若說疫苗之間也有想成為「網紅」的種類,我想流感疫苗應該是最能搏版面的疫苗了吧!似乎每年都會出現令人難以忽視的、有關流感疫苗的相關新聞。前些日子新聞報導, 由於世界衛生組織(World Health Organization, WHO)的預測失準,2017 年的流感疫苗保護效力欠佳,所以無法達到有效控制疫情的目的。
或許有人心中會納悶,怎麼疫苗的製作,是用「猜」的呢?
這是由於流感疫苗所要對付的是一種 RNA 病毒。地球上的生物對遺傳訊息的看法大多希望保持其忠實性,精確的將族系繁衍下去,但其實有另一類的生物則喜歡求新求變,像是以寄生為主的生物,會不斷的進行突變,來迷惑宿主的免疫系統,在夾縫中尋求生存。就像是 RNA 病毒,一般而言就比 DNA 病毒更容易產生變化,這就是傳統疫苗多半設計用來對付 DNA 病毒的原因。
Vaccitech 公司是由劍橋大學(University of Cambridge)的研究團隊所組成,他們宣稱,有別於以往流感疫苗需要逐年施打,該公司的廣效型流感疫苗可以提供長達數年的保護效力,其關鍵技術在於疫苗的設計揚棄原本以病毒外部蛋白為主要抗原,而以病毒內部的蛋白為主。相對於外鞘蛋白,病毒內部的蛋白質基於執行特定功能的需要,一般會有高度的保留性。又或者說在天擇的壓力之下,產生突變的病毒株會因為無法執行功能而被淘汰,只有能執行正確功能的病毒才可存活。
林淑端的新老師 Hans Bremer 研究細菌生長。細菌很小,眼睛看不到、種類繁多,「有許多有趣的想像空間」,又有重要的抗藥性議題,就這麼吸引了她。Bremer 博士當時研究的是 rRNA(核糖體 RNA)的轉錄調控,這機制跟細胞的生長快慢有關係;順著這個理路,她想那不妨來看質體(Plasmid)上的轉錄,質體是細胞染色體或核區外,能夠自我複製的 DNA 分子,而有些細菌的質體帶有抗藥基因,便產生了抗藥性。
「質體 DNA 的複製源頭其實是由兩個 RNA 在調控,但我想了解是正調控還是負調控。」簡單來說,正調控(positive control)是指能促發生物活性啟動,而負調控(negative control)則是抑制活性,使基因不表達。
當時林淑端讀了富澤純一(Junichi Tomizawa)這位日本科學家的研究,覺得驚為天人。「怎麼能把 RNA 的序列、突變的結合、次級構造,複製如何開始等等細節研究得那麼好!」見賢思齊且一向認真的她,當然也要把研究做到同等級。為了偵測細胞中的相關 RNA 濃度,林淑端不斷嘗試,她說自己運氣好,當時實驗室有好幾位來自德國的研究者,「他們的自製機械技工很好,但通常是做 DNA 電泳槽,但我想研究 RNA,他們就手工幫我做。」
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使用毛細管轉移(Capillary Transfer)到膜上,透過探針偵測,她一步步逼近目標,「後來發現都對啊!」透過實驗,她證明 RNA 降解的快慢的確跟質體 DNA 的複製有關,作為博士班階段第一篇研究,也是她成為國際級 RNA 研究者的基礎。
現在歸納來看,林淑端認為好的研究要同時具備獨特切入點(例如極小的 RNA)與重要性(質體 DNA 複製的機制),這也是後續她做所有研究的必備條件。
自從第一篇研究發現 RNA 降解的生物功能,林淑端已經有很清楚的概念:從穩定度可以知道半衰期,也就是濃度降低到一半所消耗的時間;半衰期跟 DNA 複製有關,從 DNA 可以看出強度、複製量。其中必須有特定的 RNA 酶,它的突變變得對溫度敏感並決定細胞存活,而這又帶出很多問題,例如為什麼細胞需要這個酶、為什麼失去活性細胞會死掉?她說,很多問題到現在還沒有很清楚的答案。她從多方著手解謎,從讀博士班到現在即將退休,從未停歇。