0

0
0

文字

分享

0
0
0

研究者發現涉及長期記憶形成的關鍵分子

only-perception
・2012/09/13 ・1640字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 544 ・八年級

一個人對於某事件的經歷如何轉換成記憶,那能在數月,甚至數年後被存取呢?一個由賓州大學科學家所領導的團隊,對於這個問題的答案,已快要呼之欲出了。他們確認一種關鍵分子,在協助將短期記憶轉換成長期記憶上,至關緊要。這些蛋白質也許會成為藥物的目標,能夠強化記憶,減緩某些認知症候群(cognitive symptoms,認知症狀),疾病特徵包括精神分裂症、憂鬱以及帕金森氏症和阿茲海默症。

Joshua Hawk,現為耶魯博士後研究員,領導這項研究。這項研究是他在賓大神經科學畢業小組時,其博士研究的一部分。他與 Brush 家族生物學教授,Ted Abel 一同研究。其他賓大團隊成員包括 Shane Poplawski、 Morgan Bridi、Allison Rao、Michael Sulewski 以及 Brian Kroener。賓大研究者與 Howard Hughes 醫學研究所與德州大學西南醫學中心的 Angie Bookout 及 David Manglesdorf 合作。

「這裡有許多種藥物能治療這些症候群中的某些疾病,例如精神分裂症,」Abel 說,「但它們並沒有治療病患的認知缺陷,那能包括記憶障礙(difficulties with memory)。這項研究探尋更明確的目標以治療認知中的缺陷。」

這項發表在 Journal of Clinical Investigation 中的研究,聚焦在一群稱為細胞核受體(nuclear receptors)的蛋白質,那涉及各種生物功能的調控,包括記憶形成。

細胞核受體是一種轉錄因子(transcription factor),這種蛋白能與 DNA 結合,並調控其他基因的活性。它們的調控角色也許在記憶形成裡十分重要,因為在腦中透過神經元突觸的強化,將短期記憶轉變成持續很久的記憶,需要基因轉錄。

為確認這種等級的轉錄因子在記憶形成中扮演什麼角色,研究團隊利用一種普通方法訓練老鼠,以創造地點與事件的記憶,其中,動物學會將特殊情境(context)或某些音調關聯到特定經驗。與地點或情境有關的部份,據信是在海馬迴(hippocampus)中被編碼,而與某種線索(cue),例如音調,產生關聯的記憶則被認為在杏仁核(amygdala)中被編碼。

當老鼠暴露在初步訓練後的 24 小時內,檢查全部 49 個細胞核受體基因的表現模式。他們發現其中 13 個,在訓練後的頭二個小時內,在海馬迴中增加表現。有種細胞核受體稱為 Nr4a,其三種成員全都包含在這一組內。這些 Nr4a 基因,先前被發現,在使用某種記憶強化藥物,稱為組織蛋白去乙醯化抑制劑(histone deacetlylase inhibitors),或 HDAC 抑制劑(HDAC inhibitors)後會增加其表現。

科學家接下來創造出一種基因轉殖鼠,他們能選擇性地阻斷這三種 Nr4a 基因的活化。

「擁有這種基因轉殖鼠非常有幫助,」Hawk 說。「我們能操縱它,使得這些 Nr4a 基因只會在腦中某些區域內作用,接著看看老鼠的記憶形成能力會受到什麼影響。」

當研究者使老鼠第二次暴露在訓練情境中時,他們發現基因轉殖鼠與正常老鼠相較,與訓練舉行地點有關的記憶減少了 — 這些記憶位於海馬迴中。相較之下,這些變種老鼠對與線索相關的(在訓練期間播放的音調)杏仁核相關記憶仍完好如初。

「這些老鼠的情境記憶已受損,那意味著某件發生在海馬迴內的事情受到影響,」Abel 說。「那正是阿茲海默症與精神分裂症患者所失去的那類型記憶。」

研究團隊亦證明,變種鼠的短期記憶未受損害。在短期記憶任務中受訓時,牠們的表現,與其正常的同種類似。

此外,科學家在缺乏 Nr4a 的老鼠身上注射 HDAC 抑制劑(那在正常老鼠中會增強記憶),藉此證實這些 Nr4a 基因在長期記憶儲存中扮演了某種角色。這種處置並未強化變種鼠的記憶形成能力,這暗示這種藥物作用在這些 Nr4a 基因上以促進長期記憶的儲存。

最後,研究者為了找出身為 Nr4a 的「下線」分子而篩檢老鼠,而那可能是發訊連鎖(signaling cascade)的一部分,這些細胞核受體藉此協助創造長期記憶。

他們發現二種基因,Fosl2 與 Bdnf1,那顯然是這些 Nr4a 基因的下游目標,而且經 HDAC 抑制劑處理後,基因表現亦增加。

「尋找這些目標就新藥開發而言,大有可為,」Abel 說。「絕大多數的精神分裂症、憂鬱症與其他一些神經失調藥物現在多以神經傳導物質系統(neurotransmitter systems)為目標,而且(這些藥物)也能對許多系統產生影響。在此例中,我們能更明確地改變基因表現。」

「我們在此強化記憶的路徑上能取得更多的選擇權,」Hawk 說,「我們就愈有可能發現有效的藥物。」

資料來源:Research finds key molecules involved in forming long-term memories. Medical X Press [September 10, 2012]

轉載自 Only Perception

文章難易度
only-perception
153 篇文章 ・ 1 位粉絲
妳/你好,我是來自火星的火星人,畢業於火星人理工大學(不是地球上的 MIT,請勿混淆 :p),名字裡有條魚,雖然跟魚一點關係也沒有,不過沒有關係,反正妳/你只要知道我不是地球人就行了... :D

0

1
0

文字

分享

0
1
0
用這劑補好新冠預防保護力!免疫功能低下病患防疫新解方—長效型單株抗體適用於「免疫低下族群預防」及「高風險族群輕症治療」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/01/19 ・2882字 ・閱讀時間約 6 分鐘

本文由 台灣感染症醫學會 合作,泛科學企劃執行。

  • 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國~」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現,然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳,讓民眾再度興起可能染疫的恐慌,特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友,包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等,由於自身免疫問題,即便施打新冠疫苗,所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗,這群病人一旦確診,因免疫力低難清除病毒,重症與死亡風險較高,加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍,死亡率則是 2 倍。

進一步來看,部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑,使得免疫功能與疫苗保護力下降,這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑,或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示,部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人,以器官移植病患來說,僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低,靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體?主因為疫苗抗體產生的機轉,是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體,這即為「主動免疫」,一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下,免疫低下病患因自身免疫功能不足,難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身,因此可採「被動免疫」方式,藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體,給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體,可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗,或接種疫苗後保護力較差的困境,有效降低確診後的重症風險,保護力可持續長達 6 個月。另須注意,單株抗體不可取代疫苗接種,完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022 年美、法、英、澳及歐盟等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防,台灣也在去年 9 月通過緊急授權,免疫低下患者專用的單株抗體,在接種疫苗以外多一層保護,能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看,長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群,接種後六個月內可降低 83% 感染風險,效力與安全性已通過臨床試驗證實,證據也顯示該藥品針對 Omicron、BA.4、BA.5 等變異株具療效。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險,根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案,符合施打的條件包含:

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤,且;
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2,且;
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史,且;
四、且符合下列條件任一者:

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患(淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病)
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm3 者 。

符合上述條件之病友,可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感,少數病友會有些微噁心或疲倦感,為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應,需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下,完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案

  • 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

  • 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

  • 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力,還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示,只要在出現症狀後的 5 天內投藥,可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險;如果是3天內投藥,則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險,所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

  • 新冠治療藥物比較表:
藥名Evusheld
長效型單株抗體
Molnupiravir
莫納皮拉韋
Paxlovid
帕克斯洛維德
Remdesivir
瑞德西韋
作用原理結合至病毒的棘蛋白受體結合區域,抑制病毒進入人體細胞干擾病毒的基因序列,導致複製錯亂突變蛋白酵素抑制劑,阻斷病毒繁殖抑制病毒複製所需之酵素的活性,從而抑制病毒增生
治療方式單次肌肉注射(施打後留觀1小時)口服5天口服5天靜脈注射3天
適用對象發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人(18歲以上)的輕症病患。發病7天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與孩童(年齡大於28天且體重3公斤以上)的輕症病患。
*Remdesivir用於重症之適用條件和使用天數有所不同
注意事項病毒變異株藥物交互作用孕婦哺乳禁用輸注反應

免疫低下病友需有更多重的防疫保護,除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外,按時接種COVID-19疫苗,仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患,應主動諮詢醫師,經醫師評估用藥效益與施打必要性。

文章難易度

1

1
1

文字

分享

1
1
1
精神個案系列:失聰的人怎麼幻聽?!
胡中行_96
・2023/01/19 ・1715字 ・閱讀時間約 3 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

劃破永恆寂靜的話語,帶來前所未有的震撼。生平第一次,他體會到「聽覺」的概念:不靠字幕,沒有手語,直接收到電視播報員傳達的訊息。他並未欣喜若狂,感謝天降奇蹟,反而警覺不對勁。那個「聲音」以語言的形式,浮現在腦海裡,竟然未曾經過耳朵。[1]

電視播報員問他:「你在幹嘛?」[1]

日本奈良盆地。圖/Ans jpn on Wikimedia Commons(CC BY-SA 3.0)

憂鬱症

天生失聰的日本男子,21 歲罹患憂鬱症(depression)。[1]儘管此疾患的汙名化,阻礙近六成的病人尋求醫療協助;[2]他沒有排斥專業介入,還服用了抗憂鬱劑 paroxetine,增加腦內血清素濃度,使病況獲得改善。[1, 3]只是好景不常,幾逢事業或情場失利,男子便又陷入低潮。[1]

精神病性重度憂鬱症

29 歲時,他萌生被陌生女子性騷擾的妄想(delusions)。明明沒有的事情,男子卻深信不疑。30 歲那年,開始「聽到」有人「媽咪~媽咪~」地嚷嚷,以及電視播報員對他說話。原有的憂鬱和新添的症狀,令他主動就診。醫師判斷是精神病性重度憂鬱症(psychotic major depression),並將第二代抗精神病藥劑risperidone加入男子的常規藥物,長期使用。如此,安度 7 年。[1]

思覺失調症

37 歲時,舊疾復發。[1]Risperidone 的劑量為此提高,鎮靜效果變得太強,於是以同為最常用第二代抗精神病藥劑的aripiprazole頂替。[1, 4]偏偏換藥後,幻聽愈加嚴峻,語句包括:「極道夫人問他要不要當朋友」,還有「黑道份子猛力砸桌」等。病情變化至此,男子倒是憂鬱不再,診斷更新為思覺失調症(schizophrenia)。[1]

這名日本男子產生與黑道有關的幻聽。圖/Ari Helminen on Flickr(CC BY 2.0)

每 1,000 人裡,平均有 1 至 3 名生來就沒有聽覺;而在學會說話前便已經耳聾的思覺失調病患中,約有一半都有語言性幻聽(auditory verbal hallucination)就像這個日本男子的經驗,那些聲音不是真實存在,也未曾從耳朵傳進來,但擺明以語言的型態呈現在腦子裡。不同於思考迴響(thought echo),話語的內容並非覆述想過的事情;而是好像別人傳達過來的訊息。由於是腦袋裡負責語言的區域出了狀況,所以無論實際上有無聽覺能力,思覺失調症的患者都可能會產生語言性幻聽[1]

眼見幻聽惡化,醫師一邊調升 aripiprazole 的用量,力挽狂瀾;一邊隨男子的情緒好轉,逐漸減除他的 paroxetine。[1]停止施用超過 6 週的抗憂鬱劑時,多數都得緩慢進行,否則容易引發戒斷症候群(withdrawal syndromes)。[5]在同為選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,簡稱SSRI)的抗憂鬱藥物中,paroxetine 的情形尤其顯著。若操之過急,病患可能會暈眩、疲累、噁心、嘔吐、頭疼、發燒、畏寒、焦慮、躁動,甚至從自我解離而去人格化(depersonalisation)。[3, 6]

性功能障礙

最後,還是只有原先的抗精神病藥物,治得了男子的幻聽。[1]不過,risperidone 會使泌乳激素(prolactin)在血液中的濃度上升,造成高泌乳素血症(hyperprolactinemia),進而導致性功能障礙[7] 8個月後,男子受夠了副作用,自行停藥。可想而知,幻聽等毛病又逼他就醫。這次投以第二代抗精神病藥物olanzapine,花一個月左右穩定病情。出院後的兩年間,男子持續用藥,症狀不再發生。[1]

有鑑於耳聾幻聽的案例報告較為罕見,奈良五条山病院(Gojouyama Hospital)的醫師取得男子同意,在期刊上分享其艱辛的抗病歷程,並藉機呼籲手語傳譯以及書面溝通,對聽障病患的重要性。[1]

  

參考資料

  1. Matsumoto Y, Ayani N, Kitabayashi Y, et al. (2022) ‘Longitudinal Course of Illness in Congenitally Deaf Patient with Auditory Verbal Hallucination’. Case Reports in Psychiatry, 7426850.
  2. Chand SP, Arif H. (18 JUL 2022) ‘Depression’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  3. Shrestha P, Fariba KA, Abdijadid S. (19 JUL 2022) ‘Paroxetine’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  4. Vázquez-Bourgon J, Ortiz-García de la Foz V, Gómez-Revuelta M, et al. (2022) ‘Aripiprazole and Risperidone Present Comparable Long-Term Metabolic Profiles: Data From a Pragmatic Randomized Controlled Trial in Drug-Naïve First-Episode Psychosis’. International Journal of Neuropsychopharmacology, 25 (10): 795-806.
  5. Keks N, Hope J, Keogh S. (01 JUN 2016) ‘Switching and stopping antidepressants’. NPS MedicineWise.
  6. Merck & Co., Inc. (SEP 2022) ‘Depersonalization/Derealization Disorder’. MSD Manual Professional Version.
  7. Martínez-Giner G, Giménez-De Llano E, Romero-Rubio D, et al. (2022) ‘Sexual dysfunction in people treated with long-acting injectable antipsychotics in monotherapy or polypharmacy: a naturalistic study’. International Journal of Mental Health Nursing, 31 (3): 576-590.
所有討論 1

0

1
0

文字

分享

0
1
0
精神個案系列:上吊會得甲狀腺炎?!
胡中行_96
・2023/01/05 ・2009字 ・閱讀時間約 4 分鐘

二年前,男友戀上別的女人。她從此自卑。埋首工作、約友聚會等自我分心(self-distraction)的技巧,助效短暫。她不時在凌晨醒來,精神渙散,覺得自己一文不值。四個月前開始自殘,某回還猛地戳刺右大腿。上週,減少社交,不願多做解釋,又拒絕尋求專業協助。她深感自己需要的是休息,是永遠脫離生活的困境。[1]

女子自殺未遂,然後就被送去有逾百年歷史,全國最大的醫療機構──菲律賓總醫院(Philippine General Hospital)。[1, 2]

自殺防治諮詢:
衛生福利部安心專線-1925
全臺生命線協談專線-1995
張老師專線-1980

菲律賓總醫院。圖/Patrickroque01 on Wikimedia Commons(CC BY-SA 3.0)

重度憂鬱症

重度憂鬱症(major depressive disorder)的症狀,包括:長期心情低落、睡眠障礙、注意力不集中、食慾改變、自殺傾向、動力或興致盡失、感到罪惡或毫無價值,以及躁動或精神性運動遲緩等。[3]女子符合數項,醫師也開立抗憂鬱劑escitalopram和抗精神病藥物aripiprazole。不過,為了排除會干擾情緒的其他肇因,就幫她抽了些血,稍做確認。[1]

甲狀腺機能

甲狀腺機能低下(hypothyroidism)的病人,容易疲憊、抑鬱、怕冷、月經紊亂、體重增加、髮膚乾燥、心跳緩慢、肌肉與關節疼痛;其中有些毛病神似憂鬱症。[1, 4]然而,這名女子的驗血結果相反,竟有甲狀腺機能亢進(hyperthyroidism)的跡象。可是她又表示,不曾顫抖、呼吸困難、體重減輕、眼球凸出、甲狀腺腫大,也沒有病毒感染或相關家族病史。此外,連心悸心跳過速,都是這次就醫時才出現。[1]

困惑的精神醫師找來內分泌科,一起評估女子的甲狀腺功能。他們推測這些變化,或許與自殺的方式有關。[1]

左:正常的甲狀腺;中:甲狀腺機能亢進;右:甲狀腺機能低下。圖/Servier Medical Art on AJKD Blog(CC BY 3.0)

上吊自殺

雙腳略微離地,女子的身體從高處垂懸。事發當天,母親驚見此景,趕忙剪斷繩索,任其落下。送抵急診時,女子意識清醒,心悸、心跳過速、頸部勒傷、左腳撕裂、左耳出血,左太陽穴則因落地衝撞而血腫。(頸傷特寫,請慎入。)電腦斷層掃描更顯示顱內出血、腦水腫,以及顳骨骨折。[1]

綠色區塊為顳骨的位置。圖/Anatomography on Wikimedia Commons(CC BY-SA 2.1 JP)

甲狀腺掃描

過度緊張和受傷疼痛,所導致的心悸與心跳過速,多少能靠抗焦慮劑及止痛劑舒緩。偏偏在女子身上,不怎麼奏效。前述的甲狀腺功能檢測報告出爐後,內分泌科在她入院的第六天,進行甲狀腺掃描(thyroid scan)。[1]當鎝同位素(Tc-99m)的放射性示蹤劑,經由口服或靜脈注射進入人體。再用醫療影像攝影機,捕捉其所釋出的伽馬射線(gamma rays),就能展現甲狀腺的情形。此技術亦可用在腦、心、肺、腎、肝、膽、脾等其他器官上。[5]

另外,醫療團隊還測量女子的促甲狀腺激素受器抗體(thyrotropin receptor antibody)濃度,以排除會製造過多甲狀腺素的自體免疫疾病──葛瑞夫茲氏病(Grave’s disease)。總之,費了一番功夫後,終於診斷出她是罹患創傷性甲狀腺炎(trauma-induced thyroiditis)。[1]

創傷性甲狀腺炎

有別於感染、手術和停用藥物等常見原因;女子可能是在上吊時,物理性地傷害到甲狀腺,觸發創傷性甲狀腺炎。她的甲狀腺素從破裂的地方外漏,造成某些甲狀腺機能亢進的症狀。這種內分泌的異常,快則幾小時,慢可至受傷 8 週後才浮現。由於醫師認為沒有使用抗甲狀腺藥物的必要,所以僅開了名為propranolol非選擇性 β 腎上腺素受器阻斷劑(nonselective beta-adrenoreceptor antagonist),來對付心悸和心跳過速的問題。[1, 6]所謂的非選擇性,就是能阻斷腎上腺素和正腎上腺素,對 β-1 和 β-2 兩種受器的刺激。在避免心臟疲於奔命的同時;對呼吸功能脆弱的病患,也有惡化病情的風險。[6]

這名菲律賓女子身心狀況穩定後出院,並持續接受心理治療與心理教育。才過一個月,便順利返回職場。精神科醫師經過她的書面同意,拿故事去投稿期刊,呼籲救治上吊自殺未遂的病患時,要注意頸部受傷對甲狀腺的影響。[1]

  

參考資料

  1. Peralta PMA, Yu JRT, Hernandez EF, et al. (2022) ‘Acute Thyroiditis in a Patient with Neck Trauma’. Case Reports in Psychiatry, 6126254.
  2. University of the Philippines. ‘About Us’. Philippine General Hospital. (Accessed on 22 DEC 2022)
  3. Bains N, Abdijadid S. (01 JUN 2022) ‘Major Depressive Disorder’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  4. U.S. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (MAR 2021) ‘Hypothyroidism (Underactive Thyroid)’. U.S. National Institutes of Health.
  5. Kane SM, Davis DD. (19 SEP 2022) ‘Technetium-99m’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  6. Shahrokhi M, Gupta V. (08 MAY 2022) ‘Propranolol’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.