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罹患失智症有機會痊癒嗎?阿茲海默藥物開發的辛酸血淚史

活躍星系核_96
・2017/10/01 ・3641字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 571 ・九年級
  • 作者 / 李姿涵
    2015           台北醫學大學藥學系畢業
    2015-          台灣大學藥理學研究所 碩士班直升博士班

你是否覺得自己經常忘東忘西,記憶力越來越差,甚至被朋友開玩笑說「你是失智喔」?不過別以為這只是開玩笑,失智症患者的確存在於你我生活中,而且比例越來越多。如果有一天,自己真的得到失智症該怎麼辦?目前有沒有藥物可以治療?到底藥物發展遇到什麼困境?我們又該如何面對?

圖/By dassel @ Pixabay

目前的失智症藥物只能延緩病程,無法治癒疾病

隨著高齡化社會的來臨,失智症議題逐漸被廣泛討論。失智症人口的增加不僅發生在台灣,在全世界的盛行率也越來越高 [1-3]。而失智症的諸多種類中,最常見且最被廣泛研究的是阿茲海默症(Alzheimer’s disease),目前治療方式主要使用藥物改善臨床症狀,延緩認知功能退化,藥物主要有膽鹼酶抑制劑(cholinesterase inhibitors) 以及 NMDA 受體拮抗劑(NMDA receptor antagonists)[4]。

然而,現有的藥物只能延緩病程,而且臨床效果似乎不是很好 [5、6],也無法治癒疾病。此外,自從2003年 NMDA 受體拮抗劑(Memantine) 通過美國食品藥物管理署(FDA)上市到今天,這十多年的時間竟然都沒有出現新的藥物。為什麼阿茲海默症的藥物需求如此急切,開發的速度卻如此緩慢呢?是不是遇上了什麼難以突破的瓶頸?

「澱粉樣蛋白」就是阿茲海默症的兇手?

有鑑於先前藥物效果有限,越來越多科學家開始從了解疾病根本原因著手研究,希望藉由調節疾病病程,以延緩臨床上認知功能障礙或甚至促進認知功能。阿茲海默症的病因目前被認為和大腦中β澱粉樣蛋白(β-amyloid)的過度堆積影響神經間的聯繫,甚至造成神經細胞死亡有關 [7-11]。因此,藥物研發大多根基於澱粉樣蛋白假說 (amyloid hypothesis),針對如何減少澱粉樣蛋白的產生,或清除澱粉樣蛋白的堆積。

近十多年來,科學家研發出抑制澱粉樣蛋白產生的 γ-secretase inhibitors,以及將澱粉樣蛋白清除的單株抗體 (anti-amyloid antibodies)。但這些藥物雖然在動物實驗及臨床試驗一、二期有些不錯的成果 [12-17],卻在第三期臨床試驗中相繼宣告失敗。有的是因為副作用太大而終止試驗 [18],有的即使能減少澱粉樣蛋白堆積,卻無法顯著改善病人的認知功能 [19,20]。在接二連三的挫敗後,科學家們努力檢討到底哪個環節出了問題。與此同時,有越來越多聲音指向源頭:會不會是一開始澱粉樣蛋白假說就出了問題?

澱粉樣蛋白假說經得起科學考驗嗎?

澱粉樣蛋白假說建立至今已 25 年之久 [21,22],雖然目前還沒被證明,卻也沒有足夠證據推翻。面對這個具有許多爭議性的假說,科學家仍努力用各種實驗數據去支持、修改、提出疑問 [23],目的就是為了更瞭解阿茲海默症真正的原因,才能開發出關鍵性的治療藥物。

此外,雖然前述的藥物臨床試驗失敗了,但也不代表澱粉樣蛋白假說是錯的,這些抗體也不是毫無價值 [24]。科學家指出:早在病人出現阿茲海默症臨床症狀前的十幾年,他們的腦部就已經有澱粉樣蛋白的堆積 [4],因此,許多專家認為這些抗體治療的對象應該要更提前到臨床症狀還沒出現的病人(asymptomatic patients)[24, 25],這似乎又讓抗體治療燃起一絲希望。目前至少有五個預防試驗(prevention trials),針對臨床症狀還沒出現但經過其他方式診斷為阿茲海默症的病人,或是高風險族群來做試驗 [24],不論結果是什麼,都可以更進一步確認澱粉樣蛋白及抗體在阿茲海默中的角色。

基礎研究的科學家又是如何看待臨床試驗的失敗?

基礎研究和臨床研究的關係密不可分,臨床試驗的失敗對於基礎研究人員來說也是一大挫折。一個新藥研發到上市,通常要經過臨床前的細胞、動物實驗,再進入臨床試驗三期,才有機會獲得 FDA 核准上市 [26]。為什麼在臨床前實驗看似有效,到臨床試驗卻一一陣亡了呢?原因其中之一可能是老鼠實驗取得的成功模式,可能無法完全套用到人體內的實際情形。從基礎到臨床中間其實一直存在很大的鴻溝,許多專家認為基礎研究多使用的老鼠模型,並無法從其中推斷人類的情況。

圖/By StockSnap @ pixabay

那麼接下來的路要怎麼走?

看到這裡是否覺得萬一得病就要世界末日了 [註1]?千萬別灰心呀!科學家在疾病模型方面投入許多心力且已經有些突破囉!

以阿茲海默症模型來說,二十年前科學家就已經以基因轉殖鼠模擬發病狀況 [27];到了近幾年幹細胞研究盛行,出現了將人類的細胞做成誘導性多功能幹細胞 (iPSC)、再分化成神經細胞的模型 [28,29],從這樣的模型的確發現有些病理現象和以往動物模型有些不同,而且和病人更接近。當將人類基因角色考慮至其中,可以藉此更了解疾病分子層面的機轉 [30],像是正常人與病人間有哪些基因表現不同?了解這些基因是如何被調控?和澱粉樣蛋白之間又存在什麼關係?期望能一步步揭開澱粉樣蛋白的神秘面紗。當研究模型越接近真實人體的情況時,或許可以縮小基礎到臨床研究的間隙。

聽起來或許有點八股,但這就是做研究吸引人的地方呀!即使困難重重,總是有預料之外的驚喜,好的、壞的,都將成為下一個研究中重要的養分。阿茲海默藥物開發是條漫長未知的路,但在這條道路上的夥伴們,無論是實驗室基礎研究的科學家、到醫院藥廠臨床實驗設計的研究人員,都有希望為人類改善些什麼的熱血與使命感。哪怕畢生的研究只是科學史上的一小步,大家堅信總有戰勝疾病的那一天。

參考文獻

  1. 國際失智症協會(Alzheimer’s Disease International)
  2. 美國阿茲海默症協會(Alzheimer’s Association)
  3. 台灣失智症協會
  4. Masters, C.L., et al., Alzheimer’s disease. Nat Rev Dis Primers, 2015. 1: p. 15056.
  5. Takeda, A., et al., A systematic review of the clinical effectiveness of donepezil, rivastigmine and galantamine on cognition, quality of life and adverse events in Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry, 2006. 21(1): p. 17-28.
  6. Di Santo, S.G., et al., A meta-analysis of the efficacy of donepezil, rivastigmine, galantamine, and memantine in relation to severity of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis, 2013. 35(2): p. 349-61.
  7. Hardy, J. and D.J. Selkoe, The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science, 2002. 297(5580): p. 353-6.
  8. Tanzi, R.E. and L. Bertram, Twenty years of the Alzheimer’s disease amyloid hypothesis: a genetic perspective. Cell, 2005. 120(4): p. 545-55.
  9. Haass, C. and D.J. Selkoe, Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer’s amyloid beta-peptide. Nat Rev Mol Cell Biol, 2007. 8(2): p. 101-12.
  10. Beyreuther, K. and C.L. Masters, Amyloid precursor protein (APP) and beta A4 amyloid in the etiology of Alzheimer’s disease: precursor-product relationships in the derangement of neuronal function. Brain Pathol, 1991. 1(4): p. 241-51.
  11. Hardy, J.A. and G.A. Higgins, Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis. Science, 1992. 256(5054): p. 184-5.
  12. Henley, D.B., et al., Development of semagacestat (LY450139), a functional gamma-secretase inhibitor, for the treatment of Alzheimer’s disease. Expert Opin Pharmacother, 2009. 10(10): p. 1657-64.
  13. Panza, F., et al., Bapineuzumab: anti-beta-amyloid monoclonal antibodies for the treatment of Alzheimer’s disease. Immunotherapy, 2010. 2(6): p. 767-82.
  14. Ostrowitzki, S., et al., Mechanism of amyloid removal in patients with Alzheimer disease treated with gantenerumab. Arch Neurol, 2012. 69(2): p. 198-207.
  15. Panza, F., et al., Efficacy and safety studies of gantenerumab in patients with Alzheimer’s disease. Expert Rev Neurother, 2014. 14(9): p. 973-86.
  16. Imbimbo, B.P., et al., Solanezumab for the treatment of mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Expert Rev Clin Immunol, 2012. 8(2): p. 135-49.
  17. Sevigny, J., et al., The antibody aducanumab reduces Abeta plaques in Alzheimer’s disease. Nature, 2016. 537(7618): p. 50-6.
  18. Doody, R.S., et al., A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med, 2013. 369(4): p. 341-50.
  19. Salloway, S., et al., Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med, 2014. 370(4): p. 322-33.
  20. Doody, R.S., et al., Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med, 2014. 370(4): p. 311-21.
  21. Karran, E., M. Mercken, and B. De Strooper, The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer’s disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nat Rev Drug Discov, 2011. 10(9): p. 698-712.
  22. Selkoe, D.J. and J. Hardy, The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol Med, 2016. 8(6): p. 595-608.
  23. Selkoe, D.J., Resolving controversies on the path to Alzheimer’s therapeutics. Nat Med, 2011. 17(9): p. 1060-5.
  24. Mullard, A., Alzheimer amyloid hypothesis lives on. Nat Rev Drug Discov, 2016. 16(1): p. 3-5.
  25. Gandy, S. and M. Sano, Alzheimer disease: Solanezumab-prospects for meaningful interventions in AD? Nat Rev Neurol, 2015. 11(12): p. 669-70.
  26. Dickson, M. and J.P. Gagnon, Key factors in the rising cost of new drug discovery and development. Nat Rev Drug Discov, 2004. 3(5): p. 417-29.
  27. Hall, A.M. and E.D. Roberson, Mouse models of Alzheimer’s disease. Brain Res Bull, 2012. 88(1): p. 3-12.
  28. Choi, S.H., et al., A three-dimensional human neural cell culture model of Alzheimer’s disease. Nature, 2014. 515(7526): p. 274-8.
  29. Espuny-Camacho, I., et al., Hallmarks of Alzheimer’s Disease in Stem-Cell-Derived Human Neurons Transplanted into Mouse Brain. Neuron, 2017. 93(5): p. 1066-1081 e8.
  30. Wood, H., Alzheimer disease: A novel human-mouse chimaeric model of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol, 2017. 13(4): p. 193.

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一生可以聆聽的聲音總量是註定的?戴上你的聽力計算機!

雅文兒童聽語文教基金會_96
・2022/05/17 ・3915字 ・閱讀時間約 8 分鐘
  • 文/黃上維 聽力師|雅文兒童聽語文教基金會

「早上跑了五圈操場,晚上吃個雞排加珍奶應該還好吧……」、「昨天買了一雙限量版精品鞋,這個月就不吃晚餐了……」,生活中充滿算數題,來決定我們的生活習慣與行為,其實,在聽力學領域中,也有類似概念哦!聽的刺激不夠,聽覺系統解析的功能會逐漸衰退;聽的刺激太多,聽覺系統也會感到疲勞或損傷。到底聽多少,才能剛剛好?今天就帶你揭密聆聽的守則。

世界衛生組織(World Health Organization,WHO)統計全球已超過 5% 人口有失能性聽力損失。然而,多數聽力損失可被預防,調查發現將近 50% 的年輕人使用過高的音量聆聽個人音訊設備,約 40% 經常去娛樂場所的人(包括演唱會、運動賽事)則暴露在過久的高音量下[1]。 WHO 為此著手訂定「安全聆聽」的保健策略,如同醫師及藥師給藥時會算劑量,安全聆聽需要計算聲音暴露容許量(sound allowance)。

聽得「過久」或「過大聲」都會造成傷害

聲音是一種能量,基於相等能量原理(equal energy principle),無論能量在時間上的分佈如何,相同聲能的聲音會造成一樣的永久性聽力變化,表示「長時間聆聽較低的音量」會產生與「短時間聆聽非常的大音量」相同的影響。

WHO 提出兩種標準,均以七天作為一周期[2]。當聲音能量加倍(以 3 分貝為級距),容許的時間要減半,如下圖所示,健康成人適用一般標準;「兒童、耳毒性藥物服用史」等對噪音更為脆弱的族群則適用敏感標準,其將風險起始點下修至 75 分貝(dBA)的聲音每周聆聽 40 小時。此外,視障、認知困難者及老年人,考量聽力一旦損失,對其產生的負向影響將更大,也應選用較嚴謹的標準[3]

WHO 聲音暴露容許量。分貝越高,容許時間越少。圖/作者,製作自參考資料 2

聽起來不難嗎?生活中的聲音有多大聲

當我們在身處安靜室內,隔著一張桌子與朋友聊天時,說話音量的分貝就已經有 55-60 分貝(dBA);此時若環境變得吵雜,我們也會不自覺提高說話音量,分貝來到 65 分貝,如此可見生活中的大聲音是無所不在。美國 3M 公司團隊針對超過 1700 種職業、娛樂、社區等噪音源進行實際量測或整理文獻,發表了各項分貝數值[4],本文整理生活常見情境,並將分貝範圍達 75 分貝以上者,標為警示音量。

常見聲音音量分布。淺色底表示範圍,深色底表示平均值。圖/作者,製作自參考資料 4

現在我們來將分貝數對應 WHO 的「成人聲音暴露容許量」,以果汁攪拌機為例,平均音量是 82 分貝,一周應避免超過 25 小時的從旁聆聽,這似乎是件輕鬆的事!(除非你家開果汁店那就另當別論);然而交通機車噪音平均達到 98 分貝,一周應避免超過 40 分鐘的騎乘,對被譽為「機車王國」的台灣而言,似乎就沒有那麼容易。

隱形聽力殺手:環境噪音及娛樂噪音

交通機車噪音除了來自周遭車輛與自體引擎外,氣流吹向安全帽框所產生的風切聲(wind noise)也是一來源,因此噪音量與車速、安全帽種類都有關。早在 30 年前就有研究發現,當騎乘車速約莫每小時 50 公里,佩戴全罩式安全帽的耳邊噪音量較高,為 95 分貝、佩戴 3/4 罩安全帽的耳邊噪音量較低,為 89 分貝;隨著車速提高至約莫 80 公里,兩者分別上升至 103、98 分貝(Ross B.C. , 1989)。看來,機車族不僅要思考哪種安全帽可以保護頭部安全,還得思考該如何在騎車時也保護耳朵的健康。

騎個車也可能會讓自己過度暴露在噪音中?圖/pexels

此外,隨著 3C 產品與藍芽技術推層出新,聽穿戴科技(hearable tech)結合音樂通話、健康追蹤、導航等需求,已成為「人耳兩機」的時尚趨勢,但常見智慧型手機連接耳機的最大輸出音量高達 113.1 分貝[6],當我們使用耳機聆聽,更應當留意音量大小,特別是周遭環境較吵雜時,若為了蓋過捷運、鐵路等交通噪音而不自覺加大音量,結果恐怕得不償失。

「相等能量原理」不是算命神器,你的聽力也要靠自己努力

噪音性聽損實為多重致因、複雜表徵的疾病,不單與聲音大小有關,也不單只損害「察覺」聲音的能力。首先是個體的易感性(susceptibility),基因變異或高血脂將使個人對噪音的暴露更脆弱,而營養均衡的飲食或自體生成的熱休克蛋白(能維持細胞活性、幫助細胞修復的蛋白質)則可提高個人的保護力[7][8];再者是細胞損傷的針對性,噪音導致的暫時性聽損雖有機會恢復,但長期來看恐加速與老化相關的聽損,且噪音對聽覺神經結構的破壞,將使「分辨」聲音的能力也退步[9]。因此雖單靠相等能量原理難以完美詮釋終身的噪音危害,但作為基礎的估算仍有其價值。

善用工具!落實安全聆聽

為了盡可能減少噪音性聽損的風險,許多防音防護具(hearing protection devices)已經上市,除了一般通用的耳塞、耳罩,依照不同款式與材質、正確配戴與否,所能帶來的噪音衰減評比值(Noise Reduction Rating,NRR)在 0-35 分貝間[10];臺灣亦有不少助聽器公司,能由專業聽力師為我們取下專屬耳型(ear impression),再製作成客製化耳塞,更貼合個人的耳道以提高舒適。

在特殊製防音具中,分為基於音量水平(level-dependent)或基於頻率均等的衰減(uniform attenuation)。音量水平僅針對高音量衰減,而能保留安靜情境中較低音量的語音溝通需求,通常可應用在營造、紡織、航空等高噪職業。簡單來說,這樣的技術可以過濾機械運作時產生的大聲噪音,讓作業員較輕鬆聽到其他同事的說話聲。均等的衰減技術則考慮傳統耳塞對高頻率音的衰減大於低頻率音,因此在設計上利用聲學特性對高頻音產生額外共振,這樣就能留有貼近原音的清晰音質,可供音樂家、音響工程師,及講求高音質的大眾使用[11]

客製化防噪耳塞,結合內部音管做濾音功能,預期能達到頻率均等的衰減。圖/作者

人人在手的安全聆聽幫手

響應 WHO 與國際電信聯盟(International Telecommunication Union)在 2019 年提出的安全聆聽設備標準[2],許多手機與耳機製造商已開始著手在軟硬體端導入 WHO 的聆聽標準,可由「設定」內的「聲音與觸覺回饋/音效與震動」或下載應用程式做設定,功能雖因廠牌有異,但多涵蓋下述項目:

  1. 耳機高音量通知:當聆聽超過聲音累積允許量時發出通知提醒。
  2. 降低耳機高音量:選定設備最高音量限制,系統會分析耳機音訊並降低任何超出的音訊。
  3. 即刻檢視耳機音量:在聆聽音訊時,查看當前的音量變化。
  4. 個人化音訊調節:輸入專屬的聽力圖,系統能根據個人在不同頻率的聽力程度客製化調整音訊,使聆聽感受更清晰,或許你就能稍微調降整體音量,延長聆聽的允許時間。
  5. 累積耳機音量:部分根據耳道聲學,自動計算一段時間的耳內音量,標示使用狀況屬於正常或大聲;或將聲音暴露容許量以百分比告知每日/每周聆聽的餘額。
  6. 累積環境音量:自動計算一段時間的環境音量,標示正常或大聲;或將聲音暴露容許量以百分比告知每日/每周接觸的餘額。
為了一生的聽覺健康,記得落實安全聆聽的守則。圖/pexels

噪音對健康的影響不止於聽覺,也與睡眠障礙、新陳代謝與心血管疾病、兒童的認知表現下降有關[12]。因此不論先天的聽力基礎如何,聽力保健是人人都要關心的健康議題。大家不妨現在就拿起手機與耳機、開始設定,讓智慧 3C 發揮「智慧生活」的價值,協助你我「落實安全聆聽」吧!

參考資料

  1. World Health Organization. (2021). World Report on Hearing, 40,65. Available at:https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing
  2. World Health Organization. (2019). Safe listening devices and systems: a WHO-ITU standard, 15-16. Available at:https://www.who.int/publications/i/item/9789241515276
  3. Berglund, Birgitta, Lindvall, Thomas, Schwela, Dietrich H & World Health Organization. Occupational and Environmental Health Team. (‎1999)‎. Guidelines for community noise, 35. Available at:https://apps.who.int/iris/handle/10665/66217
  4. Elliott H. Berger, Rick Neitzel, & Cynthia A. Kladden. 3M Personal Safety Division. (2015). Noise Navigator: Sound Level Database, 39-46 Available at:https://multimedia.3m.com/mws/media/888553O/noise-navigator-sound-level-hearing-protection-database.pdf
  5. Ross B. C. (1989). Noise exposure of motorcyclists. The Annals of occupational hygiene, 33(1), 123–127. https://doi.org/10.1093/annhyg/33.1.123
  6. Kim, G., & Han, W. (2018). Sound pressure levels generated at risk volume steps of portable listening devices: types of smartphone and genres of music. BMC public health, 18(1), 481. https://doi.org/10.1186/s12889-018-5399-4
  7. Le, T. N., Straatman, L. V., Lea, J., & Westerberg, B. (2017). Current insights in noise-induced hearing loss: a literature review of the underlying mechanism, pathophysiology, asymmetry, and management options. Journal of otolaryngology – head & neck surgery, 46(1), 41. https://doi.org/10.1186/s40463-017-0219-x 
  8. 張寧家(2011)。 影響台灣勞工噪音性聽力障礙易感性相關因子之研究。高雄醫學大學醫學研究所博士學位論文。 
  9. Wu, P. Z., O’Malley, J. T., de Gruttola, V., & Liberman, M. C. (2021). Primary Neural Degeneration in Noise-Exposed Human Cochleas: Correlations with Outer Hair Cell Loss and Word-Discrimination Scores. The Journal of neuroscience, 41(20), 4439–4447. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3238-20.2021
  10. Centers for Disease Control and Prevention, USA. (December 11, 2018). How Do I Prevent Hearing Loss from Loud Noise? Retrieved from https://www.cdc.gov/nceh/hearing_loss/how_do_i_prevent_hearing_loss.html
  11. Patricia A. Niquette. (Mar 7, 2007). Uniform Attenuation Hearing Protection Devices. Retrieved from https://hearingreview.com/hearing-products/uniform-attenuation-hearing-protection-devices
  12. Basner, M., Babisch, W., Davis, A., Brink, M., Clark, C., Janssen, S., & Stansfeld, S. (2014). Auditory and non-auditory effects of noise on health. Lancet, 383(9925), 1325–1332. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61613-X

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