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科學界的高手偵探—質譜儀

科學月刊_96
・2011/06/21 ・1911字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 601 ・九年級

質譜儀(mass spectrometer)是一種量測帶電粒子質量∕電荷(m/z)的分析方法。自1913年諾貝爾獎得主物理學家湯木生(J. J. Thomson)提出質譜於化學分析的觀念,至今已近100年的時間。20世紀中葉開始,質譜逐漸成為太空、地質、材料、醫學、藥學、生命科學、環境科學等領域中不可或缺的儀器。特別是2002年諾貝爾化學獎得主,約翰芬恩(J. B. Fenn)及田中耕一提出了可大幅提升質譜儀功能的電灑游離法(ESI)及介質輔助雷射脫附游離法(MALDI)兩種離子化方法後,質譜儀的使用在過去10至15年中以近乎指數的方式快速成長。醫藥一直是質譜儀最重要的應用領域。不論藥品研發、代謝物毒性、藥品製造都必須需仰賴質譜儀優於其他儀器的分析能力。本文將對質譜於食品安全及生命科學兩新興領域的影響作簡要的說明。

圖一:為毒品古柯鹼(Cocaine)的電子撞擊質譜圖。圖中除了質荷比為303的古柯鹼外,也出現許多離子化過程中產生的碎片離子(裂解離子)。

質譜儀的原理

用質量來測量物質的儀器稱為質譜儀,它主要分成三個部分,離子源、質量分析器及偵測器。其基本原理是使樣品在離子源(ion source)中被轉化成帶電荷的離子,這些帶電荷的離子再經由質量分析器(mass analyser)中電場(或磁場)的作用達到空間或時間上分離,這些離子被偵測器(detector)偵測後即可得到質荷比與相對強度的圖譜,稱為質譜圖。

舉例來說,圖一為古柯鹼(Cocaine)的電子撞擊質譜圖。圖中除了古柯鹼的分子∕離子(m/z 303)外也出現許多離子化過程中產生的碎片離子(裂解離子)。不同的化合物的質譜圖皆不相同,因此質譜圖具有類似指紋的功能,可以提供非常高的區辨能力(定性)。質譜優異的區辨能力使得它被廣泛用於法規證據的取得。例如毒品檢驗,為了避免誤判,尤其是「沒有」卻被判為「有」的誤判(偽陽性),政府規定必需使用質譜作為分析技術以保障當事人的權益。

圖二:以液相層析串聯質譜分析液態嬰兒奶10 ppb三聚氰氨的結果,由於串聯質譜儀多加了一個質量分析器,能避開分子量相同但碎片不同化合物的干擾,因此串連質譜儀能敏銳地檢測出三聚氰氨。

質譜儀在食品分析的應用

最近幾年食品安全的議題不論在國內或國際都受到高度的關切。食品中是否含有對人體健康有害的物質,一直受到社會大眾的關切。但是食品安全在過去數年間卻突然成為一個醒目的議題,甚至成為頭版頭條的新聞。其中最重要的原因就是質譜檢測能力在過去10年中有了大幅度的提昇,許多傳統方法偵測不到的濃度,因為使用質譜儀而出現了「陽性」的結果。一個明顯的例子就是奶粉中三聚氰胺的檢測(中國毒奶粉事件即是添加三聚氫胺)。如果是使用傳統的液相層析∕紫外光法,它的偵測下限大約為2.5ppm(百萬分之2.5),但是若使用質譜儀,它的偵測下限卻可低於50ppb(百萬分之0.05)。

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用來偵測低濃度三聚氰胺的儀器和圖一略為不同,它通常含有兩個質量分析器,因此俗稱為串聯質譜儀,這個儀器的全名是三段四極式液相層析串聯質譜儀(LC/MS/MS)。這個名稱在三聚氰胺事件期間經常出現在新聞媒體上。事件發生時,國內此類儀器的數量不多,因此一度出現日夜趕工仍無法完成分析的困境。串聯質譜儀因為多加了一個質量分析器,可以避開分子量相同但碎片不同化合物的干擾,因此可以得到較低的偵測下限。一般而言,此類儀器可以偵測到個位數ppb (十億分之一)或更低的濃度(圖二)。

質譜儀在生命科學的應用

質譜儀在生命科學上的應用,特別是對蛋白質的分析,被許多人認為是質譜儀近10~15年中最重要的發展。國內各醫學院及醫院在近10年間購買了相當數目的質譜儀即印證了這個趨勢。

質譜蛋白質分析最主要的動力來自約翰芬恩及田中耕一兩位科學家所發明的新離子化法。在此之前的離子化方法皆不能有效的產生帶電荷的蛋白質。蛋白質是基因轉譯後的產物,它可說是生命科學中最重要的分子。基因固然是一切現象的源頭,但是基因是靜態的,而蛋白質卻是動態的。它反應了基因在某一特定時空下的表現。例如蝴蝶與幼蟲含有相同的基因,外觀卻差異甚大。

當細胞產生變化,例如由正常細胞轉變成癌細胞時,細胞內某些蛋白質的濃度或種類會和正常細胞不同。科學家希望藉由比較正常與疾病狀態下之細胞而找到和疾病相關的蛋白質(生物指標)以利疾病(例如癌症)的早期診斷與監測。可是細胞中所含有的蛋白質種類多達數百甚至上千,而且濃度差異超過百萬倍。要在這麼多不同蛋白質且濃度差異甚大的樣品中找到那些和癌症相關的蛋白質,是一種複雜且困難的工作。 質譜儀因其高靈敏度,分析速度,分析複雜樣品的解析能力而成為此一領域最重要的技術。 許多人認為沒有質譜儀即沒有蛋白質體學。

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何國榮:任教台灣大學化學系 / 本文原發表於《科學月刊》498期 2011.6月號

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科學月刊_96
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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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月娘你從哪裡來?月亮形成的新線索!關鍵就在隕石中?
linjunJR_96
・2022/09/07 ・2467字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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作為我們宇宙中的鄰居,以及夜空中最明亮的一盞燈,月亮自古以來便讓人類心生著迷。古人望向滿月的同時,想起了遠方的至親;天文學家望向滿月時,心中卻出現了另外一個問題:「月亮為什麼在那裡?」

月亮是從地球這邊「飛出去」的嗎? 圖/GIPHY

月球作為繞地球運轉的衛星,並不是和太陽系的其他行星一同形成。目前最受歡迎的月球起源說是所謂的「大碰撞」(The Giant Impact)。今年八月,在中秋節即將到臨之際,科學家在月球隕石中找到了來自地球內部的原生惰性氣體,為大碰撞事件的始末提供了全新的線索。

大碰撞起源:月球是從地球分出去的?

大碰撞學說認為月球是地球遭到撞擊的產物。

一顆與火星差不多大的天體和古代地球斜向碰撞,把地球撞得團團轉的同時,撞擊產生的巨大能量也將大量地殼與地函物質融化、蒸發、向外噴出。這些殘骸碎屑繞著地球高速旋轉,形成一個甜甜圈狀的雲狀區域。月亮便是由這團高溫物質互相吸引聚集而成。

大碰撞學說中,月亮形成的過程。圖/wikipedia

聽起來或許十分異想天開,但這個猜想可是經歷了許多實證考驗。

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首先,一個最簡單的觀察是:現今月球公轉的和地球自轉方向一致。這是擦撞過程中「甩」出去的殘骸形成月球會有的現象。據我們所知,月球的公轉方向和轉速自形成後,便沒有太大改變。大碰撞學說通過了第一關!

在化學成分方面,同位素比例提供了有力的證據。同位素比例是指某種元素的同位素(例如氧元素可以分為氧 16、氧 17、氧 18)在物質中各占多少比例。這些同位素形成穩定的化合物後便不會變動,因此成為科學家追本溯源的重要工具。

也因此在天體地質研究中,地層中的同位素比例是每顆星體獨一無二的指紋,太陽系中每顆星體都有相當不同的氧同位素比例。不過,科學家在二十世紀初期,檢驗了阿波羅十三號帶回的月球岩石樣本。其中,氧同位素比例竟然和地球一模一樣,強力暗示了月球物質和地球有著神聖不可分割的淵源。

除此之外,許多地質證據顯示月球在形成初期,表面是高溫的熔融態,符合大碰撞的說法。類似的撞擊事件也曾經在其他星系被觀測到。

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種種證據使大碰撞學說成為最受歡迎的月亮起源說。 圖/wikipedia

六個月球隕石,可能解開月球原生惰性氣體之謎

如今,月球物質是來自古代地球這件事已被廣為接受,但詳細的形成過程究竟是如何,仍持續隨著觀測證據的增加而不斷地修正討論。目前的一個疑點是揮發性物質的存在。

大碰撞時的高溫理應讓大部分的揮發性物質(例如水和二氧化碳)揮發殆盡,但在月球深處的原始岩層中找到的水樣本,和地球地函中的水有同樣的氫同位素指紋,表示這些水或許是「原生」的,在撞擊形成時便一直留存至今,而不是來自外部的隕石。

要研究揮發性物質的源頭,氦或氖這類的惰性氣體的同位素指紋,便是重要的追蹤工具,可惜我們一直未能在月球礦物中找到惰性氣體。由於月球大氣層十分稀薄,外來的小行星以及富含氫氦原子的太陽風持續轟炸月球表面。想對原生惰性氣體進行研究,還得先排除這些外來汙染的可能。

蘇黎世聯邦理工學院的 Patrizia Will 所帶領的研究團隊,以南極拾獲的六個月球隕石作為研究對象。這六顆隕石皆為玄武岩材質;也就是說,它們是由月球內部的岩漿快速凝結而成。形成後,它們受到更上層的岩層保護,免於宇宙射線和太陽風的高能輻射。這六塊岩石很可能是在某次大型隕石撞擊中,才從月球的岩漿流中被撞擊而出,並在漫長的旅途後抵達地球。

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光學顯微鏡下,含有原生惰性氣體的月球玄武岩隕石 LAP 02436。圖/ETH

要取得隕石的同位素指紋資訊,需要用到質譜儀。這份研究使用的質譜儀靈敏度極高。實驗室人員曾經為了防止外界振動干擾,將它懸掛在天花板上,並為它取名為「Tom Dooley」。Tom Dooley 是美國內戰時期民謠中因謀殺被判處絞刑的人物。

儘管取名的來由十分詭譎,但是這座 Tom Dooley 質譜儀威力十足。它是世界上唯一能夠測量如此微量惰性氣體的儀器,也曾負責分析地球上最古老的物質——高齡七十億年的默奇森隕石(Murchison meteorite)。

目前發現地球上最古老的物質,高齡七十億年的默奇森隕石(Murchison meteorite)。

研究團隊將隕石中的黑色玻璃微粒用 Tom Dooley 進行分析,嘗試找出當中各種同位素的比例。它們在玻璃微粒中發現了存量遠高於預期的氦和氖。從岩石的形成歷史以及同位素特徵中,他們排除了太陽風或小行星汙染的可能,而氖同位素的比例則和地球地函的深處不謀而合。

這些證據表示這些惰性氣體是直接來自地球的地函。這是首次在月球內部礦物中發現地球原生的惰性氣體,研究結果發表在 Science Advances 期刊中。

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這次的發現為大碰撞學說再添一筆證據。往後的研究將繼續挑戰較難測量的氪和氙元素,以及其他容易揮發的鹵素元素等等,藉此追蹤揮發性物質在月球形成的歷史中,究竟是如何存活下來。

美麗的月亮,神奇的月亮,還有許多問題待我們繼續發掘。 圖/GIPHY
  1. Will, P., Busemann, H., Riebe, M., & Maden, C. (2022). Indigenous noble gases in the Moon’s interior. Science advances8(32), eabl4920.
  2. One more clue to the Moon’s origin
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linjunJR_96
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清大理工男。不喜歡算數學。喜歡電影、龐克、和翻譯小說。不知道該把科普當興趣還是專長,但總之先做再說。

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歐洲最早的智人時尚 Runway 在哪裡?在4.6萬年前的保加利亞啦
寒波_96
・2021/03/16 ・5049字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 533 ・七年級

考古學界的上古神獸,桃樂絲.加洛德(Dorothy Garrod)一生調查過許多地方的遺址,法國、英國是她事業的基礎,直布羅陀、中東是她成就的巔峰。1938 年在保加利亞的工作,相比之下不太起眼。

2020 年發表的研究卻指出,保加利亞埋藏著智人最初移民歐洲的奧秘;這篇論文受到許多關注,排名 Altmetric 資料庫 2020 年的第 51 名。還有另一篇論文同時發表,著重在定年。[1, 2, 3, 4, 5, 6]

由於保加利亞遺址中的智人形象不明,因此這邊請來距今 2.5 萬年,住在法國的雕像模特兒—布拉桑普伊女士(Lady of Brassempouy)親情客串充當看板娘。她所屬的 Gravettian 文化,當初也是由加洛德首度定義。圖/ Wikipedia

智人什麼時候進入歐洲?

「智人什麼時候進入歐洲」這個問題,2019 年發表的研究假如估計正確,答案是超過 21 萬年。這件化石「Apidima 1」出土於希臘,型態看來像是智人,至少也是智人的很近親,21 萬年則是以鈾系列同位素定年法(U-series radiometric method)直接定年所得。[7]

非洲北部的摩洛哥出土過年代超過 30 萬年,具有部分智人型態特徵的化石;而地理上介於非洲與歐洲之間的以色列,也發現距今 18 萬年的智人。由此觀之,歐洲東南部的希臘,如果有「智人」在 21 萬年前出沒,並非難以想像的事。[8, 9]

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但是在此之後很長時間,歐洲不再有任何智人的紀錄,至少仍然不為現代人知。下一次智人出現在歐洲,要等到距今 4 萬多年前。

歐洲南側由東到西,羅馬尼亞、義大利、伊比利等地的多處遺址,都找到超過 4 萬年的智人化石;而保加利亞的 Bacho Kiro 年代最早,估計為 4.6 萬年。

距今 4 萬年前的前後幾千年,歐亞大陸西側,一些智人與尼安德塔人遺址的位置。圖/取自 [參考資料1]

由膠原蛋白判斷動物所屬

加洛德 1938 年初步調查過的 Bacho Kiro 遺址,位於多瑙河南方 70 公里,地理上算是東歐的巴爾幹半島。加洛德之後,1970 年代才又有後續挖掘,最新研究則始於 2015 年,成果非常豐富。

遺址中找到一個下顎的第二大臼齒,型態上看來是智人;還出土約 14000 件動物骨頭、2000 件石器,70% 來自年代較早的地層。

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骨頭過於殘破,無法靠型態辨識,是考古學研究的常見問題。所幸現代科技帶來解決之道,那就是抽取其中的膠原蛋白,用質譜儀(ZooMS)分析,假如蛋白質依然存在,便有機會判斷來自什麼動物。

蛋白質由一個一個氨基酸小單元組成,不同動物的膠原蛋白,氨基酸序列略有差異,憑著特定變異,有時候足以判斷是什麼物種;但是同一個屬的多種動物,彼此間也可能毫無差異,只能辨識到屬的層級,人屬(Homo)就是如此。

這回有 1271 件骨頭採取上述方法分析,發現 6 件屬於人類。可是人屬旗下的尼安德塔人、丹尼索瓦人、歐巴馬、謝長廷、馬雅人等等都是人,膠原蛋白無法分辨是什麼人。

根據人類粒線體 DNA 差異建構的演化樹,Bacho Kiro 出土的 6 個樣本以紅色標示,都落在歐亞大陸智人族群的遺傳變異之內。圖/取自 [參考資料1]

在骨頭中尋找DNA

幸運的是這批樣本保存不錯,裡頭除了膠原蛋白之外,還有一些 DNA 殘存,從中取得的古代DNA 足以拼湊出粒線體。和其他人類比對,能清楚看出他們都是智人,而且粒線體單倍群分屬 M、N、R 三大群。

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現在的歐洲族群沒有 M,但是之前古代DNA 研究指出,幾萬年前的歐洲有過 M,這回又多一筆年代更早的記錄。更重要的是,DNA 證實這批「人」是智人。

儘管他們被歸類為不同大群,粒線體間的遺傳差異卻很少,每兩人之間,最多只有 15 個位置不同。相比之下,現代沒有直接親戚關係的兩位歐洲人之間,97.5% 的差異大於 15 處。這反映出智人累積的遺傳差異,在超過 4 萬年前時,仍然處於很有限的階段。

幾處智人、尼安德塔人遺址的定年結果。圖/取自 [參考資料1]

歐洲4.6萬年前的智人時尚

考古學研究,年代時常是爭議焦點,怎麼知道這群人住在 4.6 萬年前?此研究直接以死人骨頭為材料,用碳同位素定年法,估計最早的智人化石超過 4.5 萬年,可能有 46940 年之久,不過 4.6 萬年是比較安全的數字。

然而上述定年結果發表的幾個月後,碳同位素定年的最新校正版「IntCal20」問世,在距今 4 到 4.8 萬年這段期間改變較大。假如依照新版,Bacho Kiro 樣本的年代會比舊版微幅縮減一些,剩下 4.5 萬年左右。[10]

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碳同位素定年 2020 年問世的新版 IntCal20,與舊版 IntCal13 的對照。根據新版的計算方式,Bacho Kiro 樣本的年代稍微少掉一點。圖/取自 [參考資料10]。

與智人埋藏於同樣地層的石器,原本被定義作「Bachokirian」,不過後來重新歸類為「Initial Upper Palaeolithic(IUP)」,也就是歐洲的奧瑞納文化出現以前,從中歐、中東,到蒙古都有發現過的石器風格。它也許源自西南亞,隨著智人移民傳往各地。(奧瑞納 Aurignacian 是歐洲的智人,早期流行的一種文化風格)

死人骨頭以外,還出土大量動物化石,至少有 23 個物種,主要是牛、羊、鹿、馬。有些動物骨頭有經過人為加工的跡象,幾件上頭還有紅色的赭石痕跡。

遺址中也有錐子、1 件穿孔象牙珠、12 件穿孔吊飾。11 件吊飾的原料是穴熊牙齒,另一件是有蹄類動物的牙齒。由此可以推論 4.6 萬年前,保加利亞是歐洲最潮的時尚中心。

Bacho Kiro 遺址出土,智人製作的手藝產物。圖/取自 [參考資料1]

智人曾經啟發尼安德塔人的進步思維?

這波智人移民帶來的影響,很值得玩味。遺傳上看來,他們雖然是智人,和後來的歐洲族群或許沒有延續關係,狀況一如年代更早的智人前輩,都不幸滅團了。

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也有專家懷疑,他們是否與尼安德塔人有過互動。超過 4 萬年前,歐洲各地仍然有不少尼安德塔人存在,當時移民歐洲的智人們,有機會接觸幾千年後消失的親戚。不過支持雙方見面過的直接證據,至今為止仍十分有限,保加利亞也缺乏這類證據。

法國的尼安德塔人 Châtelperronian 文化創作的手藝產物,和幾千年前保加利亞的智人手筆,非常相似。圖/取自 [參考資料11]

然而非常可疑的是,這批智人距今 4.6 萬年之後製作的手藝品,和數千年以後,法國 Grotte du Renne 遺址中,由尼安德塔人創造的 Châtelperronian 文化產物,可謂驚人的相似。[11, 12]

當然,外表長的像不等於一定有關係,也可能單純只是巧合。保加利亞和隨後的法國時尚間到底有沒有關聯,尼安德塔人的進步思維是否曾受到智人影響,是有趣的問題。

加洛德另一遺產:住在非洲附近的尼安德塔人

加洛德曾經挖掘,最近又有新研究的遺址,不只保加利亞的 Bacho Kiro。1928 年她前往巴勒斯坦的 Shukbah 洞穴,獲得不少石器和動物化石,可惜該遺址後來淡出學界視野,沒什麼存在感。

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加洛德一生挖掘過的遺址記錄,Devil’ Tower、Bacho Kiro、Shukbah 最近都有全新的分析。圖/取自 One vision, one faith, one woman; Dorothy Garrod and the Cystallisation of Prehistory

90 多年前出土的一顆臼齒,最近重新分析發現屬於尼安德塔人,成為地理上已知最南端的尼安德塔人。該地距離開羅只有 400 公里,古人類學家史傳奇(Chris Stringer)因此猜測,距今 5 到 7 萬年前,住在中東的尼安德塔人,也許曾經踏進非洲,只是至今尚未見到考古紀錄。[13]

除此之外,加洛德 1926 年在直布羅陀,魔鬼塔遺址(Devil’ Tower)發掘的尼安德塔人化石,最近也順利從中取得 DNA。[14]

加洛德的成就,生前很早就受到認可,令她獲得「迪士尼考古學教授」的頭銜,以及成為劍橋大學第一位女性教授。去世多時後,她將近一百年前的工作,仍然協助著現在的我們前進。

延伸閱讀

參考資料

  1. Hublin, J. J., Sirakov, N., Aldeias, V., Bailey, S., Bard, E., Delvigne, V., … & Tsanova, T. (2020). Initial upper palaeolithic Homo sapiens from Bacho Kiro Cave, Bulgaria. Nature, 581(7808), 299-302.
  2. Fewlass, H., Talamo, S., Wacker, L., Kromer, B., Tuna, T., Fagault, Y., … & Hublin, J. J. (2020). A 14 C chronology for the Middle to Upper Palaeolithic transition at Bacho Kiro cave, Bulgaria. Nature ecology & evolution, 4(6), 794-801.
  3. Puzzling out the Middle-to-Upper Palaeolithic transition
  4. The oldest Upper Paleolithic Homo sapiens in Europe
  5. New research determines our species created earliest modern artifacts in Europe
  6. Oldest Homo sapiens in Europe—and a cave bear pendant—suggest cultural link to Neanderthals
  7. Harvati, K., Röding, C., Bosman, A. M., Karakostis, F. A., Grün, R., Stringer, C., … & Kouloukoussa, M. (2019). Apidima Cave fossils provide earliest evidence of Homo sapiens in Eurasia. Nature, 571(7766), 500-504.
  8. Hublin, J. J., Ben-Ncer, A., Bailey, S. E., Freidline, S. E., Neubauer, S., Skinner, M. M., … & Gunz, P. (2017). New fossils from Jebel Irhoud, Morocco and the pan-African origin of Homo sapiens. Nature, 546(7657), 289-292.
  9. Hershkovitz, I., Weber, G. W., Quam, R., Duval, M., Grün, R., Kinsley, L., … & Weinstein-Evron, M. (2018). The earliest modern humans outside Africa. Science, 359(6374), 456-459.
  10. Bard, E., Heaton, T. J., Talamo, S., Kromer, B., Reimer, R. W., & Reimer, P. J. (2020). Extended dilation of the radiocarbon time scale between 40,000 and 48,000 y BP and the overlap between Neanderthals and Homo sapiens. Proceedings of the National Academy of Sciences, 117(35), 21005-21007.
  11. Caron, F., d’Errico, F., Del Moral, P., Santos, F., & Zilhão, J. (2011). The reality of Neandertal symbolic behavior at the Grotte du Renne, Arcy-sur-Cure, France. PloS one, 6(6), e21545.
  12. Welker, F., Hajdinjak, M., Talamo, S., Jaouen, K., Dannemann, M., David, F., … & Hublin, J. J. (2016). Palaeoproteomic evidence identifies archaic hominins associated with the Châtelperronian at the Grotte du Renne. Proceedings of the National Academy of Sciences, 113(40), 11162-11167.
  13. Bokelmann, L., Hajdinjak, M., Peyrégne, S., Brace, S., Essel, E., de Filippo, C., … & Stringer, C. (2019). A genetic analysis of the Gibraltar Neanderthals. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116(31), 15610-15615.
  14. Blinkhorn, J., Zanolli, C., Compton, T., Groucutt, H. S., Scerri, E. M., Crété, L., … & Blockley, S. (2021). Nubian Levallois technology associated with southernmost Neanderthals. Scientific reports, 11(1), 1-13.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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