【鼠科學】鼠鼠屬於你！哪種寵物倉鼠是你的心頭好呢？

本文由 台灣感染症醫學會 合作，泛科學企劃執行。

• 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國～」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現，然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳，讓民眾再度興起可能染疫的恐慌，特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友，包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等，由於自身免疫問題，即便施打新冠疫苗，所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗，這群病人一旦確診，因免疫力低難清除病毒，重症與死亡風險較高，加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍，死亡率則是 2 倍。

進一步來看，部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑，使得免疫功能與疫苗保護力下降，這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑，或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示，部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人，以器官移植病患來說，僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低，靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體？主因為疫苗抗體產生的機轉，是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體，這即為「主動免疫」，一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下，免疫低下病患因自身免疫功能不足，難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身，因此可採「被動免疫」方式，藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體，給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體，可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗，或接種疫苗後保護力較差的困境，有效降低確診後的重症風險，保護力可持續長達 6 個月。另須注意，單株抗體不可取代疫苗接種，完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022 年美、法、英、澳及歐盟等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防，台灣也在去年 9 月通過緊急授權，免疫低下患者專用的單株抗體，在接種疫苗以外多一層保護，能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看，長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群，接種後六個月內可降低 83% 感染風險，效力與安全性已通過臨床試驗證實，證據也顯示該藥品針對 Omicron、BA.4、BA.5 等變異株具療效。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險，根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案，符合施打的條件包含：

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤，且；
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2，且；
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史，且；
四、且符合下列條件任一者：

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患（淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病）
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm³ 者 。

符合上述條件之病友，可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感，少數病友會有些微噁心或疲倦感，為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應，需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下，完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案。

• 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

• 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

• 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力，還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示，只要在出現症狀後的 5 天內投藥，可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險；如果是3天內投藥，則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險，所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

• 新冠治療藥物比較表：

免疫低下病友需有更多重的防疫保護，除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外，按時接種COVID-19疫苗，仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患，應主動諮詢醫師，經醫師評估用藥效益與施打必要性。

到藥局買藥或是去醫院看病，民眾多少會被問到是否對任何東西過敏。如果是初診的話，有些醫療單位還會強調要病患詳細填寫「所有已知過敏原」（All known allergies）。

一般人的反應，第一個會想到藥物過敏原，例如：盤尼西林（penicillin）；再來是食物過敏原，像是海鮮或麥麩等。這些答案的確符合原本問題設定的目的：防止療程中使用的器材和藥物，或是醫院提供的住院飲食，讓病患產生不良反應。但是，如果您對壁蝨或是倉鼠過敏，也要據實以告嗎？

對倉鼠過敏？中國倉鼠卵巢細胞又是什麼？

西方文獻中俗稱的「中國倉鼠」（Chinese hamsters），又譯為「灰倉鼠」或「灰地鼠」，學名是「Cricetulus griseus」。中國倉鼠常被人養來當寵物，再加上漢醫不會把牠們拿來入藥，一般臺灣民眾應該鮮少將牠們跟醫療做聯想。不過，有些西醫的藥物資訊和臨床試驗手冊，會在過敏注意事項中，提到中國倉鼠。乍看之下，就算不是「逢中必反」，對寵物或絨毛過敏者，也很容易產生不必要的恐慌。然而，看起來楚楚可憐的中國倉鼠是無辜的，因為真正的罪魁禍首其實是牠的卵巢細胞……

以「中國倉鼠卵巢細胞」（Chinese hamster ovary cells，簡稱「CHO 細胞」）製藥的技術，有一段相當傳奇的歷史故事：1948 年胡正祥教授^[註1]與華生醫師（Dr. Robert Watson），將原生於中國北方的倉鼠偷渡去美國。後來在冷戰的氛圍下，二人的行為被中國政府視為犯下戰爭罪，胡正祥教授還因此被判刑。根據輝瑞（Pfizer）藥廠官方網站的介紹，1950 年代美國科學家的研究發現，CHO 細胞有許多適合生化製藥的特質：

1. 容易繁殖：與其他哺乳類動物的細胞比起來，CHO 細胞比較「好育飼」（台語），可以用工業規模的生物槽（biotanks）盛裝，讓它們在製藥使用的化學溶劑中大量生長。
2. 適合人體的蛋白質：一條條的胺基酸，要摺疊才會變成蛋白質，而它們摺疊的形狀，會影響蛋白質的功能。CHO 細胞能穩定地複製這些摺疊。此外，雖然細菌、酵母、藻類等一樣能製造蛋白質，但哺乳動物細胞製造的蛋白質，構造跟人體比較相容。
3. 正確的「醣類」修飾：許多哺乳動物的蛋白質，有醣類（glycans）附著在胺基酸上，稱為「醣基化」（glycosylation）。這些醣類對蛋白質在免疫反應中的功能，有著關鍵的影響。有些微生物無法用正確的醣類修飾蛋白質，但對 CHO 細胞來說是輕而易舉。
4. 預防病原體的擴散：使用 CHO 細胞，可避免製藥過程中病原體的傳播。這對產品安全來說，十分重要。
5. 容易改造的 DNA：DNA 就像一張食譜，依照改編過的食譜，能煮出特定的菜餚。CHO 細胞的 DNA 很容易被改造，來產生製藥所需的蛋白質。

Alpha-gal 症候群會產生諸多過敏症狀

基於 CHO 細胞的眾多優點，目前市面上用它們製造出來的藥物與疫苗繁多。及至2020年為止，光是這樣做出來的治療用單株抗體（therapeutic monoclonal antibodies）就有將近70種被核准上市，接受免疫療法的病患遇到的機率頗高。此外，國產的高端（MVC-COV1901）與聯亞（UB-612）武漢肺炎疫苗，也是這樣來的。不過，沒有人是完美的，就連可愛的中國倉鼠也不是。雖然以CHO細胞培養出來的產品，許多都非常安全，但 abatacept 和 infliximab 等特例，因為含有低濃度的過敏原「Alpha-gal」，所以會使極少數的人嚴重不適。

Alpha-gal 是一種會出現在非靈長類哺乳動物（例如：中國倉鼠）身上的醣類。對這種醣類過敏的情形，稱作「Alpha-gal 症候群」（Alpha-gal syndrome；簡稱 AGS），其症狀包括：蕁麻疹、呼吸困難、咳嗽、血壓遽降、噁心想吐、腹瀉、胃痛、胃食道逆流（俗稱「火燒心」）、消化不良、暈眩或昏厥，以及嘴唇、喉嚨、舌頭、眼皮腫脹。

值得注意的是，AGS 不僅出現在極少數 CHO 細胞培養出來的藥物中，由小鼠骨髓瘤細胞（SP2/0）等其他管道製造出來的也有，cetuximab 就是一例。^[註2]由於大部份的民眾不會沒事去做免疫球蛋白 E（IgE antibody）的抽血檢查，了解自己會否對 Alpha-gal 過敏，不少人其實是因為被「壁蝨」咬傷，才發現不能使用特定藥品。讀到這裡，您可能會感到無比荒謬：剛剛不是說 Alpha-gal 只存在於非靈長類哺乳動物，要怪也是怪鼠輩，怎麼現在又賴給壁蝨？

Alpha-gal 藉由壁蝨傳播

這一切的因緣業力，就像蝴蝶效應一樣扯很遠：壁蝨先去咬了某種非靈長類哺乳動物，接著跑來咬人。過程中，壁蝨把動物的alpha-gal帶到人的身上。被咬的 2 到 6 小時後，有些人就出現過敏反應。從此以後，他們不僅得成天躲著壁蝨，禁食豬、牛、羊、鹿、兔等非靈長類哺乳動物（紅肉）及其衍伸產品，還不能使用某些藥物，生活非常不便。

Alpha-gal 症候群盛行於美國、歐洲、南非、澳大利亞以及包含日本在內的部份亞洲地區。臺灣目前似乎沒有大量案例的報導，況且也不是每個被壁蝨咬的人都會出現過敏症狀，所以無須過度緊張。民眾只要於整理庭院或到郊外踏青時，穿著長袖衣褲，在身上噴灑防蟲液，並牽好隨行寵物，就能避免被壁蝨咬傷。

回到文章最開頭的問題：在醫療院所填寫「所有已知過敏原」的時候，該寫哪些？既然都說是「所有」了，當然建議全部都要寫。因為除了壁蝨、紅肉、中國倉鼠卵巢細胞和小鼠骨髓瘤細胞，可能還有其他您未必知道與治療有關的過敏原，會在奇特的巧合下，影響到療程安全。

註解

• 註 1：輝瑞藥廠和美國化學工程學會（American Institute of Chemical Engineers，簡稱 AIChE）的原文，都稱該中國學者為「Dr. C. H. Hu」，而多數介紹「中國倉鼠卵巢細胞」科技的中國網路文章，則提到北京協和醫院病理科「胡正祥」教授，因此推論是指同一人。由於上述二個英文的網頁，考證似乎都較中文的嚴謹，因此採用為本文故事的參考資料。
• 註 2：Cetuximab 向來以引發「Alpha-gal 症候群」（AGS）著稱，其藥物資訊上，也常提醒病患注意是否曾被壁蝨咬傷或對紅肉過敏。有趣的是，雖然小鼠骨髓瘤細胞（SP2/0）和CHO細胞都能培養 cetuximab，但以 CHO 細胞製造出來的 cetuximab，因為缺乏人體免疫細胞能夠辨識的物質（α-1,3-galactosyltransferase），所以不會與 AGS 患者的血清產生反應。換句話說，CHO 細胞產生的 cetuximab 比較不會過敏。

參考資料

• Trastuzumab Injection: MedlinePlus Drug Information
• A Study of Atezolizumab Versus Placebo in Combination With Paclitaxel, Carboplatin, and Bevacizumab in Participants With Newly-Diagnosed Stage III or Stage IV Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer – Full Text View – ClinicalTrials.gov
• The ‘Immortalized’ Cells That Sparked an International Incident and Their Role in Producing Medicines | Pfizer
• Frontiers | Strategies and Considerations for Improving Recombinant Antibody Production and Quality in Chinese Hamster Ovary Cells | Bioengineering and Biotechnology
• Monoclonal Antibodies – National Cancer Institute
• 打了高端疫苗後，身體裡會產生哪些免疫反應？
• CpG-adjuvanted stable prefusion SARS-CoV-2 spike protein protected hamsters from SARS-CoV-2 challenge | Scientific Reports
• Frontiers | SARS-CoV-2 Vaccines Based on the Spike Glycoprotein and Implications of New Viral Variants
• Diagnosis & management of alpha-gal syndrome:lessons from 2,500 patients – PMC
• Chinese hamster ovary cells can produce galactose-α-1,3-galactose antigens on proteins – PMC
• Alpha-gal Allergy | Ticks | CDC
• Alpha-Gal-containing biologics and anaphylaxis – ScienceDirect
• Alpha-gal syndrome – Symptoms and causes – Mayo Clinic
• Recombinant Protein Therapeutics from CHO Cells – 20 Years and Counting
• Cetuximab Injection: MedlinePlus Drug Information
• 當代醫藥法規月刊第94期