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每個人都在對我笑 – 透過情緒臉孔辨識訓練來降低衝動行為

Y. M. Huang
・2013/03/27 ・1298字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 531 ・七年級

隨著網路媒體的發達,人們有越來越多的機會在心智尚未成熟時就接觸過多色情、暴力的訊息,很多年輕人愛玩的網路遊戲更是以暴力相向的居多。這些影響陸續在我們日常生活中發酵,有心人士甚至引誘未成年人從事犯罪行為,因為他們較容易被引誘且刑責較低。撇開刑事相關的例子,近年來台灣校園的霸凌行為層出不窮,顯示青少年暴力行為是一個值得關注的議題。

這次要介紹的研究是在英國的一群學者嘗試透過情緒臉孔辨識的訓練,來降低青少年的暴力行為,他們採用兩個不同的方法來進行情緒臉孔辨識的訓練:第一、讓實驗參與者看到模稜兩可的情緒臉,然後請他們用二分法判斷這張臉的情緒,透過給予實驗參與者的回饋來改變他們對於情緒臉孔的判斷。下圖是同一個人從快樂到生氣的表情,越靠近中央的圖其實表情是很難判斷的,所以可以透過回饋的方式來讓實驗參與者傾向把那些臉判斷為快樂或是生氣的表情,在這個研究中就是透過回饋,讓實驗參與者傾向把這些表情模稜兩可的臉看成是快樂的臉。

他們用的第二個方法是透過習慣化來降低對於生氣臉的敏感度,相信大家都有這樣的經驗,同一個笑話,聽過很多次後就變不好笑了,人臉的辨識也是如此。研究者通常會讓實驗參與者長時間看帶有某個情緒的人臉圖片,雖然可能只有一分鐘,但在實驗室中一分鐘已經很久了,日常生活中同一個表情的持續也鮮少會持續這麼久。接著研究者請受試者去判斷一張別的表情的臉。下圖中就是讓實驗參與者對於嫌惡的臉產生習慣化的歷程,然後去檢驗他們對於同樣嫌惡或是生氣臉孔的情緒判斷。因為已經對於嫌惡的臉產生習慣化的歷程,所以對於嫌惡程度的判斷就會比較低。

(取自http://dx.doi.org/10.1016/j.visres.2012.12.009)

在這個研究中他們不是採用傳統習慣化的程式,而是用先前介紹過的n-back作業,他們操弄在作n-back作業時,圖片是否全部都是生氣臉,或是夾雜著快樂和中性臉孔。

研究結果證實了這兩個方法確實都會改變人們對於情緒臉孔的判斷,也就是會降低他們將臉孔判讀為生氣的比率。但更重要的是,他們在其中一個研究中特別篩選了高關懷的青少年族群,讓他們透過第一個情緒臉孔訓練的方式來企圖改變他們情緒辨識的機制。結果是成功的,除此之外,不論是這些青少年自評、或是由照護人員評定的衝動行為,都因為訓練而顯著的下降。顯示,若能夠改變青少年對於他們臉孔的情緒判讀,能夠有效降低他們的衝動行為。

很多時候,從基本的層面做小小的改變,或許就會有意想不到的後果,這個研究的發現就是一個很好的見證。如果只是一味的用法規去限制,而沒有其他的作為,只是治標不治本,問題依舊是存在的。

最後,要做這樣的訓練其實不困難,若各位有意願想要嘗試,筆者很樂意協助建置相關的訓練程式。

去看研究的原文 (如何透過快樂臉的辨識來降低生氣及衝動行為)

去看主要研究者Munafò教授的網頁,Munafò教授主要關注的是成癮行為,大多研究是從心理藥物學的角度來做研究。這篇研究是與其他教授一起合作的,也較無涉及心理藥物學的範疇。


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Y. M. Huang
96 篇文章 ・ 2 位粉絲
輔大心理系副教授,主要研究領域:探討情緒與認知之間的關係、老化對認知功能的影響、以及如何在生活中落實認知心理學的研究成果。 部落格網址:認知與情緒新聞網 (http://cogemonews.com)


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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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研之有物│中央研究院_96
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