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fMRI腦造影研究全面崩盤?

謝伯讓_96
・2016/07/15 ・3896字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 532 ・七年級
Researcher-test
圖/By NIMH – US Department of Health and Human Services: National Institute of Mental Health, Public Domain, wikimedia commons.

兩週前,《美國國家科學院院刊》(PNAS)上的一項研究指出,十五年來將近四萬篇的「功能性磁振造影」(fMRI)相關論文可能都有問題!紅透半邊天的 fMRI 腦造影研究,真的只是一種即將崩盤的「新顱像學」嗎?腦造影研究是否會全面崩盤呢?

簡單快速的答案是,不會。那大家為什麼會喊的如此聳動?原文到底說了什麼?腦造影研究究竟有什麼潛在的問題呢?以下就來幫大家分析一下這其中的眉角。

原文說了什麼?

PNAS 這篇文章其實出發點很單純,就是想看看 fMRI 真實資料中出現「假陽性結果」的機率(false positive rate)有多高。這裡所謂的「假陽性率」,就是看起來像是「真訊號」、但其實卻是由隨機雜訊所致的「假訊號」。

檢視假陽性率的做法也很簡單,就是使用「不應該出現任何真訊號的資料」,然後分析看看會跑出多少假陽性結果即可。

Screen shot 2016-07-15 at PM 02.00.17

原文中的其中一項分析,就是使用這種方法。作者先取得 499 人的腦靜息狀態資料(resting-state fMRI data),然後隨機抽出 20 人為一組,接著用三種大家常用的資料分析軟體、以及各種常用且默認的基本預設參數、並把資料當成「任務式資料」(tasked-based fMRI data)來進行分析並統計結果。(每一種軟體和參數組合,都重複抽算 1000 次)。

由於這些 fMRI 資料是「腦靜息狀態資料」,也就是受試者在沒有進行任何任務或認知活動時的腦狀態,理論上來說,上述的分析結果應該只會有 5% 的大腦區域因為隨機雜訊而出現「假陽性結果」。

但是真正的分析結果一出,眾人傻眼,「假陽性結果」的出現機率竟然高達 70%。

為什麼這假陽性機率這麼高?

關於這一點,基本上是個統計學問題。科學家在測量腦中每一個「體積元素」(voxel,以下簡稱「體素」)是否真的有訊號存在時,必須要把隨機雜訊列入考量。

有時候,「體素」中根本沒有真的訊號,但是因為隨機雜訊很高,因此會出現假陽性訊號,這也就是統計上的第一型錯誤(Type I error)。

由於雜訊無所不在,因此這種錯誤不可避免,唯一可以做的,就是透過一些假設來算出這種錯誤的出現率。比方說,我們可以假設隨機雜訊是常態分佈,然後估算出各種不同隨機雜訊強度的出現機率。

一般來說,超強隨機雜訊的出現機率都很低,因此如果我們觀察到的訊號越強,它是隨機雜訊的機率就越低。大家常常看到 p<0.01 這樣的門檻值,意思就是:這個結果只有小於 1% 的可能性是因為隨機雜訊所導致的假陽性結果。

p

如圖,雜訊導致的結果呈現高斯(常態)分佈,雖然有時候會觀察到很強的訊號(綠色部份),但它們仍有可能是隨機雜訊所致。

多重比較問題

好了,上面的方式,就是只有處理單一體素(或單一一項觀察或檢驗)時所用的統計方式。但是當我們必須檢驗好幾次、或同時檢驗好幾個體素時的時候,就又有新的問題出現。

比方說,如果我們同時檢驗 10 萬個體素,由於每個體素都有 1% 的假陽性機率,結果就是 10 萬個之中大約有 1%的體素會出現假陽性,也就是約 1000 個體素,算是非常大的一個數字!

這就是統計上的「多重比較問題」(multiple comparison problem),必須要進行額外的校正才行。校正的方法有很多種,其中一種方法,就是去看看這些 p<0.01 的體素有沒有在空間上相連。

這個想法的背後假設是:如果它們真的是隨機的假陽性體素,那麼應該會隨機四散在大腦的三維空間中,相反的,如果它們全都在空間中相連形成聚落(cluster),那麼就比較有可能是真的訊號。

但是,就算這些假陽性體素真的是隨機四散,它們仍然有可能恰巧在空間中形成聚落不是嗎?

比方說,我在達特茅斯念書時的同班同學班尼特(Craig Bennett),就曾經把死鮭魚放入 fMRI 的機器,然後播放一些圖片給死鮭魚看。當他分析死鮭魚的大腦反應時,竟然發現有些腦區在「播放圖片給死鮭魚看時」比較活躍。

Screen shot 2016-07-15 at PM 01.48.03

很顯然的,因為鮭魚是死的,根本看不到用來刺激大腦的圖片,所以這些活躍的腦區必然只是隨機雜訊所導致的假陽性聚落而已。這項有趣但重要的研究,也讓班尼特拿到了 2012 年的搞笑諾貝爾神經科學獎。

好了,既然這種「假陽性聚落」可能會出現在大腦中,我們當然就得再透過一些假設,來估算一下各種不同大小的「假陽性聚落」的隨機出現機率,然後再加設一個門檻值來進行篩選。

關鍵的錯誤

而關鍵的錯誤,就是出現在「到底該用怎樣的假設」來估算各種不同大小的「假陽性聚落」的出現機率!?

現在大家所用的分析軟體中,大都採用了高斯隨機場理論(Gaussian random-field theory , RFT),這個理論假設訊號在腦中出現時,會呈現高斯形態分佈,並藉此來估算完全獨立的體素數目以及「假陽性聚落」的出現機率。

沒想到,PNAS 這篇研究在進一步分析後卻發現,腦中訊號的分佈並非總是呈現均勻的高斯形態。也因此,這個可能錯誤的假設,就導致了錯誤的門檻值,使得大家低估了假陽性聚落的出現機率。

這篇文章指出的另外一個問題,則是在其中一個分析軟體(AFNI)中發現的一個已經存在長達 15 年的程式錯誤,這個程式錯誤縮小了搜索的體素數目(低估了多重比較的數目),並因此高估了統計的顯著性。

quote

腦造影與神經科學崩盤?

好了,以上就是 PNAS 原文的基本發現。我個人覺得,這篇文章算是很不錯的資料模擬分析研究。但是,受影響的研究論文數量真的有 40000 篇嗎?

原文的第二作者尼可斯(Thomas Nichols)很快就在部落格上澄清[3],並把受影響的論文數量下修到 3500 篇,原因就在於,很多研究根本就不是採用上述的「聚落分析」方式來校正。

此外,就算是採用聚落分析,許多研究也不是使用軟體的預設值(例如很多研究使用的第一門檻值可能遠比 p<0.01 更嚴苛)。而且,這 3500 篇研究測量到的效應值如果很大,它是假陽性的機率就會降低。

至於有人擔心整個腦造影領域或神經科學會跟著崩盤。我想這是幾乎不可能。原因如下:

A. 即使 fMRI 真的有過高的假陽性結果,我們依然可以透過綜合性的分析來預估某項發現真正的假陽性機率,例如,研究A發現X腦區可能與語言有關,而其假陽性機率是 70%,此時若研究 B 也發現 X 腦區可能與語言有關,而其假陽性機率也是 70%,那麼當我們同時看待兩項研究時,這兩項研究同時為假陽性的機率就只剩下 49%,如果有更多的研究也發現同樣的結果,該發現的假陽性機率就會不斷下降。

B. 有些腦造影研究是屬於探索型的,例如想要找出某種前人沒有研究過的認知功能的對應腦區。這樣的研究可能會想要採取較寬鬆的門檻值,以允許科學家在結果中公開較多的腦區讓後來的研究者參考。

C. 就算所有的 fMRI 研究果真的全部有誤,我們還有其他的測量方法來進行驗證。腦造影研究畢竟不是只有 fMRI,還有如 PET 和 MEG 等其他各種測量技術,而神經科學也不是只依賴腦造影,還有行為科學、電生理與細胞生物學等都可以提供佐證。因此,腦造影領域或神經科學幾乎不可能會因此而崩盤。

總而言之,一項科學發現如果要能站穩,都得要經過好幾次的實驗重現,以及不同測量方法與實驗典範的驗證才行。

結語:科學數據公開共享與質疑基本假設

PNAS 這篇文章真正值得大家深思和警惕的地方,並不是 15 年來的腦造影發現是否全是垃圾(當然不是),也不是科學家在進行資料分析是否都不夠謹小慎微(其實大部分都很細心)。

我們真正要思索與鼓勵的應該是(1)科學數據公開共享,以及(2)對各種基本假設始終保持存疑。

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過去 20 年來,其實一直都有腦造影科學家在呼籲大家要重視其中的假陽性問題,而大部份的神經造影學者也都非常小心。但是囿於沒有大量的真實數據可以提供適當的參數,科學家也只得無奈的採用理論上的預設參數進行資料分析。

所幸,近年來神經科學家開始自發推動腦造影資料共享計畫,相關的計量與統計科學家才終於可以透過公開資料庫,獲得足夠的腦造影資料,以檢視大家先在分析時所採用的假設。之前可能存在的假設錯誤,也才終於有機會獲得修正。

科學演進的特色之一,就是證據不斷的累積、以及透過發現錯誤來不斷修正假設。從這個角度看,PNAS 這篇研究其實一點都不負面,而可以看成是科學社群自我反省檢驗後向前邁進的一個正面案例。


ps. PNAS 這篇原文中的最大錯誤,應該就是在前言的「重要性摘要」中,砲轟過去 15 年的 40000 篇論文都可能作廢的那句話。但是也因為此言,才招來了噬血媒體的引用並引發廣泛的注視與討論。

這句話,究竟是粗心大意的「敗筆」?還是精心策劃的「勝筆」呢?

參考資料:

1. PNAS 論文原文:Eklund et al. (2016). Cluster failure: Why fMRI inferences for spatial extent have inflated false-positive rates. PNAS.

2. 死鮭魚的腦造影研究:Bennett, C., Miller, M., & Wolford, G. (2009). Neural correlates of interspecies perspective taking in the post-mortem Atlantic Salmon: an argument for multiple comparisons correction. NeuroImage, 47 DOI:10.1016/S1053-8119(09)71202-9. Poster (PDF):  PAPER (PDF)

3. 原文的第二作者尼可斯(Thomas Nichols)在部落格上的修正文

4. 對「聚落分析」有興趣的話,可以參考:Friston KJ, et al. (1994). Assessing the significance of focal activations using their spatial extent. Hum Brain Mapp. 1(3):210-20. (PDF)

 

本文轉載自謝伯讓的腦科學世界


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謝伯讓_96
25 篇文章 ・ 5 位粉絲
美國達特茅斯學院認知神經科學博士,麻省理工學院腦與認知科學系博士後研究員。曾任杜克─新加坡國立大學醫學院助理教授、腦與意識實驗室主任,現為國立台灣大學心理系副教授。研究主題為人腦如何感知世界。 部落格:The Cry of All。 著作:《都是大腦搞的鬼》《大腦簡史》


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調香師的秘密:「糞臭素」挑起你骯髒的慾望

胡中行_96
・2022/05/16 ・2039字 ・閱讀時間約 4 分鐘

倫敦高級區梅費爾(Mayfair)的聯排透天洋房裡,他與屋主近身互動。六呎高,湛藍的雙眸,古銅的肌膚,寬闊的下顎,銀髮一絲不苟地貼齊,以及一縷迷人的香氣:肉桂、皮革和不可言喻的香味,他確定迎面襲來的深刻,源自另一個時空。

梅菲爾位在倫敦西區,它是世界上最昂貴的地區之一。圖/Wikipedia

「當你嗅聞,你是用腦在聞。最原始的,處理記憶和情緒的部位。」
屋主解釋:「若芸芸眾生試圖尋覓自我的氣味,那我正在打造專屬你的身份。」

關於香水的秘密

一場訪談,讓男性時尚雜誌《GQ》的作家 Michael Paterniti 化身高級訂製香水的顧客,而江湖人稱「香水界情色男優」(the Pornographer of Perfume)的屋主 Roja Dove,正優雅地介紹混香的秘密。「我使用『糞臭素』,一種帶有糞便氣息的醜陋分子。男女性器皆與肛門比鄰,底蘊裡一丁點的『糞臭素』,便能喚起骯髒的慾望。」[1]

Roja Dove 是一位英國調香師。圖/Wikipedia

糞臭素是怎麼來的?

來到住處之前,兩人在麗池飯店(Ritz Hotel)旁的沃爾斯利餐廳(the Wolseley)用過午餐。此時他們的消化系統正將蛋白質,分解成胺基酸(amino acid)。接著,腸道內的菌落會先進行「去胺作用」(deamination),用氫去代換胺基。於是,有一種叫做「色胺酸」(tryptophan)的胺基酸,就變成「吲哚-3-乙酸」(indole-3-acetic acid,簡稱「IAA」)。

再來,乳酸桿菌(Lactobacillus)、梭菌(Clostridium)和類桿菌(Bacteroides),透過「去羧作用」(decarboxylation;羧,注音ㄗㄨㄟ)把 IAA 中的羧基(carboxylic acid group)換成氫,人體內的「糞臭素」(skatole;即3-methylindole)就誕生了[2][3][4]

Roja Dove 的調香手法

在正式調香之前,Roja Dove 會提供約莫 200 張的試香紙,讓訂製高級香水的顧客挑選最能觸發當下感覺,並連結過往回憶的幾種氣味。Roja Dove 將以它們為發想的根據,把原料輕拍到試香紙上,再把試香紙與一只金屬小風車連結。當小風車運轉,微風迎面吹來,他便能感受這些原料的效果。

當然,調香運用的糞臭素不是靠「人體製造」,而是在實驗室或工廠裡「人工合成」。1883 年德國化學家費雪(Hermann Emil Fischer, 1852-1919)發明了「費雪吲哚合成」(Fischer Indole Synthesis):一種苯肼(phenylhydrazine)和醛(aldehyde)或酮(ketone),透過酸觸媒(acid catalyst)催化產生的作用。一般罐裝糞臭素,便是這麼來的[2][5]

從溝通、聞香、構想、嘗試、製作到完成需要耗時一到二年。圖/Pixabay

從溝通、聞香、構想、嘗試、製作到完成,長達一、二年後,每 3.4 盎司(100.55 毫升)要價 4 萬美元的訂製香水,才會被呈現在顧客面前。所幸,對花不起重金與不特別愛好香水的人來說,還是有其他巧遇糞臭素的機緣。因為某個程度上來說,糞臭素就像愛。它撲朔迷離地存在生活中出乎意料之處:香水、茉莉、橙花、甜菜、香菸、糞便、煤焦油與草莓冰淇淋。糞臭素時臭時香,載舟亦能覆舟,令人欲拒還迎。

氣味的關鍵在於濃度

氣味由香變臭的關鍵,在於濃度。像是過多的愛,使人無法擔待。以體積比來說,一旦超過 60 pptV(0.327 ng/L)[註1],就會開始臭得一去不返[7]。如果以重量比計算,健康人體製造的糞便中,糞臭素濃度約為 5 μg/g,但消化道疾病患者,則可高達 80 到 100 μg/g[註2]。換句話說,腸道保健雖然不會讓人芬芳馥郁,但至少能避免如廁之後臭名遠揚[8]

回顧過去的調香職涯,Roja Dove 感嘆上等的原料不再是小農收成,產地直銷,人工合成的產物也逐漸取代天然素材。

「的確,我們必須在香水裡添加合成物。」他向時尚作家 Michael Paterniti 坦承,那是為了襯托自然的味道,但是如果大比例的使用人造成份,「合成的香水聞起來,就永遠僅是人工的氣息。」然而大時代的趨勢,就連知名調香師也無力回天。諷刺的是,在這場產業變遷的遺憾裡,得知糞臭素並非天然,卻多少能帶給香水顧客卑微的慰藉。

註解

  1. pptV(parts per trillion by volume),則是兆分之一體積比。ng/L,指每公升幾奈克。
  2. μg/g,又作 mcg/g,指每公克中有幾微克,也就是 ppmW(parts per million by weight)百分之一重量比。

參考資料

  1. How to Smell Like a God (GQ, 2014)
  2. Skatole – A Natural Monstrosity In Perfume, Parliaments, Produce And Poop (American Council on Science and Health, 2020)
  3. Impact of the Gut Microbiota on Intestinal Immunity Mediated by Tryptophan Metabolism (Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2018)
  4. 羧酸(教育部重編國語辭典修訂本,臺灣學術網路第六版)
  5. Emil Fischer Biographical (the Nobel Prize)
  6. Skatole (American Chemical Society, 2021)
  7. Identification, quantification and treatment of fecal odors released into the air at two wastewater treatment plants (Journal of Environmental Economics and Management, 2016)
  8. New Insights Into Gut-Bacteria-Derived Indole and Its Derivatives in Intestinal and Liver Diseases (Frontiers in Pharmacology, 2021)

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胡中行_96
29 篇文章 ・ 26 位粉絲
曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。臉書:荒誕遊牧。