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在桃莉羊之後:複製猴,生日快樂!

PanSci_96
・2018/01/25 ・2454字 ・閱讀時間約 5 分鐘
「中中」和「華華」。source:原始論文

今天(2018/1/25)《細胞》期刊封面故事,兩隻複製猴「中中」、「華華」去年底在中國上海的中國科學院神經科學研究所,誕生啦!

這是首次使用體細胞核轉移技術(somatic cell nuclear transfer, SCNT)成功複製出的靈長類動物,這兩隻長尾獼猴(Macaca fascicularis)擁有完全一致的基因組,分別出生於 2017 年 11 月 27 日與 12 月 5 日。

體細胞核轉移技術的改良

中中與華華其實並非首次被複製成功的靈長類動物:1999 年科學家也曾成功複製了普通獼猴,但使用的技術較接近於自然狀態下產生同卵雙胞胎的機制。在這次的研究中,科學家使用發展了二十多年的「體細胞核轉移(somatic cell nuclear transfer, SCNT)技術,最出名的例子便是 1996 年出生的桃莉羊。科學家移除未受精的卵細胞之細胞核,再以另一個體細胞的細胞核取而代之;然後刺激該細胞發育為胚胎,再植入代理孕母的體內。

圖/原始論文

當初製造桃莉羊的科學團隊,在後續幾年也製造出了四隻相同的綿羊。體細胞核轉移技術在後續的研究中被應用在二十種不同的動物身上,包括青蛙、小鼠、大鼠、豬、牛甚至是狗。

「(這項技術)在非人類的靈長類物種上曾經嘗試過非常多次,但都失敗了。」論文共同作者、中科院上海神經科學研究所蒲慕明說。科學家長期認為猴子的基因有些因素讓此項技術無法成功,團隊本次的成功建立在很多實驗的改良上。

由中國科學院孫強研究員率領博士後研究員劉真為首的團隊調整了很多技術細節,從細胞核轉移到細胞融合內容。團隊花了三年完成這些調整,其中一個最主要的成功要素在於團隊使用了胚胎細胞核而非成體細胞核。其他調整內容還包括在胚胎早期階段注入經處理的 Kdm4d mRNA 並且使用組蛋白脫乙醯酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor)trichostatin A 處理胚胎細胞,這些處理可以大幅增加懷孕的成功率。

圖/原始論文

團隊在研究中分別使用了體細胞以及胚胎纖維母細胞(fetal fibroblast)的細胞核。但成功率還是有限的:來自體細胞的胚胎分別植入了 42 個代理孕母體內,22 例成功懷孕,有 2 隻出生但很快就夭折了;來自胚胎纖維母細胞的胚胎則植入了 21隻代理孕母體內,6 例成功懷孕,而成功出生的 2 隻小猴子就是「中中」和「華華」。

華華與中中目前分別為六週和八週大,由人工飼養長大,目前看起來發育生理上沒有任何問題。預計這幾個月將有更多小猴子出生。

「這兩隻小猴子非常活潑而且健康,他們就像人類的小孩一樣成長得很快。」論文通訊作者孫強說:「牠們看起來越長越活潑,而且沒有任何不正常。」

其他科學家怎麼看?

其他科學家表示有限的成功率代表了還需要更多的實驗,弗朗西斯 · 克里克研究所(Francis Crick Institute)胚胎發育與幹細胞研究部門的 Robin Lovell-Badge 說:「即使他們成功獲得了複製猴,但目前的數量太少,不足以達成任何結論,實驗效率仍然很低而不順利。」

「的確必須找到這(低生育率)相關的規則證據,」科羅拉多州立大學生生物醫學系助理教授 Jennifer Barfield 說,她從事的研究嘗試在美國野牛保育上做一樣的事情,她認為這項工作相當有趣且重要:「尤其是對於靈長類來說,成功並非隨手可得。」

「值得恭喜,我知道這件事有多難。」奧勒岡健康與科學大學的複製專家 Shoukhrat Mitalipov ,曾在 2000 年左右使用了超過 15,000 個猴子卵細胞嘗試進行複製,但沒能成功生出任何小猴子。

那麼,之後呢?

中國科學院神經科學研究所的團隊將會繼續優化體細胞核轉移的技術,並持續觀察中中與華華未來的生理與心理發育狀況。他們在發表的論文中表明希望他們的研究最終可以應用於了解人類疾病,如能加入現在的基因剪輯技術複製疾病的狀況等。希望能夠將複製猴應用於遺傳疾病的研究,如帕金森氏症、阿斯海默與亨丁氏症等。

「非人類的靈長類對於生醫領域的研究非常重要,」James Bourne ,澳洲蒙納許大學助理教授,國家健康與醫療研究顧問的資深成員說,「複製猴作為基因上與人類很相近的物種,可以成為醫學研究的重要工具。」

如果可以有效率提供擁有相同基因的實驗猴,預期將能應用於像是生醫、藥學領域。有些科學家認為能夠複製靈長類動物,對於研究人類疾病將有極大的幫助,在過去的實驗環境中,我們難以排除結果是由於實驗處理、或是個體的基因差異,而如果能使用複製動物進行醫學與藥理的實驗,便能更快速得到結果。

避免不了的倫理議題討論

圖/中國科學院新聞稿

這兩隻小複製猴的誕生也激起了相關的倫理爭論。人類也是靈長類的成員,科學家打破了複製靈長類的技術障礙,理論上也代表我們離複製人又更近了一步。論文的作者聲明他們無意複製人類,但他們也相信這項實驗會再度引出對於複製生物研究的規範討論。

英國肯特大學基因學的教授 Darren Griffin 說:「該是時候謹慎思考此類基因實驗『容許』及『應當』如何操作的倫理框架了。」他指出,將有批評湧出:「這項實驗結果將可以滑坡推演出我們距離複製人類又更近了一步。」但無論如何,Griffin 認為這項實驗的益處相當明確:「我個人對於此項研究的結果相當審慎樂觀,這是個非常令人印象深刻的技術突破。」

 

原始論文:

參考資料:

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「精液求精」的果蠅!情慾交流後擇偶變得更挑剔?

寒波_96
・2021/09/18 ・4154字 ・閱讀時間約 8 分鐘

繁衍後代是生物的大事。動物在兩性生殖行為中,耗費資源比較少的那邊(通常是男方),一般沒那麼在意對象,更重視多多嘗試,啊嘶~;耗費資源更多的那邊付出較多(通常是女方),會更加謹慎擇偶。

然而,謹慎過頭也有風險,等呀等呀等呀,萬一一直等不到夠好的對象怎麼辦!?

等到花兒都謝了⋯⋯圖/GIPHY

一項新發表的研究報告指出,女果蠅有一套巧妙的調節方式,會在交配以後改變行為,從來者不挑變得挑剔,藉此平衡兩種擇偶策略的風險,甚至調和兩性利益的衝突。

交配不一定受精,「精液求精」的果蠅

果蠅有好幾千種,這兒說的是最常見,會在垃圾桶出沒的「黃果蠅(Drosophila melanogaster)」,也是研究眾多,廣泛使用的模式動物。

打字的時候,「精益求精」很容易打錯成「精液求精」,不過這用在果蠅身上卻是正確的。果蠅在情慾交流時,由男生求偶,女生同意才能進行。交配後女生不需要馬上受精,可以將精子先存起來,再找對象交配,追求更精英的精液。

理論上,由於不用立刻受精,可以精液求精,所以女果蠅能透過切換擇偶策略,解決「求有又要求好」的矛盾。當果蠅還是處女的時候,她們不挑對象,碰到男生就接受,先搜集精子;之後再提高標準,遇見更優質的男生才答應再度交配,獲得更棒棒的精子。

理論未必符合現實,不過新論文透過一系列實驗證實,理論的預測是正確的。

對女果蠅而言,交配只是增加一個機會,不一定要受精。圖/Why fruit fly sperm are giant

有性經驗之後,擇偶變得更挑

黃果蠅有好幾款品系,這項研究用的女生是 Canto-S,男生選用來自非洲西部的 Tai,以及荷蘭的 Netherland(簡稱 NL)。實驗發現,處女果蠅選擇兩者的機率差不多,但是再度交配時,她們卻幾乎只會選 Tai。

也就是說,沒有性經驗的女果蠅比較不挑對象,有性經驗後變得更挑。這有兩個可能原因,第一個是:沒有性經驗的處女果蠅還不懂男生優劣,要在交配過有經驗以後,才懂得挑選好對象❤️

處女果蠅不挑男生,Tai 和 NL 獲選的機率差不多;之後卻幾乎只選擇 Tai 男生。圖/參考資料 1

果蠅交配時,隨著精液進入體內的除了精子,還有一些其他物質,如「性胜肽」(sex peptide,簡稱 SP);而女生的性胜肽受器(SP receptor,簡稱 SPR)接收後,會改變某些生理狀態。

比較發現,「沒有性胜肽受器的女果蠅」,再度交配時不會變得更挑剔;而處女果蠅和「缺乏性胜肽的男生」交配後,再度情慾交流時的擇偶標準,仍然跟處女時一樣。

所以,由這些實驗看來,女果蠅交配後擇偶變嚴格這回事,和性經驗無關,光有性經驗不足以改變行為。因此另一個可能才對:女生變得更挑,是神經化學反應所致。

公式化,不浪漫 QQ 💔

處女果蠅更容易被性刺激,交配後不那麼敏感

女果蠅交配以後,受到性胜肽影響,體內的賀爾蒙「青春激素」(juvenile hormone ,簡稱 JH,也翻譯作保幼激素)會增加,有促進卵細胞生成等效果。

模擬青春激素的 methoprene,讓處女果蠅的偏好變得更強。圖/參考資料 1

擇偶行為的改變,跟青春激素有關係嗎?有種叫做 methoprene 的化合物,化學結構和青春激素很像,可以模擬青春激素的作用。研究發現,餵食 methoprene 給沒有性經驗的果蠅,結果她們也變得更挑,證實青春激素會影響擇偶標準。

女生挑男生,必需懂得分辨,女果蠅怎麼分辨男男間的不同?果蠅用體外的訊號分子——費洛蒙來溝通。實驗指出,缺乏嗅覺受器神經元 Orco 的突變果蠅,不會在有性經驗後變得更挑,表示訊息是透過嗅覺相關的神經訊號傳達。

果蠅有很多個嗅覺神經元,分別接受不同外在刺激,接通不同線路。之前知道黃果蠅女生,有 3 個嗅覺受器(olfactory receptor)對男生的費洛蒙會起反應:Or47b、Or67d、Or88a,而實驗得知,其中只有 Or47b 突變後會改變擇偶行為,可見它應為關鍵。

測試 Or47b 神經元被棕櫚油酸刺激的程度,比起處女果蠅,交配後的女生反應更不敏感。圖/參考資料 1

實測不同的化合物後發現,神經元 Or47b 會對棕櫚油酸(palmitoleic acid)起反應,因此棕櫚油酸可以作為費洛蒙的角色。有趣的是,女生情慾交流過後,Or47b 再被棕櫚油酸刺激時,敏感度會下降一半。

也就是說,棕櫚油酸是男生激發女生性慾的一種訊號;而女生交配過後,對棕櫚油酸的敏感度會降低,有力地解釋了為何她們不再那麼容易接受男生。

而 NL 男生不受歡迎的原因也找到惹:他們的棕櫚油酸含量只有 Tai 男生一半;若是人為替 NL 男生外掛棕櫚油酸,他們被非處女果蠅青睞的機率也會上升。

相對來說,如果弱化青春激素的受器功能,交配後的女果蠅也會傾向在處女時不挑的狀態。

先交配再精液求精,兼顧求有以及求好

綜合上述實驗推論,處女果蠅的嗅覺神經元 Or47b 較為敏感,只要男生有棕櫚油酸就會接受。交配以後,青春激素的增加使得 Or47b 不再那麼容易被刺激;所以只有棕櫚油酸較高,性吸引力夠強的男生才會被接受。

大致是這個過程:處女果蠅交配以後,來自男生的性胜肽,讓女生的青春激素變多,影響嗅覺受器,降低性刺激的效果,使得女果蠅改為選擇費洛蒙更多的男生。圖/參考資料 2

演化上,這對女生有利,有效解決「求有或是求好」的矛盾。

求偶時女果蠅掌握主動,又可以儲存精子。比起一開始就精挑細選,更穩當的擇偶策略是,見到男生就先交配,蒐集一批精子,之後再「精液求精」挑選更好的對象,有更好的就用更好的;沒有的話,反正已經確保有精子可用。

擇偶行為的切換,對果蠅整體也有幫助。族群密度高,個體很密集的時候,男孩紙們競爭激烈,可供選擇的對象較多,女生可以慢慢挑,「一定有,就求好」,維持族群品質。

相對地,假如族群蠅口稀疏,沒什麼對象可以選,女孩紙至少先交配一次的設定,也能增加族群延續的機率。

倘若果蠅進入新的地盤,沒什麼同類可以情慾交流,「先求有」也有助於在新環境建立基礎,不容易滅團。

女男調控不同,解決兩性矛盾

論文這番推論聽起來非常合理,但是還有個需要解釋的環節。求有和求好的平衡,既然靠青春激素驅動,那麼我們也不能忽略,其實黃果蠅男生也有青春激素,而且作用和女生相反。

女生青春激素增加的效果是降低性慾,擇偶更謹慎;但男生的青春激素變多之後(一般會隨著年齡上升),效果反而是增強性慾。

由於生殖時付出的成本不同,女生和男生的利益有別。顯而易見,如果青春激素在兩性都促進性慾,對女生是傷害;可若是都抑制性慾,便換成男生不利。

實際觀察到青春激素「促進男生,抑制女生」的作用方式,確實是調和性別衝突(sexual conflict)的辦法。

果蠅有個調控基因表現、造成性別差異的轉錄因子 Fruitless,主要在神經系統作用。其蛋白質在兩性間會形成不同款式,男生版為 FruM,女生版則是 FruF。

男果蠅的青春激素增加後,男生版的 FruM 表現上升,刺激下游的離子通道 pickpocket25 表現(簡稱 ppk25),繼而增加嗅覺受器 Or47b 的敏感度,增加性欲。啊嘶~啊嘶~啊嘶~

女生不同。女果蠅的青春激素增加後,女生版的 FruF 表現同樣會上升,但是離子通道 ppk25 不為所動。這就使得 Or47b 的敏感度下降,達到抑制性慾的效果。啊~嘶~

目前仍不清楚,女生如何控制 Or47b 的敏感度,只能確定與男生的調控方式不一樣。同一個基因、訊號、刺激,在女生與男生的角色有別,便有可能造成兩性衝突,必需被紓解;而常見方式是,生物會透過兩性有別的機制調控。

值得一提的是,不少昆蟲其實都有青春激素,我們也已經知道它在不同情境扮演眾多角色,而這回又新得知一種;同一種化學物質,可以衍生出不同的用法,不侷限於一項功能,正是生命千變萬化的原因之一。

女果蠅擇偶行為的改變,和交配後不需要立刻受精密不可分;那麼,不能延遲受精的動物,又採取什麼手段,兼顧求有與求好的目標呢?這將是有趣的探討方向。

延伸閱讀

參考資料

  1. Kohlmeier, P., Zhang, Y., Gorter, J. A., Su, C. Y., & Billeter, J. C. (2021). Mating increases Drosophila melanogaster females’ choosiness by reducing olfactory sensitivity to a male pheromone. Nature ecology & evolution, 1-9.
  2. Escaping the choosiness trap
  3. Fruit flies lose their virginity lightly – and then become choosy

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
4 篇文章 ・ 7 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。
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