以貌取人是天性？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

「回想一下你昨天晚餐吃了些什麼？」此時，你的腦海是不是開始浮現各種餐點的圖像，像是大阪燒、泡麵等等。而這就是心理學當中的「心像」（Mental Image）概念。但是如果問大家說，「回想你長什麼樣」，你出現的畫面會是什麼呢？這也成為研究者超好奇的事。

以前我們都曾在課堂中畫自畫像，看看旁邊繪畫技巧超厲害的同學，畫得有夠像。但再看看自己手中那張，內心只會驚恐地想說：這到底是誰？！

事實上，畫在紙上的自畫像，完全取決於個人的繪畫技巧。但是出現在我們腦海中的，基本上就可以忽略有沒有高超繪畫技巧的因素，而是與我們對自我的「心像」構成有關。

其實你的「心像自拍」，跟你只有 87 分像……

於是實驗開始！修但幾勒，你一定會問說，我腦中浮現的畫面，是要怎麼「實體」呈現出來？

英國班戈大學（Bangor University）和倫敦大學（ University of London）的心理學家就開發了一種方法，能夠簡單地讓你把腦海中的「自畫像」（或是自拍）形象化。

他們隨機給參與者兩張不同人臉，讓你選出「最接近自己長相」的那張。就在這不斷重複「人臉二選一」數百次後。實驗者就會將參與者選出所有「最接近自己長相」的照片全部綜合、平均起來，就變成每個人腦海中獨特的「自拍」。

照理來說，如果參與者都選出「最接近自己長相」的照片，那麼最終出現的那張會趨近「我們真實的長相」，對吧？！

但是，結果告訴我們只有87分像啊……因為最後呈現的照片，是會選出一張和自己長得不太一樣的人臉。

對自我的看法，會強烈影響心中的自我形象

所以，為什麼我們腦海中的自畫像，會和真實的自己長得不一樣呢？其實，這和我們內心如何看待自己、覺得自己是什麼樣的人，有很大的關係。

在讓參與者不斷經歷「人臉二選一」的實驗後，實驗者讓他們都填寫人格特質和自尊相關的問卷，來了解在他們心中自己是什麼樣子的人。結果，非常有趣地是，「你覺得自己是什麼樣的人，會影響你如何想像自己的外表！」

研究發現，參與者對自己的看法和信念，會強烈地影響他們如何對自己的外表想像。也就是說，如果參與者認為自己是一個外向的人，那麼他們在腦中浮現自己的臉，會比在其他人面前看起來更自信和善於社交。

你一定也聽過，不管是面試或是約會等，千萬記得一定要留下好的「第一印象」。而這和心理學中的初始效應（primacy effect）有關。因為在一開始所得到的資訊，往往會比後來得到的有更大的影響。

身為論文作者之一馬諾斯‧察基里斯（Manos Tsakiris）就解釋，「當我們看到一張新的臉時，其實在不到幾秒的時間，我們就已經根據我們所接收到的資訊，形成對某個人的印象。」

重點來了，不論對方所形成的第一印象是否正確，它都會影響我們對別人的看法。而同樣地，這件事情也反映在這項實驗中，因為我們對自己的印象，會影響我們在腦海中是如何看待自己的。

臉只有 87 分像……那身材呢？

如果說想像和真實的自己，長得不一樣。那我們對自己想像中的身材，也會有落差嗎？

在另個實驗中，繼續利用「身材二選一」的方式，最後會形成一張你所有「最接近自己身材」的照片全部綜合、平均起來。結果，這張在參與者腦海中「想像的身材」還是明顯長得不一樣啊……。

同樣，參與者對自己身材的態度和信念，會強烈地影響我們對於身材的想像。值得注意的是，對自己的外表或身材，有負面情緒或態度的人，傾向會覺得自己的身材比真實的自己要胖很多。

我們對於自己的外貌和身材的想像，大多時候和「真實的自己」其實會有落差。而會造成差距的因素，就是和我們的內心怎麼看待自己有很大的關係。

而實驗者也提到，希望這項研究未來能夠幫助到身體畸形恐懼症（body dysmorphic disorder, 主要指患者會過度關注自己的身材和外表等缺陷，並過度誇張的臆想、甚至出現強迫行為等）等臨床中的評估。

• Maister, L., De Beukelaer, S., Longo, M. R., & Tsakiris, M. (2021). The Self in the Mind’s Eye: Revealing How We Truly See Ourselves Through Reverse Correlation. Psychological Science. https://doi.org/10.1177/09567976211018618

新研究指出孩童與成人相同，都以外表來判斷某人的性格特徵。哈佛大學的心理科學家Emily Cogsdill博士表示，即使是三歲的孩童也以一個人的外表來判斷可信任度及能力。此外，研究也顯示孩童們的判斷有非常高的一致性。

研究顯示，以貌取人的傾向自從幾乎沒什麼社會經歷的孩提時代就已經開始。科學家知道，即使只有短暫照面過，成人總是會以外表評斷某人。但是這個傾向是長期生活經驗累積的結果，或是一個自幼年就存在的基本衝動？專家們仍不明白。

Cogsdill及研究團隊表示：「若成人及孩童以貌取人的傾向是隨著成長才逐漸發生，那就可以推論這個傾向需要長期的社會經驗累積才能達到成年時期的狀態的。假如孩童以貌取人傾向的程度與成人相同的話，則表示這個以外表判斷性格特徵的傾向則是生命早期就已存在的社會認知能力。」

為了驗證這個想法，研究團隊找了99位成人及141位3～10歲的孩童，來判斷由電腦所產出的臉孔的可信度(好人/壞人)、支配度(強勢/不強勢)、及能力(聰明/不聰明)。在看了一組臉孔後，實驗參與者被問了像是「你/妳覺得哪個人感覺人很好？」的問題。

不出所料，成人認為某些臉孔具備某些特定的性格特徵，孩童組也出現相同的實驗結果。

3～4歲孩童判斷的一致性只比7歲組差了一點，但歲數較大的孩童所做的判斷則多與成人組相近。這顯示以貌取人的傾向很有可能為是成長發展的結果。

總體來說，比起其它兩項特徵，孩童似乎在評斷可信度上較有一致性。這表示孩童可能會特別注意一個人的神情，比方這個人感覺是正向或是負向的。

重點是，實驗結果並未說明孩童做出的性格特徵判斷是否正確。結果只顯示不論正確性，孩童與成人都將某些臉孔與特定性格特徵連結在一起。

以臉孔判定性格的傾向到底是何時出現，目前還不清楚，如果讓更年幼的孩童進行相同的臉孔判斷實驗後，或許能找出答案。究人員表示：「若以貌取人的傾向如結果所示，在早期發展就已經出現，那麼即使是嬰兒也會把臉孔與特定的行為特徵(像是親社會性的行為)連結在一起。」

哈佛大學的心理學教授Mahzarin Banaji博士提到，她與研究人員的下一步就是要檢視年歲累積的社會經驗是如何影響認知的。

原文來源：PSYCH CENTRAL- Even Children’s First Impressions Are Based on Appearance「5  MARCH 2014]

資料來源：心理科學協會- Young Children Form First Impressions From Faces