Vials containing the Moderna COVID-19 vaccine sit on a table in preparation for vaccinations at Kadena Air Base, Japan, Jan. 4, 2021. As part of the DoD strategy for prioritizing, distributing and administering the COVID-19 vaccine, those providing direct medical care and emergency services will be prioritized to receive the vaccine at units based in Japan, including Kadena AB. (U.S. Air Force photo by Airman 1st Class Anna Nolte)
編按:這是一篇疫苗大補帖!看不完沒關係,點一下收藏存起來吧!關於疫苗施打的注意事項,以及一些常見的謠言破解,請見:
本文挑選世界衛生組織 (WHO, World Health Organization) 通過緊急使用許可之六款疫苗、國產高端疫苗,以及和高端/聯亞疫苗原理相同、同為蛋白質類型且進度最快的美商 Novavax 疫苗,共8支疫苗進行討論。
由於國產之聯亞生技,所推出之 COVID-19 疫苗 UB-612,公開之學術論文甚少,難以獲得資訊,故本文僅描述高端疫苗。
一、輝瑞-BNT 疫苗
由德國 Biotech 和美國輝瑞(Pfizer)合作推出。屬 mRNA 技術,內容為可轉譯(translation)出經修飾後穩定態的棘蛋白(spike protein, S-2P)的 mRNA。
保存運輸嚴苛,須在 -80℃ 環境下運送。需施打兩劑,間隔 21 天。已公開、上網三期試驗數據。獲得世界衛生組織(WHO, World Health Organization)、美、英多國的緊急使用。
以美國而言,專家委員會於 2020/12/10 全程直播討論該疫苗的科學證據(三期試驗書面數據於2天前向公眾公開)並支持提供美國民眾使用、2020/12/11 通過 16 歲以上民眾緊急使用許可、2021/05/10 放寬許可,12 歲以上皆可接種。
就以色列全國超大型的施打結果而言(近 120 萬人之數據),整體保護力約 94%,對 70 歲以上的年長者的保護力更高達 98%。而且當時以色列境內流行英國變異株(B.1.1.7),更顯示了輝瑞-BNT 疫苗抵禦英國變異株的能力。
而較令人擔憂之處,是全身性過敏反應的比例似乎較高,約 4.7 例/每百萬劑(資料更新至 2021/01/18,現行流感疫苗約 1.3 例/每百萬劑)。美國 CDC 建議,已知對聚乙二醇(PEG / Polyethylene glycol)等疫苗成份過敏之接種者,接種前和醫護團隊詳細討論;必要時可改選其他類型疫苗。
二、莫德納疫苗
由美國莫德納(Moderna)推出。屬 mRNA 技術,內容為可轉譯(translation)出經修飾後穩定態的棘蛋白(spike protein, S-2P)的 mRNA。
保存運輸嚴苛,須在 -20℃ 環境。需施打兩劑,間隔28天。已公開、上網三期試驗數據。獲得WHO、美、英多國的緊急使用。
以美國而言,專家委員會於 2020/12/17 全程直播討論該疫苗的科學證據 (三期試驗書面數據於 2 天前向公眾公開)並支持提供美國民眾使用、2020/12/18 通過 18 歲以上民眾緊急使用許可。
就莫德納三期臨床數據而言(近 3 萬人之數據),整體保護力約 94%,對 65 歲以上的年長者的保護力約 86%。而針對英國變異株(B.1.1.7)的效力,實驗室數據顯示,莫德納疫苗誘發的抗體效力,未因變異株而減退。
而較令人擔憂之處,是全身性過敏反應的比例似乎較高,約 2.5 例/每百萬劑(資料更新至 2021/01/18 現行流感疫苗約 1.3 例/每百萬劑)。美國 CDC 建議,已知對聚乙二醇(PEG/Polyethylene glycol)等疫苗成份過敏之接種者,接種前和醫護團隊詳細討論;必要時可改選其他類型疫苗。
三、嬌生疫苗
由美國嬌生(Janssen Biotech)推出。屬腺病毒載體技術(Ad26),內容為可轉錄(transcription)、轉譯(translation)出經修飾後穩定態的棘蛋白(spike protein, S-2P)的活化、無複製能力的腺病毒。
保存運輸友善、4℃ 環境。只要打一劑。已公開、上網三期試驗數據。獲得WHO、美、英多國的緊急使用。
以美國而言,專家委員會於 2021/02/26 全程直播討論該疫苗的科學證據 (三期試驗書面數據於2天前向公眾公開)並支持提供美國民眾使用、2021/02/27 通過 18 歲以上民眾緊急使用許可。
就嬌生提交給美國政府的三期臨床數據而言(近 4 萬人之數據),整體保護力約 66%,對 60 歲以上的年長者的保護力約 76%(防止中重症)。
但在歐洲出現牛津接種後,發生多例罕見血栓併血小板低下症候群(TTS, Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome),且美國本土亦出現 6 例的類似情況。美國於 2021/04/13 暫停嬌生疫苗使用,審查後認為利益大於風險,於 2021/04/23 重新恢復使用。
四、牛津疫苗(AZ 疫苗)
由英國阿斯特捷利康(AstraZeneca)和牛津大學合作推出。屬腺病毒載體技術(ChAdOx1),內容為可轉錄(transcription)、轉譯(translation)出經修飾後穩定態的棘蛋白(spike protein, S-2P)的活化、無複製能力的腺病毒。
保存運輸友善、4℃ 環境。需施打兩劑,間隔 8~12 週。已公開、上網三期試驗數據。獲得WHO、英、日多國的緊急使用。
牛津疫苗的三期臨床試驗數據,於 2020/12/08 發表於《柳葉刀 / The Lancet》。以英國而言,於 2020/12/30 通過 18 歲以上民眾緊急使用許可(未公開會議內容)。
就牛津疫苗的三期臨床試驗數據而言(超過 1 萬人之數據),整體保護力約 70%。在最初的三期試驗中,因數據不足,故無法了解對年長者的保護力。但在今年(2021年)四月的研究中發現,單劑牛津疫苗對 70 歲以上年長者的保護力約 80 %。
2021 年三月上旬,歐洲各國出現了數十件血栓的病例、數人死亡。當時,歐洲多國預防性地暫停民眾接種牛津 AZ 疫苗。
經過調查,歐洲藥品管理局(EMA, European Medicines Agency)和英國藥品和醫療產品監管署(MHRA, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency)於 2021/04/07 發佈聲明,認為牛津疫苗可能會罕見地引發血栓併血小板低下症候群(TTS, Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome),但由於疫情嚴峻,接種疫苗的利益仍大於風險,持續推動民眾施打。
牛津疫苗有進行疫苗混打的實驗,混打的疫苗有輝瑞-BNT、Novavax 等。就今年(2021年)五月、用牛津和輝瑞-BNT混打的研究發現,受試者的不適感會變強、比例變多(相較於只打牛津,或只打輝瑞-BNT)。
五、高端疫苗
高端疫苗(MVC-COV1901)由台灣生技公司高端疫苗(Medigen Vaccine Biologics.)推出,屬蛋白質技術,內容為修飾後穩定態的棘蛋白(spike protein, S-2P)和佐劑(鋁鹽、CpG)。
保存運輸友善、4℃ 環境。需施打兩劑,間隔 28 天。尚未進行三期試驗。尚未獲得任何國家許可。
目前處在二期臨床試驗階段,受試者已在 2021/04/28 接種完第二劑,已於 06/10 解盲。就一期臨床試驗數據顯示,施打疫苗後產生之抗體強度,接近、或高於感染 COVID-19 後康復者體內的抗體強度。
六、Novavax 疫苗
由美國 Novavax 推出。屬蛋白質技術,內容為修飾後穩定態的棘蛋白(spike protein, S-2P)和佐劑(皂苷)。
保存運輸友善、4℃ 環境。需施打兩劑,間隔 21 天。已公開、上網三期試驗數據。尚未獲得任何國家許可。
Novavax 三期臨床試驗結果,於 2021/05/14 發表於預印本medRxiv。超過 1 萬 5 千人之數據顯示,整體保護力約 89%,針對英國變異株(B.1.1.7)的保護力約 86%,對 65 歲以上年長者保護力約 88%。
七、科興疫苗
由中國科興控股生物技術推出,國內通常稱「科興疫苗(CoronaVac)」。屬不活化病毒技術,內容為整顆新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)和佐劑(鋁鹽)。
保存運輸友善、4℃ 環境。需施打兩劑,間隔 14 天。已公開、上網三期試驗數據。獲得世界衛生組織(WHO)、中國、菲律賓等多國的緊急使用。
科興三期臨床試驗結果,於 2021/04/14 發表於預印本。超過 1 萬 2 千人之數據顯示,整體保護力約 50%。但數據有以下令人擔憂之處:
八、國藥疫苗
由中國國藥集團推出,國內通常稱「國藥疫苗(BIBP)」。屬不活化病毒技術,內容為整顆新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)和佐劑(鋁鹽)。
保存運輸友善、4℃ 環境。需施打兩劑,間隔 21 天。已公開、上網三期試驗數據。獲得 WHO、中、印尼多國的緊急使用。
國藥三期臨床試驗結果,於 2021/05/26 發表於《美國醫學會雜誌 JAMA》。近 4 萬人之數據顯示,整體保護力約 72%(國藥疫苗使用兩病毒株為原料,本文取保護力較低之數據)。但數據有令人注意之處:包含安慰劑組,60 歲以上年長者無人染疫,因此無法評估該疫苗對年長者的保護力。
編按:於 2021/6/7 晚間補充以下文字。
但國藥疫苗的三期實驗設計,有以下令人擔憂之處:
1) 相較於其他疫苗三期受試者的年齡 (輝瑞-BNT:52歲、嬌生:52歲、Novavax:56歲),國藥受試者相當年輕,平均僅有36.1歲。通常而言,疫苗在年長者體內產生抗體的效果較弱,且COVID-19又對年長者的危害甚劇。因此疫苗三期試驗應盡量招募足夠多的年長者,才能更好體現試驗的價值。
2) 相較於其他疫苗三期受試者的女性佔比 (輝瑞-BNT:49.4%、嬌生:45%、莫德納:47.3),國藥女性受試者非常少,僅佔15.6%。通常而言,疫苗在女性會產生更多、更難受的不良反應,況且科學界不清楚性別對於新疫苗的影響,因此疫苗三期試驗應讓受試者性別比例相近,才能更好體現試驗的價值。
Q1: 有人混打不同廠牌的疫苗嗎?
目前有進行混打試驗的有「牛津」、「輝瑞-BNT」、「Novavax」等疫苗。
就今年(2021 年)五月,用牛津和輝瑞-BNT 混打的研究發現,受試者的不適感會變強烈、比例變多(相較於只打牛津,或只打輝瑞-BNT);但保護力效果,仍有待研究。
Q2: 疫苗的效力能直接比較嗎?牛津疫苗保護力 70% 就一定比莫德納 94% 差?
不一定。
由於各疫苗進行三期試驗時,所處的時空、面對的病毒株、受試者體質等皆不相同,因此不建議用數字比較。猶如兩名學生分別寫 2 張不同題目的地科會考考卷,其測驗的分數也不能代表他們的地科實力。
若要比較兩個疫苗的效力,需在同一環境下,將受試者隨機分組後,分別接種 A 疫苗和 B 疫苗後,比較保護力、不良反應等數據。
Q3: 蛋白質疫苗的不良反應,一定比較少嗎?
不一定。
雖然如高端或 Novavax 等蛋白質疫苗,過去的操作經驗較豐富。但實際上「不良反應」的通報,受很多因素影響。各疫苗進行三期試驗時,所處的時空、受試者體質、心理因素等皆不相同,因此不建議直接推斷某類型的疫苗,不良反應必然較低。
比方說去年的民眾,對疫苗不良反應較為陌生,接種後即使稍有疲倦,可能也不會聯想到疫苗;而今年的民眾熟悉疫苗和不良反應,接種後若感到任何不適,就能快速地和疫苗聯想在一起。
Q4: 第三期試驗沒有做完,科學上會漏失哪些資訊?
首先,即使第二期試驗結果不錯,面對真實世界還是可能會翻車。
二期試驗數據 ≠ 三期試驗數據 ≠ 疫苗真實保護力
最近的例子是 HIV / 愛滋病疫苗。今年 3 月的《新英格蘭醫學期刊 / The New England Journal of Medicine》刊出,葛蘭素史克贊助的 ALVAC-HIV 疫苗三期臨床試驗失敗。
儘管該疫苗在二期試驗裡表現優秀、多數受試者產生愛滋病毒蛋白的抗體,但在真實世界的考驗下,發現疫苗幾乎沒有保護力;兩年的追蹤下,疫苗組 138 人感染愛滋病毒、安慰劑組 133 人感染(疫苗 : 安慰劑人數約 1:1),達到提前終止的無效標準。
此外,我們都知道,COVID-19 疫苗的核心思想是「預防重症、死亡」。
而觀察疫苗預防重症的能力,僅能仰賴三期試驗時,讓受試者們感染病毒後,觀察疫苗組和安慰劑組之間的重症人數差異、藉此判斷。此核心思想幾乎不可能單從二期試驗的數字進行推測。
Q5: 除了過敏反應,疫苗潛在還可能有哪些副作用?
面對真實世界,才能看到更多東西
三期試驗是讓受試者接種疫苗後,實際遭遇病毒、讓科學家觀察擁有免疫力的人體,會發生什麼事?而有些罕見、危及性命的反應,只能在面對真實病毒後才能被發現。
若不透過三期試驗觀察,恐無法及早發現此類致命反應的風險。
疫苗潛藏的負面風險還包括:
指抗體「意外增強病毒入侵」(antibody-dependent enhancement, ADE)的現象,原因是抗體無法有效地中和病毒(濃度過低,或無法辨認有效的抗原),反而使病毒侵入細胞的效率增加。
有種貓冠狀病毒(feline infectious peritonitis virus, FIPV),科學家殺死該病毒後,再接種給貓,但貓咪卻發生 ADE 的情況。而台灣人更熟悉的例子是登革熱。
登革熱有四種血清型,罹患其中一種血清型登革熱痊癒後,其抗體非但不能免疫其它血清型登革熱,反而可能會引發重症。過往也曾經出現開發的疫苗,反而讓接種者在遭遇真正的病毒時,加重感染、最後死亡的實際案例。觀古鑑今,不可不慎。
疫苗引發的免疫反應分為 TH1 和 TH2,其中 TH2 免疫反應會增加 IL-5 等發炎物質、活化嗜酸性白血球(eosinophil)。若疫苗誘發的免疫反應過於偏向 TH2 免疫反應,當真正的病毒侵入人體,過度的 TH2 免疫反應反而會讓肺部出現嚴重的發炎反應、大量的白血球浸潤於肺臟,導致急性的肺損傷。
Q6: 如果真的來不及做三期,該怎麼評估有效性?
有沒有可能,在不做三期試驗的前提下,讓民眾進行大規模施打呢?
假設出現一特殊情況,即台灣疫情突然大暴發,每日新增數千、萬名病例,且醫療已經崩潰瓦解,那就可以考慮使用「牛津疫苗 pk 國產疫苗」的臨床對照試驗(Head to head)。
即招募自願者、隨機分配接種牛津疫苗或國產疫苗,藉此達到「救急」,同時也可評估、比較另一支疫苗的保護力。但此方法並非正式的三期臨床試驗,僅是在特殊危急的情況下,可以規劃的方式之一。
*勘誤,0:44 AZ疫苗是轉錄轉譯整條棘蛋白,並非修飾的棘蛋白
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突然才覺得,所以mrna跟載體的,都是讓滲透到或感染(不會增加)到的細胞,表達病毒蛋白質? 所以這些細胞會被免疫系統集中攻擊?(除非成分釋出到細胞外擴散?) 死病毒跟蛋白質顆粒的,應該是該成分直接被攻擊? (感覺比較會隨體液移動?)
#1
先整理一下您的問題
Q1: mRNA和病毒載體疫苗,是否都是侵入細胞、強迫細胞生產特定蛋白質?
A1: 是。附帶說,科學有設計會自然增加的mRNA、病毒載體技術,可能針對需要長期治療的疾病 (如: 先天性罕病)
#1
Q3: 死病毒、蛋白質,不侵入細胞,是抗原呈現細胞直接吃掉它們、呈現抗原
A3: 是。所以通常這類疫苗產生的免疫力會較弱、持續力短
新聞上時不時會報導某國又出現變種病毒,那麼是不是施打針對變異病毒的疫苗預防重症、死亡效果會比較好?
另外,基礎資料比較中"抗原"那一欄好多專有名詞都不懂...不知miss9大大能不能解說一二(或者指出哪有參考文章,我再自去爬文),感謝
#2
疫苗對付變異株,是效力減低,並非沒有用
比較像是:對付1顆原始株,我派1個人揍就贏了
但1顆變異株,需要用5個人揍他
#2
那麼策略就有兩種
1) 打第3劑,讓體內抗體變多,用暴力圍毆的方式對付變異株
2) 設計獨特針對變異株的新疫苗,派懂得變異株拳路的新抗體
#2
您可以先提出哪些地方看不懂,我再介紹參考資料給您
#1
Q2: 吃了mRNA、病毒載體的細胞會不會被攻擊?
A2: 我不知道。我覺得會
但目前Moderna等的資訊,都說那些物質被抗原呈現細胞吃掉,然後表達病毒蛋白 (但那有這麼乾淨) https://reurl.cc/2rrprE
#4
CDC的介紹mrna是讓免疫細胞產生病毒蛋白? 腺病毒載體讓能感染腺病毒的細胞產生病毒蛋白? 突然覺得,能被mrna用來產生病毒蛋白的免疫細胞,能在體內移動嗎?
#11
我覺得現實層面裡,那些細胞吃掉mRNA或腺病毒? 是不可能一乾二淨,比較可能的是 "免疫細胞和肌肉細胞都有吃掉" 。之前Moderna有用螢光mRNA測試,免疫細胞和肌肉都會發光
#12 提到發光,突然想到疫情早期介紹基礎研究ACE2分布在一堆細胞,包含大腦之類的,然後就突然覺得,如果冠狀病毒的大小可以穿透血腦屏障,mrna的脂質包裹可能也可以? 不過當然應該不見得能呈現出蛋白質吧? 核醣體一樣但能用的原料應該有差?
#11
呈現病毒蛋白給T細胞的免疫細胞,會到處跑喔
可看第1季第3集 https://ani.gamer.com.tw/animeVideo.php?sn=10210
笑死了如果作為一個科學研究者還有政治立場真的是人渣,對於對岸的國藥疫苗就取數字比較低的?難道你推出產品的時候會取比較爛比較沒效的上市?別人做的數據是國藥疫苗保護力86%大於嬌生的66%⋯
笑死了如果作為一個科學研究者還有政治立場真的是人渣,對於對岸的國藥疫苗就取數字比較低的?難道你推出產品的時候會取比較爛比較沒效的上市?別人做的數據是國藥疫苗保護力86%大於嬌生的66%⋯
請問對於印度變種來說
目前那種疫苗防護力比較有效呢?
AZ跟嬌生是不是比較防不住?
#15
印象中研究資料還不多,畢竟是很新的變異株
等過一陣子比較不忙了以後,再來找找看資料
補充Q6。Head-to-head是當下(2021.06)疫苗臨床試驗上較合理的考量,研究設計多會採取非劣性(non-inferiority)比較。此設計應用在三期上,樣本數估計通常比placebo-control多很多,無法節省時間和金錢成本。目前二期也不是看保護力,加上安全性考量,所以有爭議。
#17
感謝補充。臨床試驗的知識,我需要學習的還很多,謝謝您的補充資訊
#17 不好意思,可否請您解釋一下何謂head to head ,以及研究設計採取非劣性比較,感謝
#19 因字數限制故簡答。Head-to-head是指以現有的有效藥做為對照組的試驗。欲證明試驗藥比對照藥有效叫優勢性比較。又因對照藥已經是有效藥了,所以有時後只須證明試驗藥療效不比對照藥差(或與對照藥一樣),因此還有非劣性(或相等性)試驗。
請問,以目前國產疫苗二期與國外三期測試流程比較,兩者是否都是以「已確診病患」作為受測對象,並分別做疫苗、安慰劑組對照保護力效果?
#21不是耶,疫苗的功能在於預防,所以都是找健康受試者做試驗。就像我們從小到大打的疫苗,都是在未得病前打的。如果在感染後才注射的,那就不是疫苗了。
#23
所以不管是否進行第三期試驗,台灣國產疫苗在目前時空背景下,只能以二期四千人臨床解盲,取得評估一二個月後保護力狀況並刻意感染病毒的資料,指揮中心再據此進行EUA並上市的計畫嗎?
#24
1期是測試劑量、安全性
2期是測試抗體、安全性。這兩個都會在非疫區,或盡量不被感染的情況下做3期是測真實保護力、安全性。會在疫區做
國產疫苗2期結束就結束了,它們想做三期,要另外開新案
至於政府要不要給eua, 那要問政府
#25
因此最理想的方案是,國產疫苗開三期新案,在國內招募志願受測者(可能不到千人)進行測試真實保護力,而CDC再據此評估EUA上市。
#26
最理想的狀態是開新案做三期。
但是否一定要在臺灣?人數應該要多少? 年長者占比等? 這些問題都應該由食藥署制定清楚,讓藥廠可以依循
當然,也可能因為其他因素,讓食藥署不做傳統的三期實驗。但無論如何,制訂規則的食藥署需說明
#26幫#27補充樣本數部分。樣本數在2、3期幾乎都是利用統計分法推算的,通常是廠商要算給監管單位看說這個收案數是有科學根據的(用以達成統計顯著),不是根據經驗來給的。而樣本數也跟試驗終點有關,同試驗挑不同終點則會算出不同的樣本數。
又,臨床輕、重症在接種疫苗後,是否來得及等待體內抗體大量產生,繼而避免病情惡化的可能性呢?
謝謝。
所以通常和監管單位會討論試驗終點的選擇。樣本數比較一番兩瞪眼,除非是用了個非常特別、非常新的統計方法、沒人見過,廠商和監管單位才會有比較多的討論。