「我以前和你一樣是冒險家，直到我的膝蓋中了一箭。」

不只上古卷軸的NPC飽受膝蓋受傷之苦，也有很多運動員在膝蓋受傷後就只好黯然退場；膝蓋受傷為何不容易好呢？近期一項發表於《科學轉譯醫學期刊》（Science Translational Medicine）的研究透過檢測膝關節軟骨的膠原蛋白發現，我們的軟骨不會像骨頭一樣「打斷手骨掂鬥勇」，因為它無法再生和癒合。有意思的是，這項研究的方法居然跟核試爆有關！？

為何膝蓋容易中箭受傷：工作複雜壓力大

相較於身體其他關節，膝關節是最大而且最複雜的關節，也是人體承受重量最大的關節之一。髖關節將全身的重量傳到構成大腿骨的股骨，再由股骨將重量傳給構成小腿骨之一的脛骨，而膝關節就在之間連接著股骨以及脛骨，另外還有一塊俗稱膝蓋骨的髕骨，結構如下圖。其間還有位於股骨和脛骨相關節表面內由纖維軟骨所構成的半月板（meniscus），它的任務是在股骨改變位置時吸收震動力和確保關節面的形狀。另外為了不讓關節各部位的零件在活動時鳥獸散，膝關節還搭載了韌帶，其中包括了我們常聽到的十字韌帶。

不在水中又直立行走的我們，膝關節承受的壓力，絕對不亞於被女朋友問「如果我和你媽掉進水裡你要先救哪一個？」時瞬間所產生的壓力啊。膝關節也被認為是各種急慢性運動損傷的重災區，在運動時人體的膝關節處於半彎曲的狀態，膝關節承受的壓力比直立時大得多而且容易疲勞，也因為這時的韌帶呈現鬆弛狀態，關節的穩定度也大幅下降。所以當身體姿勢不正確、施力不當或外力撞擊時，就會很容易受傷。另外，膝部軟骨組織的長期磨損也會導致骨性關節炎（osteoarthritis）。

長時間處理著複雜工作又承受莫大壓力還被說是草莓族，膝蓋可能真的要躺著才會沒那麼容易中箭受傷。

「核爆定年法」：那些核彈和你的膝蓋有關係嗎？

如果你有一天跌倒，湖中女神浮出水面問「你受的傷是這個小腿開放性骨折還是這個膝蓋半月板撕裂傷？」時，請毫不猶豫且勇敢地選擇前者吧！為什麼呢？讓我們先從核試爆（Nuclear bomb testing）開始說起。

放射性碳定年法你我都不陌生，它也被稱為碳-14同位素（ carbon-14 isotope ）定年法；是利用自然中存在的碳-14同位素衰變的半衰期，來推斷測定的含碳有機物的年代。通常自然界中的碳-14來自於宇宙射線產生的高能中子與大氣中的氮原子相互作用而產生，反應如下圖。然後碳-14會加入碳循環，進入到各種生物體內，也因此能藉此測定古生物的生存年代。

然而一項特別的人類活動大大地改變了大氣中的碳-14含量：1950至1960年代核彈試爆使得大氣中的碳-14含量大增，直到1963年簽訂《部分禁止核試驗條約》後才逐漸下降。

理論上要用碳-14定年測定近代物質的年代不太容易，但因為核試驗讓大氣中的碳-14異常的上升，碳-14含量的數據可以統計成像下圖的「核彈曲線」（bomb curve），只要測量有機物的碳-14含量再和這個曲線當中的數據比對，就能定年出測量物產生的時間。如果測量的對象是會自我更新的組織，也可以利用這個方法算出生物的死亡時間。

聰明的你，一定開始皺眉發現案情並不單純，也靈光一閃想到這跟膝關節軟骨組織實驗的關聯了。

• 更多精彩的「核爆定年法」的案例和實驗，歡迎參考這兩篇文章：核弹测年法，再不用就没得用啦 / The Mushroom Cloud’s Silver Lining

預防勝於治療：有些傷，時間久了也不會痊癒

現在，我們習得了「核彈定年法」的技能，來看看研究團隊接下來怎麼做：他們測量了1位捐贈大體和22位年齡在18~76歲，做過膝關節置換手術患者的膝關節軟骨裡膠原蛋白的碳-14含量（膠原蛋白是提供軟骨彈性和拉伸強度的蛋白質）。在這22名患者中，有一些是飽受關節炎所苦的患者，但也有一些是健康的膝關節；當然不是很殘忍的搶錢搶糧搶健康的人的膝關節，這些健康的膝關節是來自一些因為骨癌（bone tumors）而必須置換關節的患者。

研究人員取樣了膝關節中耗損最多的膝關節中央的軟骨，和膝關節邊緣承受的負荷較輕微的軟骨。如果組織仍會不停地生長代謝的話，舊的分子會被取代，因此測定出來的碳-14的量會是比較年輕的大氣水平；但如果分子是長時間保持穩定而沒有被置換，那碳-14的量應該就跟它被製作出來時的大氣水平相當。結果如何呢？

研究發現，受試者的膝蓋的膠原蛋白裡的碳-14含量，不論是健康或是不健康的膝關節，都相當於他們8~13歲時的大氣水平；這表示在成年後就沒有新的膠原蛋白生成。其中一名出生在1935年前的患者，他膝關節中的膠原蛋白裡幾乎沒有碳-14；相比之下，誕生於1950年代的患者膠原蛋白裡的碳-14同位素含量則大幅上升。

在一些過往的研究中有科學家觀察到骨性關節炎患者有膠原蛋白合成（collagen synthesis）的現象，這代表著關節可以嘗試自我修復；但在這次的研究中並沒有觀察到這樣的現象，即使是關節受到最多壓力的區域，研究團隊發現成人還是無法製造新的膠原蛋白。

造成這樣差異的解釋，科學家認為可能是過往的實驗只是間接測量膝關節的膠原蛋白代謝。雖然研究人員也有嘗試一些方法來誘導膝蓋軟骨再生，像是植入幹細胞或是將健康軟骨的薄片放到關節裡，但都沒有奏效。本研究的共同作者以及關節炎專家，哥本哈根大學的Michael Kjær說，「防止軟骨惡化可能是更直接有效的方法。」

北卡羅來納學校在大學教堂山分校（ University of North Carolina School of Medicine in Chapel Hill）沒有參與研究的軟骨生物學家Richard Loeser說，這項研究指出了保護軟骨的重要性。年輕的時候需要好好照顧你的關節，因為當你的軟骨一旦損傷，它可能無法自我修復，只能跟你說：「可是……瑞凡，受傷的膝蓋回不去了。」

參考資料：

• Why knee injuries often don’t heal. Science [Jul. 6, 2016]
• Katja M. Heinemeier et al., Radiocarbon dating reveals minimal collagen turnover in both healthy and osteoarthritic human cartilage. Science Translational Medicine  06 Jul 2016:Vol. 8, Issue 346, pp. 346ra90 DOI: 10.1126/scitranslmed.aad8335
• David Grimm, The Mushroom Cloud’s Silver Lining. Science  12 Sep 2008: Vol. 321, Issue 5895, pp. 1434-1437 DOI: 10.1126/science.321.5895.1434
• Catterall JB,Aspartic acid racemization reveals a high turnover state in knee compared with hip osteoarthritic cartilage.Osteoarthritis Cartilage. 2016 Feb;24(2):374-81. doi: 10.1016/j.joca.2015.09.003. Epub 2015 Sep 28.
• 《解剖學》，蔡仁祥編譯，權威圖書出版。
• 什麼是骨性關節炎？ niams.
• 什麼是膝部疾病 niams.
• “娜”时代结束：都是膝损伤惹的祸 果殼網 [2014-09-19]
• 膝盖中箭，卫兵难当 果殼網 [2012-02-01]
• 放射性碳定年法 Wikipedia.
• 核試驗 Wikipedia.

• 本文與台灣科技媒體中心合作，內文經泛科學改寫。
• 本文轉載整合自台灣科技媒體中心《「living with COVID-19，新冠肺炎口服藥現況」專家意見》《「COVID-19高風險患者用Paxlovid的治療結果」專家意見》
• 資料更新至 2022 年 5 月 9 日，完整文章請見上方連結

今年四月台灣宣布將走向「重症清零，輕症管控」：非放任病毒肆虐式「與病毒共存」（living with covid-19） 的控管疫情策略。 若需要達到「重症清零，輕症管控」的目標，醫療人員的支援與 COVID-19 藥物的使用，將是關鍵手段，對於感染後容易導致重症的個案，也需要有抗病毒藥物來治療或預防惡化。

目前有哪些治療新冠肺癌的藥物？

目前首度獲得美國 FDA 許可的抗新冠藥物「Remdesivir」 （瑞德西韋），是透過抑制病毒的 RNA 合成酶達到藥效。美國 FDA 更在近期批准，注射液劑型的 Remdesivir 適用於「出生 28 天及以上、至少 3 公斤」的嬰幼兒染疫患者，成為首款嬰幼兒的新冠療法。

然而注射液劑型需要專業的打針技術，並非一般民眾可居家自行使用，因此抗新冠口服藥物的開發，各國一直都很重視。現行已通過美國 FDA 緊急使用授權（EUA）的抗新冠口服藥物，有輝瑞公司研發的「Paxlovid」，以及默克（或稱默沙東）公司研發的「Molnupiravir」（莫納皮拉韋）。

而 Paxlovid 是由 Nirmatrelvir（奈瑪特韋）和 Ritonavir（利托那韋）兩種藥物所搭配使用，其中 Nirmatrelvir 主要作用是抑制新冠病毒的 Mpro 蛋白酶活性，進而干擾病毒的複製，達到抗病毒的效果。而 Ritonavir 則是能延長 Nirmatrelvir 在人體內的血中濃度，透過抑制人體內正常酵素 CYP3A4 酵素活性，避免 CYP3A4 快速將 Nirmatrelvir 代謝掉，而失去 Nirmatrelvir 該有的藥效。

這兩個藥物所構成的 Paxlovid 好像一對好夥伴互相協助，成為具有高效力的口服抗新冠藥物。

Paxlovid 能有效降低死亡風險？

根據文獻指出，Paxlovid 能降低 COVID-19 感染後的 85-89% 住院或死亡風險，是目前對抗新冠肺炎最佳的選項之一。《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）期刊於上個月發表最新 Paxlovid 臨床試驗的研究報告：「Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19」證實，使用 Paxlovid 治療未施打疫苗且有症狀的 Covid-19 患者，能將 Covid-19 的重症風險降低 89%，且藥物的安全性在臨床上可接受，且沒有明顯的安全問題。

不過，此研究個案限於未施打疫苗者，而目前大多數人已經接種過新冠肺炎疫苗，情況略有不同。已有將此藥使用於已施打過疫苗者的研究正進行中，但若在未施打者有幫助，對於施打過疫苗而可能具有部分保護力的人，推測仍應會有治療效果，此研究是在症狀出現三天內給藥，得到良好的效果，至於再晚一些時後才給藥，就沒有數據可參考。

但需要注意的是，有在服用其他藥物的患者（如：降血脂、抗腫瘤藥或神經精神藥物等），若服用 Paxlovid 會影響 CYP3A4 的作用，可能也會改變其他藥物的作用效果，若藥物在血中濃度無法被安全控制，往往對病情有負面的影響。因此服用 Paxlovid 需要有專業醫師的評估並開立處方簽才能使用，民眾無法自由服用。

Molnupiravir 口服藥的表現又是如何？

病毒在複製的過程當中，往往需要大量的核糖核苷（ribonucleoside），作為合成新的病毒所需要的材料。而 Molnupiravir 口服藥，是一種「核糖核苷類似物」，也就是病毒在複製所需要的「冒牌」材料，透過這樣的方式干擾病毒的複製過程，進而阻止病毒的繁殖。

Molnupiravir 不會像 Paxlovid 去影響到其他藥物在體內的作用，然而這些核糖核苷類似物在人體細胞進行複製的時候也會使用，所以可能具有誘導基因突變的風險。

雖然一般來說，口服 Molnupiravir 的療程只有 5 天，在這樣的時間周期來說，對一般成人造成基因突變的風險是很低。但是，Molnupiravir 對於胎兒或哺乳中的嬰兒，風險就顯得高出許多。所以，Molnupiravir 在默克公司的官方網站有聲明，不建議孕婦及哺乳中的女性服用。

此外，根據新英格蘭醫學期刊在今年三月的報告中，發現將 Molnupiravir 用於非住院的新冠患者治療中，僅僅將高危新冠患者的住院和死亡風險降低了 30%，低於早前估計的 50%。

「老藥新用」的開發策略

環顧目前的抗新冠藥物，大都是利用「老藥新用」（drug repurposing）的藥物開發策略，才能在這麼短的時間達到如此的成就。「老藥」是指已被核准做為臨床使用的藥物，「新用」則是指由原來已核准的藥物中發現新的適應症用途或是新的用法。

老藥的好處就是其藥物臨床前的數據都已經被建立，其中包含藥理實驗、藥物動力學、代謝途徑、副作用等，這些數據對藥物開發相當重要。

在目前這些新冠藥物中，瑞德西韋一開始是用來開發對抗伊波拉病毒，而 Paxlovid 中的 Nirmatrelvir 原先用以治療愛滋病，此外 Molnupiravir 則是為了治療流感。這樣的成功經驗相信能提供政府與學者參考，期望台灣開發新冠藥物有亮眼的成績，也讓我們未來在對抗 COVID-19 疫情當中有更好的手段。

引用文獻

1. Hammond, Jennifer, et al. “Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19.” New England Journal of Medicine 386.15 (2022): 1397-1408.
2. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Approves First COVID-19 Treatment for Young Children
3. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19
4.  Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Additional Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 in Certain Adults
5. Hammond, Jennifer, et al. “Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19.” New England Journal of Medicine 386.15 (2022): 1397-1408.
6. Cox, Robert M., Josef D. Wolf, and Richard K. Plemper. “Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets.” Nature microbiology 6.1 (2021): 11-18.
7. Jayk Bernal, Angélica, et al. “Molnupiravir for oral treatment of Covid-19 in nonhospitalized patients.” New England Journal of Medicine 386.6 (2022): 509-520.

臨床試驗

• EPIC-HR: Study of Oral PF-07321332/Ritonavir Compared With Placebo in Nonhospitalized High Risk Adults With COVID-19（NCT04960202）