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蜘蛛抱蛋的吸引力法則:讓花長得像、聞起來也像蕈類?

活躍星系核_96
・2018/07/30 ・2431字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 500 ・六年級

  • 文/陳子蓉|清華大學醫科系
生活在森林底層的葉蘭。圖/Kobe University

葉蘭(Aspidistra elatior,蜘蛛抱蛋屬)1,為原生於日本南部黑島(Kuroshima)的森林底層、常作為室內盆栽植物的神秘植物。葉蘭的授粉生態相當特別,過去曾被認為是藉由蛞蝓及端腳目動物(Amphipod)2來協助傳粉。近年新發現,戶大學的植物學家直接觀察其生態系統,竟才證實這種花朵主要是由蕈蚋(Fungus gnat)3來協助傳粉,而這可能得歸功於它神似菇類的外型。

葉蘭的花。圖/wiki

 

端腳目動物(Amphipod)示意圖。本研究推翻了過去葉蘭透過蛞蝓及端腳目動物授粉的認定。 圖/本文作者繪製

此研究是由神戶大學(Kobe University)理學研究所的末次健司副教授(Kenji SUETSUGU),與九州研究中心森林動物組的昌宏末吉研究員(SUEYOSHI Masahiro)共同執行。此一發現線上刊登於在 2017 年 11 月 14 日《生態學(Journal of Ecology)》期刊。

盛開的葉蘭。 圖/Kobe University

葉蘭(亦稱蜘蛛抱蛋)是種受歡迎的室內植物,在種植者冷落之下還具有生生不息的能力,因而被讚為「鐵打的植物(Cast iron plant)」。它的蹤跡遍布於世界各地,原生地為日本南部島嶼。葉蘭紫色的肉質花匍匐於地表綻放,幾乎是埋入土裡,並時常為枯枝層所遮掩;它的花朵和菇類的外型常被相提並論。葉蘭長出這種奇形怪狀的花朵,偽裝成菇類以誘騙蕈蚋前來協助傳粉,可能是種聰明的策略。

雖然蜜蜂或熊蜂等會飛的昆蟲是許多植物重要的傳粉者,但也有植物利用其它動物協助授粉。例如:某些種類的香蕉會利用蝙蝠傳粉;班克木屬(Banksia)植物會利用負鼠傳粉4。葉蘭利用蛞蝓傳粉的說法來自 100 多年前,在歐洲觀察到蛞蝓造訪葉蘭植株。這項理論仍被奉為圭臬,甚至被寫進教科書中。然而,這項理論有個缺陷——它並非在該植株的自然棲地所觀測到。況且,造訪某個植株的動物並不代表就是傳粉者。相反的,我們已知蛞蝓會食用植物的葉片和花朵,可能粉沒傳成,反而造成植物傷害。

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原生於澳洲的班克木屬(Banksia)植物會利用負鼠傳粉。 圖/By sandid @Pixabay

在 2009 年,有報導指出蕈蚋會造訪葉蘭花朵,但是這項觀測同樣不是在原生棲息地進行的。而且僅此一例——不足以作為蕈蚋傳粉的關鍵證據。

這回,研究小組採取了不同策略。「兩年來,我們日以繼夜地在葉蘭的原生地觀察來訪的動物。」結果呢?「我們發現連半隻蛞蝓都沒出現,也幾乎沒有沙蚤(Beach flea)。最後脫穎而出的有效傳粉者竟是蕈蚋。蕈蚋一抵達植株,立刻鑽入花朵中央,渾身沾滿了大量花粉然後飛走。」研究團隊也觀察到已夾帶花粉的蕈蚋降落在葉蘭植株的花朵上,之後這些葉蘭結出果實。由此可證,蕈蚋才是授粉的真正幕後推手。

蕈蚋(圖中央白色昆蟲) 圖/Kobe University

末次教授表示:「我們相信,葉蘭花朵和真菌子實體(Fruit body)5的相似外型,有助於引誘蕈蚋。此外,葉蘭還會散發一種強烈的黴味。在視覺及化學擬態(Chemical mimicry)6雙重夾擊之下,蕈蚋因此受騙上當。」

真菌子實體(Fruit body)示意圖。 圖/作者繪製

這些發現推翻了先前廣為接受的理論,證實了葉蘭就像大多數植物一樣,主要由會飛的昆蟲協助傳粉。換句話說,葉蘭的授粉行為貌似神秘,其實並沒有想像中的詭異。

注解:

  • 注 1:蜘蛛抱蛋屬( Nolinoideae)的常綠多年生草本植物,又名一帆青、蜘蛛抱蛋、葉蘭、一葉蘭。擁有地下根莖;葉自根部抽出,薄且硬、有光澤、呈深綠色橢圓形,長度超過 50 公分;紫色肉質花朵。五月左右從地下莖冒出,開到地上,就像一朵落花。原產於九州南部的烏祖群島、黑島和諏訪之瀨島。在日本,其葉片被用來裝飾壽司和刺身等料理。
  • 注 2:端腳目動物(Amphipod)亦作片腳類。其成員有一萬多種,從熱帶到極地、從陸地和淡水都有端腳目的蹤跡。其體長從幾毫米到幾十公分不等。通常體型小,左右兩側扁平。有的端腳目屬於分解者,食用浮游生物、生物殘骸、排遺;有的寄生於其他生物。其天敵抱括刺絲胞動物、魚類、鳥類等。有時人類將其當作誘餌使用。
  • 注 3:蕈蚋(Fungus gnat)雙翅目,又名蕈蠅、真菌類蚊蚋,以菇類為主食之一。狀似蚊子,長觸角、長腿。體色呈棕、黑、黃或其它鮮豔色彩。雌蟲在菇類、洞穴、樹皮等處產卵,幼蟲則住在裏頭,有的會捕食其他昆蟲和蚯蚓。紐西蘭洞穴中的一種蕈蚋幼蟲會發光,被稱為螢光蟲。
  • 注 4:班克木屬(Banksia)又名澳忍冬屬。高約 2 公尺,寬 3 公尺的灌木,葉片呈齒狀,很韌,長達 13 公分。毛茸茸的花穗很大,長過 30 公分,直徑 15 至 20 公分;單個花朵呈奶油或橙色,摻有灰毛,冬末春初開花;種子被封閉在與木質毬果相連的蓇葖果(Follicle)中,直到蓇葖果被燒毀。負鼠會用牠長長的舌頭吸食花蜜,協助傳粉。
  • 注 5:子實體(Fruit body)是高等真菌產生的多細胞有性產孢結構。當環境中食物耗盡時,數百個真菌單細胞在化學誘劑的主導下,形成一條蛞蝓狀的集合體。集合體爬行一段時間後停止,在形成無性子實體的支持莖之後,一些細胞會乾涸,沒乾的細胞爬行至支持莖的頂端並發展成孢子。
  • 注 6:化學擬態(Chemical mimicry)化學擬態是一種生物擬態,擬態者會釋放化學物質,而這種化學物質與其環境中某樣安全的東西所散發的化學物質相似,以此來欺騙捕食者,並獲得選擇性優勢;或是為了吸引傳粉的媒介,釋放會吸引該媒介的化學物質。化學擬態可以與視、聽、觸等其它感覺模式或和擬態結合使用。
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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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