AI 接手譜出的貝多芬遺作《第十號交響曲》，連專業音樂家也「難解難分」！

2023 年 2 月底， 約翰霍普金斯大學教授 Thomas Hartung 帶領研究團隊，發表了「類器官智慧」（Organoid intelligence , OI）的研究成果，希望利用腦類器官加上腦機介面，打造全新的生物計算技術。

我們終於要製造人工大腦了嗎？OI 和 AI，誰會成為未來主宰？

類器官智慧 OI 是什麼？目標為何？

2023 年的現在，AI 就已展現了不少驚人的實際成果；相較之下， OI 仍只是一個剛起步的計畫，甚至連名稱都與 2018 年美國《自然—物理學》期刊專欄作家、物理學家布坎南以 Organoids of intelligence 作為標題的文章幾乎一樣。

類器官智慧、Organoid intelligence、OI 是個很新的跨領域名詞，同時結合了「腦類器官」和「腦機介面」兩個領域的技術。

簡單來說，腦類器官就是指透過培養或誘導多能幹細胞（iPSCs），在模擬體內環境的旋轉生物反應器中，產生的腦組織。這項聽起來好像只會出現在科幻電影裡的技術，確實已經存在。

最早的腦類器官是在 2007 年，日本 RIKEN 腦研究所的笹井芳樹和渡辺毅一的研究團隊，成功從人類胚胎幹細胞培養出前腦組織。第一個具有不同腦區的 3D 腦類器官則是發表在 2013 年的《Nature》期刊，由奧地利分子技術研究所的尤爾根．科布利希和瑪德琳．蘭開斯特研究團隊成功建立。

腦類器官的出現，在生物與醫學研究中有重大意義，這代表未來科學家們若需要進行大腦相關的研究，再也不用犧牲實驗動物或解剖大體老師來取得人類大腦，只需要在培養皿就製造出我們要的大腦即可。

儘管培養皿上的組織確實是大腦組織，但不論是在大小、功能，以及解剖構造上，至今的結果仍遠遠不及我們自然發育形成的大腦。因此要達到 OI 所需要的「智慧水準」，我們必須擴大現有的腦類器官，讓他成為一個更複雜、更耐久的 3D 結構。

而這個大腦也必須含有與學習有關的細胞和基因，並讓這些細胞和 AI 以及機器學習系統相連接。透過新的模型、演算法以及腦機介面技術，最終我們將能了解腦類器官是如何學習、計算、處理，以及儲存。

OI 是 AI 的一種嗎？

OI 能不能算是 AI 的一種呢？可說是，也不是。

AI 的 A 指的是 Artificial，原則上只要是人為製造的智慧，都可以稱為 AI。OI 是透過人為培養的生物神經細胞所產生的智慧，所以可以說 OI 算是 AI 的一種。

但有一派的人不這麼認為。由於目前 AI 的開發都是透過數位電腦，因此普遍將 AI 看做數位電腦產生的智慧—— AI 和 OI 就好比數位對上生物，電腦對上人腦。

OI 有機會取代 AI ？它的優勢是什麼？

至於為何電腦運算的準確度和運算速度遠遠高於人腦，最主要原因是電腦的設計具有目的性，就是要做快速且準確的線性運算。反之，大腦神經迴路是網狀、活的連結。

人類本身的基因組成以及每天接收的環境刺激，不斷地改變著大腦，每一分每一秒，我們的神經迴路都和之前的狀態不一樣，所以即使就單一的運算速度比不上電腦，但人腦卻有著更高學習的效率、可延展性和能源使用效率。在學習一個相同的新任務時，電腦甚至需要消耗比人類多 100 億倍的能量才能完成。

這樣看來，至少 OI 在硬體的效率與耗能上有著更高優勢，若能結合 AI 與 OI 優點，把 AI 的軟體搭載到 OI 的硬體上，打造完美的運算系統似乎不是夢想。

但是 OI 的發展已經到達哪裡，我們還離這目標多遠呢？

OI 可能面臨的阻礙及目前的發展

去年底，澳洲腦科學公司 Cortical Labs 的布雷特．卡根（Brett Kagan）帶領研究團隊，做出了會玩古早電子遊戲《乓》（Pong）的培養皿大腦—— DishBrain。這個由 80 萬個細胞組成，與熊蜂腦神經元數量相近的 DishBrain，對比於傳統的 AI 需要花超過 90 分鐘才能學會，它在短短 5 分鐘內就能掌握玩法，能量的消耗也較少。

現階段約翰霍普金斯動物替代中心等機構，其實只能生產出直徑大小約 500 微米，也就是大約一粒鹽巴大小的尺寸的腦類器官。當然，這樣的大小就含有約 10 萬個細胞數目，已經非常驚人。雖然有其他研究團隊已能透過超過 1 年的培養時間做出直徑 3～5 毫米的腦類器官，但離目標細胞數目 1000 萬的腦類器官還有一段距離。

為了實現 OI 的目標，培養更大的 3D 腦類器官是首要任務。

OI 的改良及多方整合

腦類器官畢竟還是個生物組織，卻不像生物大腦有著血管系統，能進行氧氣、養分、生長因子的灌流並移除代謝的廢物，因此還需要有更完善的微流體灌流系統來支持腦類器官樣本的擴展性和長期穩定狀態。

在培養完成腦類器官以及確定能使其長期存活後，最重要的就是進行腦器官訊息輸入以及反應輸出的數據分析，如此我們才能得知腦類器官如何進行生物計算。

受到腦波圖（EEG）紀錄的啟發，研究團隊將研發專屬腦類器官的 3D 微電極陣列（MEA），如此能以類似頭戴腦波電極帽的方式，把整個腦類器官用具彈性且柔軟的外殼包覆，並用高解析度和高信噪比的方式進行大規模表面刺激與紀錄。

若想要進一步更透徹地分析腦類器官的訊號，表面紀錄是遠遠不夠的。因此，傷害最小化的的侵入式紀錄來獲取更高解析度的電生理訊號是非常重要的。研究團隊將使用專門為活體實驗動物使用的矽探針Neuropixels，進一步改良成類腦器官專用且能靈活使用的裝置。

正所謂取長補短，欲成就 OI，AI 的使用和貢獻一點也不可少。

下一步，團隊會將進行腦機介面，在這邊植入的腦則不再是人類大腦，而是腦類器官。透過 AI 以及機器學習來找到腦類器官是如何形成學習記憶，產生智慧。過程中由於數據資料將會非常的龐大，大數據的分析也是無可避免。

隨著 AI 快速發展的趨勢，OI 的網路聲量提升不少，或許將有機會獲得更多的關注與研究補助經費，加速研究進度。更有趣的是，不僅有一批人希望讓 AI 更像人腦，也有另一批人想要讓 OI 更像電腦。

生物、機械與 AI 的界線似乎會變得越來越模糊。

OI＝創造「生命」？

講到這裡，不免讓人擔心，若有一天 OI 真的產生智慧，我們是否就等於憑空創造出了某種「生命」？這勢必將引發複雜的道德倫理問題。

雖然研究團隊也強調， OI 的目標並不是重新創造人類的意識，而是研究與學習、認知和計算相關的功能，但「意識究竟是什麼」，這個哲學思辨至今都還未有結論。

到底懂得「學習」、「計算」的有機體能算是有意識嗎？如果將視覺腦機介面裝在 OI 上，它是否會發現自己是受困於培養皿上，被科學家們宰割的生物計算機？

不過這些問題不僅僅是 OI 該擔心的問題，隨著人工智慧的發展，GPT、Bing 和其他由矽構成的金屬智慧，隨著通過一個又一個智力、能力測試，也終將面臨相應的哲學與倫理問題。

最後，Neuralink 的執行長馬斯克說過（對，又是他 XD），人類要不被 AI 拋下，或許就得靠生物晶片、生物技術來強化自己。面對現在人工智慧、機械改造、生物晶片各種選擇擺在眼前，未來你想以什麼樣的型態生活呢？

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AI 生圖是透過訓練模型學習自行生成圖像，而電腦繪圖則是由使用者透過軟體或工具手動繪製圖像。

儘管可能較缺乏人工繪圖的細節與創意，但是都是由 AI 自己生成，每張絕無僅有，這樣應該也算是有些創意吧？

究竟這個「安能辨我是 AI」的新時代，到底是怎麼突然降臨的呢？

現代魔法師的誕生

現在夯、猶如魔法的 Midjourney，使用者針對想要創作的內容和風格，給出關鍵字如 Hyper realistic、Xerox Art、masterpiece、underwater，以及畫面比例等參數，甚至是特定藝術家的名字，大約 30 秒到 1 分鐘，就能完成作品，對一般民眾來極容易上手。

如果生成出不對勁的怪圖，只要請它參照範例、補充關鍵字，或是你本身就有一點修圖能力，就可以產出高品質的美圖。因此，我們也可以說這是一種能和 AI 繪師對話的語言介面，新的職業「AI 溝通師」也隨之出現。

AI 生圖其實也不是什麼新技術，早就有人採用一種名為 GAN 的對抗式生成網路的演算法來生成圖片。在 2018 年也有人用來生成某種藝術作品，並拍賣出高價，當然在當時與其說是美麗的藝術，其實更多是個噱頭。

從模仿到創造

為了達成「創新」，AI 研究者放棄了 GAN 中讓 AI 互相競爭找出「最佳解」的對抗式思維，提出一種名為「Diffusion model」擴散模型的新概念。

如果觀察 Stable diffusion 或 Midjourney 生圖過程，可以發現到，圖片會從一團什麼都沒有的雜訊開始，逐漸出現五官、輪廓等特徵，最後才變成有著豐富細節的精緻畫作。

Diffusion model 在訓練時則是會先看到一張完整照片，接著依照馬可夫鏈的過程，以高斯分布的方式往圖片上加入隨機噪點。待整張圖變成一團雜訊，等它學會從一張圖到混亂雜訊的過程後，再習得如何從混亂雜訊中生成圖的能力；於每一步加噪的過程中學會降噪，使用時間鉗形攻勢，完成雙向學習。

Diffusion model 在接下來的訓練中，會不斷調整自己的參數，學習自己生成圖片。這個訓練好的 Diffusion model 其實就像個大型藍色窗簾機器人，從雜訊中抓出特定特徵，例如看到兩點一線，就說是人類的眼睛與嘴巴，接著漸漸畫出人類的面貌。

過程中還會加上一個名為「變方自編碼器」（Variational Auto-encoder ,VAE）的加持，使它輸出的不只是原本的訓練或輸入的圖片，而是真正能夠「無中生有」的連續性畫素，而這就是擴散模型被稱為生成模型的原因。另外，隨著步驟越多，解析度或細節可以更高，每一次相同的關鍵字或輸入圖檔，經過模型輸出的結果都有著不確定性。

從二維到三維

當你以為畫奇幻插畫和二次元美少女就是極限了，最新進展絕對更令人大開眼界！

前陣子開發出來的模型，能讓使用者自己上傳作品或相同風格的畫風，來產出更多樣化的素材。例如不久前在日本被下架的 mimic；而 DALL-E 則推出 Outpainting 功能，例如輸入知名畫作，它會替其擴張圖片，算出可能的背景樣式。

若再將繪圖 AI 訓練到不只能輸出圖片，甚至能輸出擬真的照片呢？已經有人這麼做了。

最近最紅的生成模型，可以把疫情期間我們一張張戴口罩的照片全自動 PS 出嘴巴鼻子、輕易更換穿搭風格等。新出的 AI 繪圖軟體 ControlNET，甚至只要提供骨架甚至幾個線條，就能繪出相同姿勢的人物圖像。

如果我們能夠生成無法辨別的真人外觀，再搭配已經有的 3D 骨架建模生成模型，豈不是可以達成科幻電影「虛擬偶像（Simone,2002）」的劇情，生成一個假演員來演戲拍廣告！

這些 AI 生成模型其實都只是為我們所用的工具，這波 AI 繪圖師的加入，肯定會大量取代中階以下的商用和插畫家的需求，並解決業主和設計師之間的溝通成本，各家美術或遊戲公司紛紛開出 AI 溝通師的職缺。追隨主流審美的人類繪師受創最深，而對已有強烈藝術風格的大師或非主流藝術家來說，目前相對不受影響。

AI 繪圖工具的出現，掀起了一股巨浪。如今不僅有人能利用 AI 生成作品得獎，也開始能看到有人使用 AI 創作進行營利、販售。

然而創作領域中模仿、挪用、抄襲、致敬等等的問題在 AI 出現以前就是個難解之題，來到大生成時代，這類問題只會越來越多，我們又該如何面對它呢？

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貝多芬，是歷史上最知名的音樂家之一。2023 年問世的論文報告貝多芬的基因組，得知他有肝硬化的遺傳高風險，另外還感染 B 型肝炎病毒，令台灣人肝同身受。

貝多芬留下很多頭髮，哪些是真的？

貝多芬在公元 1770 年 12 月 16 日出生，1827 年 3 月 26 日去世。他在生前就非常知名，去世後名聲歷久不衰，相關研究很多，這項研究從遺傳學切入，獲得寶貴的新觀點。

貝多芬去世後留下一些遺物，但是不見得是真品。這項研究由 8 份獨立收藏的頭髮抽取 DNA，據說源自貝多芬不同年紀留下的頭髮。

8 份樣本，有 1 份「Kessler」的 DNA 含量不足，其餘 7 份足夠分析。5 份長期由不同人保存，遺傳訊息卻完全一致，應該就是貝多芬本人的。其餘 2 份看來分屬沒有關係的 2 個人，顯然不是貝多芬的頭毛。

值得一提的是，「Hiller」頭毛之前檢驗出重金屬，有人藉此提出貝多芬去世前健康惡化，和重金屬中毒有關。但是這回得知這根本不是貝多芬的頭髮，推翻此一論點。

貝多芬的Y染色體，有點謎

從 5 個獨立來源獲得的古代 DNA，能拼湊出完整的基因組，覆蓋率高達 24。遺傳上看來是一位歐洲中部的男生，血緣上沒有特殊之處。Y 染色體型號為 I1a-Z139，也是歐洲的常見型號。

由不同頭髮中取樣拼湊而成的基因組，幾乎可以確認來自貝多芬本人。然而，和貝多芬家族如今的親戚比對，Y 染色體卻不一樣。

音樂家貝多芬在 1770 年出生，名字為 Ludwig van Beethoven。歷史可考有一位 1535 年出生、1609 年去世的祖先 Aert van Beethoven，比他更早好幾代，並且有男性後裔流傳至今。

歐洲的姓是父系傳承，Y 染色體也是；所以同姓的人 Y 染色體應該類似，只有歷代突變累積的少數差異。然而比對發現，如今五位貝多芬的 Y 染色體皆為 R-FT446200，和音樂家貝多芬不同。

如果歷史記載正確，這五位應該都是 Aert 的直系後裔。論文推測，從 Aert 到音樂家貝多芬的兩百多年間，或許發生過某些缺乏紀錄的事。

另一方面，貝多芬類似款式的 Y 染色體，如今依然存在，而且在歐洲人資料庫中可以搜尋到 5 款，估計共同祖先能追溯到一千年前。奇妙的是，五群人的姓氏都不一樣，而且都沒有人姓貝多芬。

爆肝的遺傳風險

有很明確的記載指出，貝多芬 56 歲去世前便長期健康欠佳，有腸道和肝的毛病。另外聽力問題也很出名，身為史上一流音樂家，貝多芬的聽覺竟然從 20 多歲起逐漸退化，去世前聽力極差，原因成謎。

這些問題和遺傳有關嗎？人類遺傳學研究已經找到不少與疾病、健康有關的風險因子，檢查發現，聽力與腸道方面的毛病，貝多芬沒有配備哪些 DNA 變異明顯有關，後天因素的影響也許更大。

貝多芬的肝實際上大有問題，遺傳上看來，幾處基因上也具備高風險的變異。純以 DNA 來說有酗酒傾向，而他晚年確實會酗酒。

不過風險最明確的是 PNPLA3 基因，貝多芬在此基因 rs738409 位置，配備的一對變異與「肝硬化」高度相關，也就是先天上，肝硬化的機率更高。

最終命運：肝硬化×酗酒×B型肝炎？

另一很難想像的發現是，貝多芬去世前不久留下的「Stumpff」頭髮中，偵測到 B 型肝炎病毒的 DNA 片段。

儘管出乎意料，最近確實有研究報告，在病患的頭髮中檢驗到 B 肝病毒。因此頭髮中的病毒 DNA 或許不是後人汙染，而真的是曾經感染貝多芬的病毒。

B 肝病毒有很多款，貝多芬感染的型號是歐洲常見款式 D2。他在 1827 年 3 月去世，留下這些頭髮的日期則早於 1826 年冬天，由此可知去世前幾個月，貝多芬正在感染 B 型肝炎。

即使體內有 B 肝病毒，也不見得能在頭髮中偵測到，所以更早留下的頭髮中沒有病毒，不等於他當時沒有感染。貝多芬也有可能是長期感染的慢性帶原者。

貝多芬中年起健康明顯走下坡，去世前幾年或許同時受到肝硬化、酗酒、B 型肝炎的夾擊，才會導致嚴重的肝病問題。

歷史記載 1826 年 12 月時，貝多芬出現黃疸、四肢腫脹，很像肝功能衰竭的症狀。他就此臥床，直到長眠。

貝多芬，我們懷念他。大家也要注意健康，小心肝。

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參考資料

1. Begg, T. J. A., Schmidt, A., Kocher, A., Larmuseau, M. H., Runfeldt, G., Maier, P. A., … & Krause, J. (2023). Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven. Current Biology.
2. Beethoven’s cause of death revealed from locks of hair

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。