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研究者發現涉及長期記憶形成的關鍵分子

only-perception
・2012/09/13 ・1640字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 544 ・八年級

一個人對於某事件的經歷如何轉換成記憶,那能在數月,甚至數年後被存取呢?一個由賓州大學科學家所領導的團隊,對於這個問題的答案,已快要呼之欲出了。他們確認一種關鍵分子,在協助將短期記憶轉換成長期記憶上,至關緊要。這些蛋白質也許會成為藥物的目標,能夠強化記憶,減緩某些認知症候群(cognitive symptoms,認知症狀),疾病特徵包括精神分裂症、憂鬱以及帕金森氏症和阿茲海默症。

Joshua Hawk,現為耶魯博士後研究員,領導這項研究。這項研究是他在賓大神經科學畢業小組時,其博士研究的一部分。他與 Brush 家族生物學教授,Ted Abel 一同研究。其他賓大團隊成員包括 Shane Poplawski、 Morgan Bridi、Allison Rao、Michael Sulewski 以及 Brian Kroener。賓大研究者與 Howard Hughes 醫學研究所與德州大學西南醫學中心的 Angie Bookout 及 David Manglesdorf 合作。

「這裡有許多種藥物能治療這些症候群中的某些疾病,例如精神分裂症,」Abel 說,「但它們並沒有治療病患的認知缺陷,那能包括記憶障礙(difficulties with memory)。這項研究探尋更明確的目標以治療認知中的缺陷。」

這項發表在 Journal of Clinical Investigation 中的研究,聚焦在一群稱為細胞核受體(nuclear receptors)的蛋白質,那涉及各種生物功能的調控,包括記憶形成。

細胞核受體是一種轉錄因子(transcription factor),這種蛋白能與 DNA 結合,並調控其他基因的活性。它們的調控角色也許在記憶形成裡十分重要,因為在腦中透過神經元突觸的強化,將短期記憶轉變成持續很久的記憶,需要基因轉錄。

為確認這種等級的轉錄因子在記憶形成中扮演什麼角色,研究團隊利用一種普通方法訓練老鼠,以創造地點與事件的記憶,其中,動物學會將特殊情境(context)或某些音調關聯到特定經驗。與地點或情境有關的部份,據信是在海馬迴(hippocampus)中被編碼,而與某種線索(cue),例如音調,產生關聯的記憶則被認為在杏仁核(amygdala)中被編碼。

當老鼠暴露在初步訓練後的 24 小時內,檢查全部 49 個細胞核受體基因的表現模式。他們發現其中 13 個,在訓練後的頭二個小時內,在海馬迴中增加表現。有種細胞核受體稱為 Nr4a,其三種成員全都包含在這一組內。這些 Nr4a 基因,先前被發現,在使用某種記憶強化藥物,稱為組織蛋白去乙醯化抑制劑(histone deacetlylase inhibitors),或 HDAC 抑制劑(HDAC inhibitors)後會增加其表現。

科學家接下來創造出一種基因轉殖鼠,他們能選擇性地阻斷這三種 Nr4a 基因的活化。

「擁有這種基因轉殖鼠非常有幫助,」Hawk 說。「我們能操縱它,使得這些 Nr4a 基因只會在腦中某些區域內作用,接著看看老鼠的記憶形成能力會受到什麼影響。」

當研究者使老鼠第二次暴露在訓練情境中時,他們發現基因轉殖鼠與正常老鼠相較,與訓練舉行地點有關的記憶減少了 — 這些記憶位於海馬迴中。相較之下,這些變種老鼠對與線索相關的(在訓練期間播放的音調)杏仁核相關記憶仍完好如初。

「這些老鼠的情境記憶已受損,那意味著某件發生在海馬迴內的事情受到影響,」Abel 說。「那正是阿茲海默症與精神分裂症患者所失去的那類型記憶。」

研究團隊亦證明,變種鼠的短期記憶未受損害。在短期記憶任務中受訓時,牠們的表現,與其正常的同種類似。

此外,科學家在缺乏 Nr4a 的老鼠身上注射 HDAC 抑制劑(那在正常老鼠中會增強記憶),藉此證實這些 Nr4a 基因在長期記憶儲存中扮演了某種角色。這種處置並未強化變種鼠的記憶形成能力,這暗示這種藥物作用在這些 Nr4a 基因上以促進長期記憶的儲存。

最後,研究者為了找出身為 Nr4a 的「下線」分子而篩檢老鼠,而那可能是發訊連鎖(signaling cascade)的一部分,這些細胞核受體藉此協助創造長期記憶。

他們發現二種基因,Fosl2 與 Bdnf1,那顯然是這些 Nr4a 基因的下游目標,而且經 HDAC 抑制劑處理後,基因表現亦增加。

「尋找這些目標就新藥開發而言,大有可為,」Abel 說。「絕大多數的精神分裂症、憂鬱症與其他一些神經失調藥物現在多以神經傳導物質系統(neurotransmitter systems)為目標,而且(這些藥物)也能對許多系統產生影響。在此例中,我們能更明確地改變基因表現。」

「我們在此強化記憶的路徑上能取得更多的選擇權,」Hawk 說,「我們就愈有可能發現有效的藥物。」

資料來源:Research finds key molecules involved in forming long-term memories. Medical X Press [September 10, 2012]

轉載自 Only Perception

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only-perception
153 篇文章 ・ 1 位粉絲
妳/你好,我是來自火星的火星人,畢業於火星人理工大學(不是地球上的 MIT,請勿混淆 :p),名字裡有條魚,雖然跟魚一點關係也沒有,不過沒有關係,反正妳/你只要知道我不是地球人就行了... :D


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》