Original publish date:May 13, 2004

編輯 NanoForensics 報導

提到打針，往往是許多人揮之不去的夢魘，尤其是當銳利的針頭扎入皮膚時，那種痛楚，真是令人害怕。這通常用使的以皮下注射（hypodermic needle）傳輸藥物方式，最近有了突破性的進展，讓人向打針的疼痛說再見。

分子傳輸到體內時會因為皮膚的障壁功能（barrier function）而被阻擋於外。目前傳輸分子穿透皮膚的方法有以下三種：分別是讓分子通過未受擾動的皮膚之擴散法（diffusion）與電離子透析法（iontophoresis）；改變障壁功能的高電壓脈衝的電穿孔法（electroporation）、和應力波法（stress waves）；在皮膚形成開口或缺陷而使分子或離子通過皮膚的角質層（stratum corneum）的超音波震盪法（ultrasound）、雷射鑽孔法（laser drilled openings）及化學輔助的電穿孔法（chemically-enhanced electroporation）。而在這些方式中，令人疼痛的皮下注射因為夠達到藥物傳輸的主要目標，因此被廣泛的使用。

哈佛與麻省理工的聯合研究小組發明了以「微切割術（microscission）」來傳輸藥物到體內的方法。而這種方式在注射時，患者只會感到一陣微風輕拂過皮膚，並不會感受到針插入皮膚的疼痛。不同於一般的皮下注射，微切割術是以帶有直徑為10~70μm不規則的氧化鋁（aluminum oxide）顆粒的氣流來除去角質層並形成直徑約為250μm的小孔，且因為不會切到皮下神經，所以可以避免產生疼痛的感覺。小孔孔洞的大小可由覆蓋於皮膚上之聚合物（通常是Teflon）來決定。在氣流持續吹拂下，氣流可將小孔挖深並形成可傳輸藥物到皮下組織的微導管（microconduit），而其長度和氣流通過時間成正比。在形成四個微導管之後，研究小組將浸有局部麻醉藥Lidocaine （Xylocaine）的藥棉塊置於患者皮膚上方，麻醉藥於兩分鐘內產生藥效。比較令人意外的，較淺的微導管比深可見血的微導管能更快使麻醉藥產生藥效。但那深可見血的微導管，有什麼用呢？

糖尿病患者經常必須忍受戳手指的疼痛來測血糖值。而微切割術，提供了不只單向無痛給藥，更是雙向的無痛抽血路徑。因此，微切割術這種雙向無痛抽血的技術可以造福糖尿病患者，不必再忍受戳手指的疼痛來監控其血糖值並調整胰島素劑量。

讓我們一同期待無痛打針的時代，早日來臨！

原始論文：

Terry O Herndon, Salvador Gonzalez, TR Gowrishankar, R Rox Anderson and James C Weaver, “Transdermal microconduits by microscission for drug delivery and sample acquisition”. BMC Medicine 2004, 2:12

參考來源：

• Scientific American: New Drug Delivery Technique Avoids Needles

相關連結：

• 『奈米醫學』－不需要針頭的給藥技術、評估腦中風的新幫手
• Where a Pill Won’t Reach
• Dr. James C. Weaver

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[Jun 11, 2002] 治療阿滋海默氏症的新方向

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• 本文與台灣科技媒體中心合作，內文經泛科學改寫。
• 本文轉載整合自台灣科技媒體中心《「living with COVID-19，新冠肺炎口服藥現況」專家意見》《「COVID-19高風險患者用Paxlovid的治療結果」專家意見》
• 資料更新至 2022 年 5 月 9 日，完整文章請見上方連結

今年四月台灣宣布將走向「重症清零，輕症管控」：非放任病毒肆虐式「與病毒共存」（living with covid-19） 的控管疫情策略。 若需要達到「重症清零，輕症管控」的目標，醫療人員的支援與 COVID-19 藥物的使用，將是關鍵手段，對於感染後容易導致重症的個案，也需要有抗病毒藥物來治療或預防惡化。

目前有哪些治療新冠肺癌的藥物？

目前首度獲得美國 FDA 許可的抗新冠藥物「Remdesivir」 （瑞德西韋），是透過抑制病毒的 RNA 合成酶達到藥效。美國 FDA 更在近期批准，注射液劑型的 Remdesivir 適用於「出生 28 天及以上、至少 3 公斤」的嬰幼兒染疫患者，成為首款嬰幼兒的新冠療法。

然而注射液劑型需要專業的打針技術，並非一般民眾可居家自行使用，因此抗新冠口服藥物的開發，各國一直都很重視。現行已通過美國 FDA 緊急使用授權（EUA）的抗新冠口服藥物，有輝瑞公司研發的「Paxlovid」，以及默克（或稱默沙東）公司研發的「Molnupiravir」（莫納皮拉韋）。

而 Paxlovid 是由 Nirmatrelvir（奈瑪特韋）和 Ritonavir（利托那韋）兩種藥物所搭配使用，其中 Nirmatrelvir 主要作用是抑制新冠病毒的 Mpro 蛋白酶活性，進而干擾病毒的複製，達到抗病毒的效果。而 Ritonavir 則是能延長 Nirmatrelvir 在人體內的血中濃度，透過抑制人體內正常酵素 CYP3A4 酵素活性，避免 CYP3A4 快速將 Nirmatrelvir 代謝掉，而失去 Nirmatrelvir 該有的藥效。

這兩個藥物所構成的 Paxlovid 好像一對好夥伴互相協助，成為具有高效力的口服抗新冠藥物。

Paxlovid 能有效降低死亡風險？

根據文獻指出，Paxlovid 能降低 COVID-19 感染後的 85-89% 住院或死亡風險，是目前對抗新冠肺炎最佳的選項之一。《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）期刊於上個月發表最新 Paxlovid 臨床試驗的研究報告：「Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19」證實，使用 Paxlovid 治療未施打疫苗且有症狀的 Covid-19 患者，能將 Covid-19 的重症風險降低 89%，且藥物的安全性在臨床上可接受，且沒有明顯的安全問題。

不過，此研究個案限於未施打疫苗者，而目前大多數人已經接種過新冠肺炎疫苗，情況略有不同。已有將此藥使用於已施打過疫苗者的研究正進行中，但若在未施打者有幫助，對於施打過疫苗而可能具有部分保護力的人，推測仍應會有治療效果，此研究是在症狀出現三天內給藥，得到良好的效果，至於再晚一些時後才給藥，就沒有數據可參考。

但需要注意的是，有在服用其他藥物的患者（如：降血脂、抗腫瘤藥或神經精神藥物等），若服用 Paxlovid 會影響 CYP3A4 的作用，可能也會改變其他藥物的作用效果，若藥物在血中濃度無法被安全控制，往往對病情有負面的影響。因此服用 Paxlovid 需要有專業醫師的評估並開立處方簽才能使用，民眾無法自由服用。

Molnupiravir 口服藥的表現又是如何？

病毒在複製的過程當中，往往需要大量的核糖核苷（ribonucleoside），作為合成新的病毒所需要的材料。而 Molnupiravir 口服藥，是一種「核糖核苷類似物」，也就是病毒在複製所需要的「冒牌」材料，透過這樣的方式干擾病毒的複製過程，進而阻止病毒的繁殖。

Molnupiravir 不會像 Paxlovid 去影響到其他藥物在體內的作用，然而這些核糖核苷類似物在人體細胞進行複製的時候也會使用，所以可能具有誘導基因突變的風險。

雖然一般來說，口服 Molnupiravir 的療程只有 5 天，在這樣的時間周期來說，對一般成人造成基因突變的風險是很低。但是，Molnupiravir 對於胎兒或哺乳中的嬰兒，風險就顯得高出許多。所以，Molnupiravir 在默克公司的官方網站有聲明，不建議孕婦及哺乳中的女性服用。

此外，根據新英格蘭醫學期刊在今年三月的報告中，發現將 Molnupiravir 用於非住院的新冠患者治療中，僅僅將高危新冠患者的住院和死亡風險降低了 30%，低於早前估計的 50%。

「老藥新用」的開發策略

環顧目前的抗新冠藥物，大都是利用「老藥新用」（drug repurposing）的藥物開發策略，才能在這麼短的時間達到如此的成就。「老藥」是指已被核准做為臨床使用的藥物，「新用」則是指由原來已核准的藥物中發現新的適應症用途或是新的用法。

老藥的好處就是其藥物臨床前的數據都已經被建立，其中包含藥理實驗、藥物動力學、代謝途徑、副作用等，這些數據對藥物開發相當重要。

在目前這些新冠藥物中，瑞德西韋一開始是用來開發對抗伊波拉病毒，而 Paxlovid 中的 Nirmatrelvir 原先用以治療愛滋病，此外 Molnupiravir 則是為了治療流感。這樣的成功經驗相信能提供政府與學者參考，期望台灣開發新冠藥物有亮眼的成績，也讓我們未來在對抗 COVID-19 疫情當中有更好的手段。

引用文獻

1. Hammond, Jennifer, et al. “Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19.” New England Journal of Medicine 386.15 (2022): 1397-1408.
2. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Approves First COVID-19 Treatment for Young Children
3. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19
4.  Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Additional Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 in Certain Adults
5. Hammond, Jennifer, et al. “Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19.” New England Journal of Medicine 386.15 (2022): 1397-1408.
6. Cox, Robert M., Josef D. Wolf, and Richard K. Plemper. “Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets.” Nature microbiology 6.1 (2021): 11-18.
7. Jayk Bernal, Angélica, et al. “Molnupiravir for oral treatment of Covid-19 in nonhospitalized patients.” New England Journal of Medicine 386.6 (2022): 509-520.

臨床試驗

• EPIC-HR: Study of Oral PF-07321332/Ritonavir Compared With Placebo in Nonhospitalized High Risk Adults With COVID-19（NCT04960202）