疫情走到束手無策的地步時，恐懼、無力感才是最致命的症狀——《百年抗疫》

• 作者／顯微觀點
• 本文轉載自顯微觀點《顯微技術與流感解密》

2025年初知名藝人大S因流感過世，震驚社會；隨著冬季氣溫下降，流感疫情又將蠢蠢欲動。所幸得益於顯微技術的進步，科學家們在百年前「看見」流感病毒，現在進而拆解流感病毒進入細胞的動態過程，希望能進一步研發更有效的抗病毒療法。

流感是感染人類流感病毒所引發的急性病毒性呼吸道疾病，常引起發燒、咳嗽、頭痛、肌肉痠痛、疲倦、流鼻水、喉嚨痛等，多數國家每年均會發生週期性流行。

看不見的敵人，橫掃全球

除了週期性的地區流行，流感也曾出現大規模疫情，造成世界性大流行。其中1918年流感大流行（又稱西班牙流感）最為嚴重，導致全球數千萬人死亡。

1918年正值第一次世界大戰，美軍在主要入境港口之一，法國的布列斯特（Brest）首次出現流感疫情；4月中旬，波爾多軍醫院也出現了疫情。這些疫情持續時間短暫且無害，死亡人數很少，士兵們很快就從所謂的「三日熱」（the three-day fever）中恢復。

之後，法國和英國部隊也陸續出現流感病例，位於法國聖納澤爾（Saint-Nazaire）的年輕士兵成群感染。1918年5月疫情擴散至索姆河前線（Somme）和洛林地區（Lorraine），前線每天報告新增1500至2000名病例。巴黎於6月受到影響，疫情持續蔓延至英國、德國、義大利，西班牙也未能倖免。

但當時第一次世界大戰的主要參戰國家，如德、英、法、美等國為了避免影響士氣，嚴格管制媒體報導疫情。然而保持中立而未參戰的西班牙，因為沒有實施戰時審查制度，西班牙媒體自由報導著流感相關新聞，甚至連西班牙國王阿方索十三世（King Alfonso XIII）感染重症的消息也被廣泛報導，造成西班牙疫情特別嚴重的錯覺，也因此被命名為「西班牙流感」。

經由戰爭和海運，疫情擴散至全球，西班牙流感出現三波疫情高峰。第一波發生於1918年春季；到了1918年秋季，出現第二波疫情，是死亡率最高的一波；第三波則發生於1919年冬季至1920年春季，死亡率介於第一波和第二波之間。1918到1920年，估計西班牙流感造成全球約5000萬人死亡。

雖然流感造成的死亡人數更甚於一戰死亡人數，但人們還不清楚流行性感冒是由什麼病原體造成。許多科學家開始積極投入假定病原體的研究，大量患者體內存在流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae，前稱費弗氏桿菌Pfeiffer’s bacillus），但也有些病患體內無法分離出病菌，無法滿足柯霍式法則的條件。不過當時流感嗜血桿菌仍被認定是流感的病原體。

柯霍氏法則（Koch’s postulates）：

1. 病體罹病部位經常可以找到大量的病原體，而在健康活體中找不到這些病原體。
2. 病原體可被分離並在培養基中進行培養，並記錄各項特徵。
3. 純粹培養的病原體應該接種至與病株相同品種的健康植株，並產生與病株相同的病徵。
4. 從接種的病株上以相同的分離方法應能再分離出病原體，且其特徵與由原病株分離者應完全相同。

直到1933年，英國科學家史密斯（Wilson Smith）、安德魯（Christopher Andrewes）和萊德勞（Patrick Laidlaw）在倫敦國家醫學研究所（NIMR）分離並鑑定出人類A型流感病毒。他們在流感患者身上收集鼻涕和喉嚨漱口液，過濾後滴入雪貂體內。之後雪貂開始打噴嚏並出現類似流感的症狀，並且傳染給同一籠的雪貂。他們證明了這種感染是可重複的，顯示該病原具感染性，而不是偶然。

1936年，一名年輕的倫敦國家醫學研究所研究員意外接觸到已感染流感病毒的雪貂的噴嚏分泌物。兩天後，他也出現流感症狀，並在喉嚨分離出病毒，血清出現特定抗體。這次意外完成的傳播鏈，實現了柯霍氏法則第三條。之後，B型和C型流感病毒也分別在1940年、1947年被陸續分離出來。

揭開奈米級真實樣貌

儘管此時人們已經知道流感的病原體是可過濾、體積比細菌小的病毒，但一直沒有「見到本尊」。

1931年德國科學家克諾爾（Max Knoll）與魯斯卡（Ernst Ruska）合力製作並發表了史上第一台電子顯微鏡。電子顯微鏡以電子束取代光來觀察物體，由於電子波長短於可見光，解析度提升到奈米等級，也使得病毒得以現形。

用電子顯微鏡觀察，流感病毒呈現球形或絲狀；球形病毒的直徑約100奈米，絲狀病毒的長度則通常超過300奈米。

在電子顯微鏡下，其實很難僅靠外觀分辨A型和B型流感病毒。A型流感病毒的最外層是一層來自宿主細胞的脂質膜，就像穿上「外套」一樣。套膜外則有明顯的尖釘（spikes）構造，就像佈滿尖刺的球體。這些「尖刺」主要由兩種醣蛋白組成：血凝素（HA）和神經胺酸酶（NA），是流感病毒感染能力的關鍵，也正是H1N1、H3N2等亞型命名的由來。

病毒外殼上還零星分布M2離子通道蛋白（M2 ion channel protein），但數量非常少，平均每100至200個HA，才有一個M2。套膜下則有M1基質蛋白（matrix protein M1）支撐病毒結構，維持病毒穩定。B型流感病毒的整體結構和A型非常類似，只是膜蛋白組成略有不同，除了HA和NA之外，另有兩種B型流感獨有的NB和BM2蛋白。至於C型流感病毒，外型就和A、B型明顯不同，它們在感染細胞表面時，能形成長達數百微米的「繩索狀結構」。

然而，電子顯微鏡有其限制：樣本必須固定、脫水，只能看到「結果」，而非「過程」。雖然隨著螢光標記與活細胞顯微術的進步，研究者也開始追蹤流感病毒在細胞內的移動路徑。但螢光顯微鏡看到的是標記訊號，而非病毒的真實形貌；病毒如何與細胞膜互動、是否造成結構變形，仍多半停留在推測層次。

以「病毒視角」看流感病毒互動

蘇黎世聯邦理工學院分子醫學教授山內洋平（Yohei Yamauchi）帶領的研究團隊，使用改良的「病毒視角」原子力顯微鏡（virus-view atomic force microscopy），首次在活細胞表面即時觀察到單顆A型流感病毒進入細胞的過程。

原子力顯微鏡是以奈米探針，在樣本表面掃描，透過感測微小的力學變化來重建樣本形貌。研究團隊將原子力顯微鏡與共軛焦螢光顯微鏡整合，一邊確認顆粒的「身分」，一邊記錄其造成的細胞膜變形。

他們看到流感病毒在細胞表面並非立刻被吞噬，而是先停留一段時間，並在接觸處誘導細胞膜產生局部下陷。慢慢地病毒被細胞膜包覆，最終完成內吞。結果顯示病毒不是「自行闖入」，細胞也「主動」參與反應。細胞將對內吞作用重要的網格蛋白（clathrin protein）聚集到病毒所在的位置，細胞表面也會在病毒所在位置隆起，把病毒「往內拉」。如果病毒遠離細胞表面，這種波浪狀的膜運動也會增強，彷彿細胞要把病毒「抓回來」一般。

從光學顯微鏡的「看不見」，到電子顯微鏡的「看見結構」，再到原子力顯微鏡的「看見動態互動」，顯微技術的演進不只是解析度的提升，更不斷改變人們對流感病毒的理解，進一步為疾病研究和防治開啟新的可能。

參考資料：

• Bouvier, N. M., & Palese, P. (2008). The biology of influenza viruses. Vaccine, 26 Suppl 4(Suppl 4), D49–D53.
• Berche P. (2022). The Spanish flu. Presse medicale (Paris, France : 1983), 51(3), 104127.
• Yoshida, A., Uekusa, Y., Suzuki, T., Bauer, M., Sakai, N., & Yamauchi, Y. (2025). Enhanced visualization of influenza A virus entry into living cells using virus-view atomic force microscopy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 122(38), e2500660122.
• A year-round disease affecting everyone. WHO

延伸閱讀：

• 用電子照亮世界──電子顯微鏡如何帶來科學革命(1)
• 用電子照亮世界──電子顯微鏡如何帶來科學革命(2)

1858 年 10 月 30 日星期日早晨，一件離奇的事件席捲布拉德福德這個英國城市。

2 名男孩突然身亡，其他人則突然染上怪異、可怕的疾病。

有人說這是因為霍亂暴發，其他人則認為是瘟疫。隨著日子過去，更多的死亡案例被報導出來，警方懷疑這是預謀犯案，他們很快就發現了原因：硬薄荷糖。

有問題的薄荷糖

幾天前，人稱「薄荷糖比利（Humbug Billy）」的威廉．哈達克（William Hardaker）一如往常在布拉德福德格林市場擺攤賣糖果，他照常販售大受歡迎的硬薄荷糖，儘管這一批以折扣買到的糖果顏色似乎有點不太一樣。

哈達克從糖果批發商喬瑟夫．尼爾（Joseph Neal）那裡購買，這位批發商向來喜歡用「daft」這種成分來替換昂貴的糖。

Daft 是混合熟石膏（plaster of Paris）、石灰粉、硫酸石灰或其他無害物質，用來取代昂貴的糖。

不幸的是，喬瑟夫．尼爾後來訂購的 12 磅 daft 訂單由藥局裡年輕助手處理，他並非測量 12 磅重的 daft，而是從一旁容器裡取出 12 磅的砒霜（三氧化二砷，arsenic trioxide），這兩種白色粉末質地類似。

為喬瑟夫工作的糖果製造師覺得這批加了 daft 的硬薄荷糖有點奇怪，但是他們沒有阻止喬瑟夫試吃一顆，以及將其販售給哈達克。

哈達克也吃了一顆糖果，兩人吃完後馬上就覺得不舒服。不過因為哈達克當時以折扣價購買這批硬薄荷糖，所以他也用折扣價將糖果販售出去，那天的銷售特別好。

超過 200 人感到不適，更有 20 人中毒身亡

星期日午夜，當地的鳴鐘者喊叫著可怕硬薄荷糖的事，在布拉德福德掀起軒然大波。那時候已經有超過 200 人感到不適，更有 20 人因砒霜中毒而死。

結果證實每一顆硬薄荷糖內含有足以殺死兩名成人的砷含量。隔天，藥師、助手及喬瑟夫．尼爾都站在法庭上被控殺人罪（manslaughter），不過最後他們卻沒有一個人去坐牢。

食物與飲料摻假法案

儘管如此，該名助手的悲慘失誤促成了 1860 年的《食物與飲料摻假法案》（Adulteration of Food and Drink Bill），正式奠定了製造糖果必須使用的原料。

布拉德福德糖果中毒一案也促進 1868 年英國的《藥局法》（Pharmacy Act），針對藥師處理、販售已知毒藥必須遵守的嚴謹規範。而 1874 年廢除糖稅，終於也讓糖成為所有人都能負擔得起的成分。

——本文摘自《毒物犯罪研究室：解析23種經典致命植物、礦物、藥劑、毒品，從醫學鑑識＆毒物科學揭秘恐怖毒殺與謀殺手法》，2022 年 11 月，創意市集出版，未經同意請勿轉載。

鼠疫桿菌導致的黑死病，史稱鼠疫桿菌的第二次大流行，公元 1346 到 1353 年的大瘟疫影響歐洲非常深遠。已知最早 1346 年的病例位於黑海附近，不少學者卻主張這波鼠疫桿菌來自更東方。2022 年發表的論文報告，在天山地區的古墓中，找到黑死病起源的線索。

威脅潛伏：來自黑海更東方的鼠疫桿菌

取樣古代 DNA 的技術成熟後，如今可以直接定序遺骸中的 DNA 片段，查看是否存在鼠疫桿菌（Yersinia pestis）等微生物。一系列研究得知，人類感染鼠疫桿菌的歷史超過五千年，因此在黑死病的年代，鼠疫桿菌並非新型傳染病，只是以前都沒有過那麼嚴重。

• 延伸閱讀：花粉揭秘：黑死病災情，歐洲各地很不一樣

鼠疫桿菌和所有生物一樣，會持續改變遺傳序列。假如黑死病源自黑海的更東方，那麼在比黑死病興起更早的時間點，黑海東邊的某處，應該能見到導致黑死病的鼠疫桿菌品系，變成黑死病品系之前，還差一點的樣貌。

最近一隊專家重新調查，早在一百多年前便已得知的遺址。用現代的國家疆域劃分，地點位於吉爾吉斯北部，伊塞克湖（Issyk-Kul）周圍的楚河谷（Chüy Valley）兩處遺址：Kara-Djigach 和 Burana。

早在公元 1885 到 1892 年，俄羅斯帝國時代的考古學家 Nikolai Pantusov、Daniel Chwolson 便探索過這兒。

世界各地的考古遺址，數量其實非常多，但是大部分都沒有受到重視。吉爾吉斯古墓時隔一百多年後又引起注意，是因為有些墓葬的石碑記錄提到「瘟疫」，剛好被新時代的專家聽到。

蒙古帝國宗教寬容政策下的新移民社群

接下來一段和黑死病不直接相關，卻不失為有趣的歷史，能順便認識現代的跨領域手段，如何探討這類問題。沒興趣的讀者可以直接略過。

石碑上紀錄的名詞為 mawtānā，這是敘利亞語（Syriac）的瘟疫。報導這回新發現的新聞對此都一提而過，論文正文受限於篇幅也沒有多作描述，所幸附錄中有較為完整的介紹，我覺得背後的歷史故事相當有趣。

Kara-Djigach 地理上位於新疆西方，天山地區的南側。政治上，現在屬於吉爾吉斯，黑死病年代算是大蒙古帝國的轄區，更早之前則是西遼的國土。

提及西遼和蒙古帝國是因為，在西遼統治的年代 Kara-Djigach 沒有住人（另一處遺址 Burana 有），要等到蒙古帝國統治時，才有源自西方的基督徒移民，長途遷徙到此處建立社區。等下！基督徒？

不少人對蒙古帝國有很殘暴的印象，成吉思汗堪稱人類毀滅者。但是征服時對敵人不手軟以外，蒙古帝國擺在當時，統治並不算暴虐，而且特別重視貿易。蒙古帝國算是繼承後世所謂的「絲路」，然而，中亞的民族、宗教、文化非常複雜，衝突屢見不鮮。

成吉思汗開創蒙古帝國以來，憑侍強大武力，持續實施宗教寬容政策，不在意子民信什麼宗教，不論摩尼教、伊斯蘭、基督教、佛教、道教、諾斯替、亞那毛毛……只要乖乖聽話，能創造利益，帝國就保障其地位與安全。

在此背景下，許多在原本居住地受到迫害、排擠的人，移民到新天地討生活（蒙古統治當然也沒有那麼美好，有些移民是受到蒙古帝國的迫害，被迫或主動搬家）。

創立 Kara-Djigach 社群的基督徒，不屬於羅馬、君士坦丁堡的兩大基督教系統，而是東方亞述教會（Church of the East，或稱作 Nestorian 聶斯脫里教會）。他們從西方移民到察合台汗國轄下經營新家園，他鄉變故鄉，一代一代的基督徒長眠於此，數百年來留下不少石碑。

公元 1338 年，塞琉古 1649 年，虎年瘟疫爆發

石碑大部份是敘利亞語，也有少數突厥語。總共 600 多個石碑，公元 1248 到 1345 年有 467 個，整理後能一眼看出光是 1338 一年就有 118 個，比例高的不尋常。其中 10 個出現 mawtānā：敘利亞語的瘟疫。

所以 1338 年這個年代，不是科學定年法的估計，而是直接的文字紀錄。但是石碑寫的不是公元 1338 年，而是「1649 年」和「虎年」。

Kara-Djigach 這群居民是基督徒，卻不使用根據基督生辰的曆法，他們遵循一套更古老的曆法：塞琉古紀年（Seleucid）。

塞琉古紀年來自亞歷山大大帝去世後，衍生出的塞琉古帝國，從公元前 311 年開始計算。因此塞琉古 1649 年，也就是公元 1338 年。那時還在用塞琉古紀年的人不多，堪稱活化石。

另一方面，突厥、蒙古等古代草原文化習慣以十二生肖紀年，不過動物項目和漢人略有不同。Kara-Djigach 所屬地區時常會與十二生肖紀年的人交流。公元 1338 年是草原十二生肖的虎年，也是天干地支的戊寅年。

已知最早的黑死病出現在 1346 年的黑海，1338 年只是短短的 8 年前。顯而易見，如果在 8 年前的吉爾吉斯找到鼠疫桿菌，便有機會追溯黑死病的起源。

為求簡便，本文之後稱這場虎年發生的瘟疫為「虎疫」。其實虎疫是以前日本人對霍亂的稱呼，但是名字帥，這邊先借用一下。

快要變成黑死病前不久的鼠疫桿菌

即使由於鼠疫去世，死人骨頭內也不見得會殘留鼠疫桿菌。幸運的是，Kara-Djigach 遺址的 3 位長眠者體內，順利偵測到鼠疫桿菌的古代 DNA。

3 個樣本的平均覆蓋率分別為 0.13、2.8、6.7。論文判斷品質比較好的兩個基因組，遺傳上或許完全一樣，因此後續分析時直接合併，變成覆蓋率 9.5 的一個樣本。

將虎疫和古代、現代鼠疫桿菌樣本一起分析，不得了，不得了，不得了。用虎疫當模板，再變化一點點，便可以衍生出所有 14 世紀黑死病的基因組！

• 延伸閱讀：中世紀黑死病，之後數百年的餘波

非常清楚，導致黑死病的鼠疫桿菌，由虎疫品系衍生而成。根據遺傳差異估計年代，導致黑死病的品系們的共同祖先，估計介於公元 1316 到 1340 年。因此 1346 年起大爆炸的黑死病，遺傳上只能追溯到不久以前的 14 世紀初期。

有派觀點主張，蒙古帝國 13 世紀主導的戰爭與貿易，促使歐亞大陸的大流動，與黑死病發跡有關。根據現有資訊看來，蒙古帝國起家的時刻，距離黑死病的發源還有點早。

遺傳上最接近虎疫的現代鼠疫桿菌，地理上都位於天山一帶，具體來說就是吉爾吉斯、哈薩克、新疆的土撥鼠（marmots，旱獺屬，統稱土撥鼠，不過有好幾個物種）。

論文推論黑死病品系的直系祖先，應該一直都在天山地區流傳。它在公元 1338 年的虎疫爆發，首度於吉爾吉斯留下記錄，8 年過後的 1346 年於黑海現蹤，然後繼續往西向歐洲廣傳，一發不可收拾。

貨出去，人進來，黑死病襲來

多數讀者大概不熟悉中亞地理。從新疆出發，往西是吉爾吉斯，再往西是哈薩克、烏茲別克，再來是土庫曼，接下來是裏海和伊朗，更往西是高加索地區，更西邊是土耳其和黑海。這應該就是黑死病，由東向西傳播的路線。

發生虎疫的吉爾吉斯 Kara-Djigach 在當年是人進來，貨出去的國際貿易中心，發大財之餘，爆發瘟疫並不稀奇。光從遺傳上比對，黑死病之前與大爆發之後的鼠疫桿菌，並沒有很明顯的變化。從公元 1338 到 1346 年發生什麼事，讓黑死病大魔王有登上舞台的發揮機會，值得繼續深究。

也很有趣的是，中亞發跡的鼠疫往西方廣傳形成黑死病，會不會也往東方傳播呢？公元 1338 年，統治中國的政權是元朝，元順帝的至元四年。

公元 1368 年創立明朝的朱元璋 1328 年出生，和元順帝是同時代的人，元順帝也是最後一位統治漢地的元朝皇帝。元朝末代皇帝任內的國家大亂，是否和鼠疫有關？

延伸閱讀

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• 18世紀初的鼠疫桿菌，大北方戰爭到馬賽大瘟疫
• 「猛虎」起疫

參考資料

1. Spyrou, M. A., Musralina, L., Gnecchi Ruscone, G. A., Kocher, A., Borbone, P. G., Khartanovich, V. I., … & Krause, J. (2022). The source of the Black Death in fourteenth-century central Eurasia. Nature, 1-7.
2. Ancient plague genomes reveal the origins of the Black Death
3. Black death: how we solved the centuries-old mystery of its origins
4. 800-year-old graves pinpoint where the Black Death began
5. Ancient DNA traces origin of Black Death

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。