由大量原子共同發生的集體振動模式。

此時，電子顯微鏡首次跨越「結構觀測」與「行為量測」之間的界線，從靜態結構分析工具，轉變為原子動態物理行為的觀測平台。

在15皮米觀測尺度下，材料不再被視為固定排列的結構，而是一個持續波動與調整的動態系統。微小原子位移即可改變能帶結構，進而影響導電性、磁性與量子相態形成。過去仰賴理論推測的效應，如今開始透過顯微觀測直接驗證。

什麼是電子疊層成像？

電子疊層成像（electron ptychography）是一種結合電子波動性與計算重建的先進成像技術。

電子的波動性在穿過極薄樣品時會產生相位改變。傳統電子顯微鏡主要利用電子強度成像，而疊層成像則透過「重疊掃描」方式逐點量測樣品，完整記錄繞射資訊，並以演算法重建樣品內部的電子分布及入射電子波的振幅與相位。

其核心技術包含重疊掃描：每次量測相鄰區域時，都會包含部分重疊範圍。以及反演重建演算法，能夠推算電子波如何與樣品交互作用。因此，電子層疊成像本質上是種計算式顯微技術。解析度不完全由透鏡決定，而與資料品質、演算法能力密切相關。

電子疊層成像 vs. 傳統電子顯微鏡

與傳統 TEM 或 STEM 相比，電子疊層成像的特殊之處源自其截然不同的成像方式：傳統電子顯微系統依賴電子透鏡直接觀測，一旦資訊遺失便難以復原。而疊層成像透過大量重疊量測形成資料冗餘，以演算法反推出唯一一致的物理解。

層疊成像時，透鏡像差與部分雜訊所造成的失真，可藉由計算反演修正與補回，形成所謂的「計算補償」。因此，解析度在疊層成像中，是資料品質、取樣密度、計算能力彼此交互而成的結果。

顯微系統的角色，也由傳統的影像獲取，演變為結合量測、運算與模型重建的計算式觀測儀器。

嶄新觀測——摩爾相位振動（Phason）

在低扭角雙層二硒化鎢（WSe₂）材料中，兩層晶格僅約 1–3° 的旋轉，即能形成長週期摩爾超晶格，產生複雜應變場與新型集體振動。這種稱為 phason 的集體滑移模式。不同於聲子的局部振動，屬於超低頻集體激發，其頻率位於次 THz 範圍^[5]，長期難以被直接量測，處於「理論上」存在的狀態。

藉由可達 15 皮米解析度的電子疊層成像，伊利諾大學厄巴納香檳校區的材料工程學家厄德金（E. Ertekin）、黃品珊（音譯。Pinshane Y. Huang）、范德贊德（A. M. van der Zande）與研究團隊在2025年首次成功捕捉phason局部化且具方向性的振動分布，為人類在原子世界的探索立下新里程碑。

Phason的成功觀測，意味著材料科學不再受限於判斷原子位置，開始能夠直接觀察大量原子協同運動，揭露摩爾超晶格中隱藏的低頻動態自由度。

Phason對材料科學的重要性

一般材料的振動模式通常可透過拉曼或紅外光譜量測，但 phason 的特徵波數低於 1 cm⁻¹ ^[5]，遠低於這些光譜技術的解析能力，訊號容易被背景噪訊淹沒。此外，phason 是一種集體滑移模式，空間上高度局部化且方向性明確，而傳統光譜只提供整體平均訊號，無法展現原子層級的位移分布。

電子疊層成像則能直接量測原子位移，使低頻集體模式得以被視覺化並解析空間分布，將材料分析由「平均結構」提升至「局部動態行為」的細緻層次。

在二維材料與量子材料研究中，微小原子位移即可顯著影響電子結構、熱傳導與電性行為等重要材料特質，因此原子級位移場已成為材料科學核心研究對象之一。在摩爾超晶格中，低頻 phason 振動會影響局部應變，進而可能調變平帶（flat band）與強關聯態，提供理解拓撲量子態的動態調變視角。

精準量測原子群體振動模式，將能呈現材料的多種特質：

• 熱穩定性：振動如何影響熱傳導與熱容
• 電子調控：位移場如何重組能帶結構
• 缺陷作用：雜質與邊界如何干擾原子群體的協同振動
• 電子輸運：低頻振動對載子散射與量子輸運的貢獻

材料設計可以從量測結構、測試性能的既有模式，轉向「模擬振動、預測性能」的精準路線，加速開發流程。

對半導體與材料檢測的啟示

電子層疊成像技術的突破，也為高階材料檢測開啟潛在發展方向。

針對介面品質，將能超越觀測形貌，進行原子位移量測，達到原子級界面分析。面對精密元件的缺陷與應變量測，在皮米尺度解析局部應變，能提供更精準的製程回饋。

最後，當顯微系統將超越傳統電子顯微儀器範疇，結合資料處理與演算法，成為智慧分析平台。未來的顯微系統競爭重點，不是專精於非單一性能，而是計算成像與智慧分析整合的整體系統分析能力。

解析度突破 15 皮米，儀器呈現的不只是更清晰的影像，而是能同時理解結構及其動態的材料分析模式。最先進的材料分析平台，能夠精密回報原子的位置，並進一步說明原子如何移動、如何影響元件性能。顯微系統正演進為整合高維資料擷取、即時運算與 AI 分析的計算式平台，加速從研究成果到產業應用的落地整合。

當解析度進入原子振動尺度

在黃品珊等材料工程學家的突破下，電子疊層成像將顯微觀測推向皮米等級，使人類首次能在原子振動尺度理解材料行為。這不僅是儀器性能的提升，更是觀測典範的轉移——原子層級的顯微技術開始從描繪結構，走向量測運動。

原子材料科學正由靜態描述邁入測量動態機制的嶄新階段。對半導體與先進材料產業而言，電子疊層繞射術帶來的原子動態理解能力，將成為高階檢測與智慧分析平台的重要基礎。面對人類的觀測，解析度的疆界持續後退；而人類對材料的理解，正開始深入動態的世界。

參考資料

1. Yichao Zhang, Ballal Ahammed, et al. (2025). “Atom-by-atom imaging of moiré phasons with electron ptychography.” Science, 389 (6758), p.423-428. DOI: 10.1126/science.adw7751
   https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw7751
2. “UMD Breakthrough Named Amongst Physics World’s Top 10 of the Year.” Published December 15, 2025, University of Maryland.
   https://mse.umd.edu/news/story/umd-breakthrough-named-amongst-physics-worldrsquos-top-10-of-the-year?utm_source=chatgpt.com
3. 陳震。＜電子層疊繞射成像技術的突破及應用＞，《物理》，北京，2023 V.5.
   https://wuli.iphy.ac.cn/cn/article/pdf/preview/10.7693/wl20230509.pdf
4. 何翰蓁。＜讓鏡中世界不再黑白，電子顯微鏡的全新顯像技術＞，《科學月刊》，台北，2017.
   https://pansci.asia/archives/116644
5. Indrajit Maity, Mit H. Naik, et al. (2020). “ Phonons in twisted transition-metal dichalcogenide bilayers: Ultrasoft phasons and a transition from a superlubric to a pinned phase.” Phys. Rev. Research 2, 013335. DOI: 10.1103/PhysRevResearch.2.013335
   https://journals.aps.org/prresearch/abstract/10.1103/PhysRevResearch.2.013335