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腦科學結合 AI 科技:提供「頑固型憂鬱症」患者服藥以外的選擇!

科技魅癮_96
・2021/11/15 ・1981字 ・閱讀時間約 4 分鐘

你身邊也有憂鬱症的朋友嗎?根據世界衛生組織 2021 年的報告顯示,全球有超過 3.5 億人受憂鬱症所苦;在臺灣,衛福部統計調查指出,約有 200 萬人罹患憂鬱症,其中,重度憂鬱症患者更超過五成,約 125 萬人。罹患憂鬱症的人會出現 2 週以上的情緒低潮、食慾不振、失眠、自責、有輕生念頭等症狀,嚴重者會無法集中精神,進而影響到工作及生活──憂鬱症已然是 21 世紀不可忽視的健康殺手!

憂鬱症不只是「心病」,也是「腦病」

過去,人們總認為憂鬱症只跟心情不好有關,但其實是大腦也生病了。人腦內有一套情緒自動調節機制,情緒的產生與邊緣系統、下視丘、大腦皮質等區域有關,而若要抑制情緒,則由掌管理性思考的前額葉負責。前額葉也是人腦中主動抑制憂鬱症狀最重要的腦區,一般人在遇到壓力大或憤怒的狀況時,能在短時間內平息下來,就是因為有前額葉幫忙踩剎車,抑制衝動的行為。即使遇到令人非常生氣的事情,也能透過找人討論、看書或爬文等等,讓心態改變,化解情緒危機。然而,憂鬱症患者的情緒調節功能失常,包括:前額葉、杏仁核、海馬迴……等,導致即使沒有任何外力干擾,也會陷入情緒低潮,且無論怎麼溝通都無效。

「頑固型憂鬱症」並非無藥可醫

臺北榮民總醫院精神部社區復健精神科主任李正達醫師表示, 一般的憂鬱症患者,大腦功能雖然出問題,但仍有一定的控管能力,透過服藥或心理治療就能有不錯的效果,但若是頑固型憂鬱症(TRD)患者,大腦的情緒迴路異常會更加明顯,使得患者一直被負面思維綁架。李正達醫師表示,在這種狀況下,吃藥不一定有效,且這類患者腦部的情緒迴路出問題的地方不盡相同。因此,他投入頑固型憂鬱症及腦刺激治療的研究,發現以磁脈衝活化神經元的經顱磁刺激術(TMS)治療憂鬱症成效不錯,且為非侵入性的治療方式,對藥物治療反應不佳的患者來說,是一大福音。

頑固型憂鬱症的額葉功能之所以表現失常,與大腦中的興奮性神經傳導物質和抑制性神經傳導物質的失衡有關。對此,李正達醫師表示,可用 TMS 治療患者的情緒迴路,讓上述分子的表現正常化,進而有效改善症狀。此外,他也提到美國已上市能夠調控上述神經傳導物質的新藥,透過鼻噴劑、注射,甚至未來也會有口服的方式,快速平衡大腦的情緒控管系統。

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結合 AI 科技,找到適合的療法

李正達醫師提及 TMS 有不同的刺激方式,目前 TMS 雖然有效,但為病患找到合適的打法才是關鍵,不然有些個案已經長期陷入負面情緒,有著想不開的念頭,若又遇到治療無效,會增加病人的挫敗感,甚至錯過挽救情緒的黃金時機。對此,他也分享,目前最新的研究可運用新科技,例如:結合腦影像學跟人工智慧(AI),透過蒐集與分析過去做過腦波且成效較好的病患數據,幫助未來要施打 TMS 的患者,更快篩選出合適的治療方式。

透過腦影像、腦波分析等技術,解析人類大腦的奧秘,重新定義了精神疾病、揭示人類決策行為背後的神經基礎。圖/科技魅癮提供

補充深海魚油,有效緩解憂鬱症

除了 TMS 能造福憂鬱症患者外,憂鬱症也可以透過營養補充的方式,讓病情好轉。臺灣身心醫學專家、中國醫藥大學安南醫院副院長的蘇冠賓醫師提到,許多精神醫學研究顯示,飲食習慣與精神健康有直接的關聯,而特定營養素的單獨療法或合併療法也有一定的療效。世界營養精神醫學會(ISNPR)發表的臨床指引和治療共識的論文中提到,推薦透過調整飲食、補充保健食品及類藥劑營養品,來幫助增進精神健康。其中,蘇冠賓醫師的研究團隊針對 Omega-3 脂肪酸,即深海魚油,進行多項跨國研究,發現 Omega-3 對於焦慮有低到中度的療效,也發現 Omega-3 可用於治療兒童過動症;蘇醫師的團隊也與英國倫敦國王學院(King’s College London)合作研究發現,當憂鬱症患者攝取 Omega-3 多元不飽和脂肪酸時,可有效減輕人體發炎反應,並且改善憂鬱症的症狀。此外,蘇冠賓醫師的團隊也致力於尋找腦疾病的致病機轉及創新治療,包含:重覆性經顱磁刺激(rTMS)、針灸、經顱光刺激等創新療法,希望提供病患更多元、更有效的治療方式。

大腦與情感的連結,超乎你的想像

大腦的活動與人類的情感表達有著密切關連,隨著腦科學的進步,新興的研究工具如功能性磁振造影(fMRI)、腦電圖(EEG)、TMS 等技術出現,更能幫助科學家清楚地看到大腦裡的分子影像及變化,不僅重新定義了精神疾病,幫助憂鬱症的治療,還能解釋為什麼人們在購物時會有「腦波弱」的現象,如何看待人類的同理心、道德與正義,甚至可應用到法治層面如測謊等等。

神經科學除了在醫學上的應用外,社會應用上則以測謊的角度切入,協助警方辦案。圖/科技魅癮提供

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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具
科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

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基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

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圖形處理單元與人工智慧
賴昭正_96
・2024/06/24 ・6944字 ・閱讀時間約 14 分鐘

  • 作者/賴昭正|前清大化學系教授、系主任、所長;合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒,那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬.霍金(Stephen Hawking) 英國理論物理學家

大約在八十年前,當第一台數位計算機出現時,一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧;但七十年後,還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」(Artificial Intelligent,簡稱 AI)的能力最近十年突然起飛,在許多(所有?)領域的測試中擊敗了人類,正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元(graphic process unit,簡稱 GPU)是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia(英偉達)股票從每股不到 $5,上升到今天(5 月 24 日)每股超過 $1000(註一)的全世界第三大公司,其創辦人(之一)兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳(Jenson Huang)也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人!可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎?到底是時勢造英雄,還是英雄造時勢?

黃仁勳出席2016年台北國際電腦展
Nvidia 的崛起究竟是時勢造英雄,還是英雄造時勢?圖/wikimedia

在回答這問題之前,筆者得先聲明筆者不是學電腦的,因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事,不是我們外行人需要了解的;但作為一位現在的知識分子或公民,了解基本原理則是必備的條件:例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析,即可判斷永動機是騙人的;又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上,它們不用往室外排廢熱氣,就可以提供屋內冷氣,讀者買嗎?

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」(central process unit,簡稱 CPU)。CPU 是電腦的「腦」,其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務,如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作;但為了簡單化,我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作(arithmetic and logic unit,簡稱 ALU),如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下,CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

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在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時,CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後,CPU 開始顯示心有餘而力不足:例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素(pixel),每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年,英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定/裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」(註二)定位為「世界上第一款 GPU」,「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU,GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作,快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢?因每一時刻只能做一件事,所以其步驟為:

  • 計算 7×5;
  • 計算 6/3;
  • 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢?很多工作便可以同時(平行)進行:

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  • 同時計算 7×5 及 6/3;
  • 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間,但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢?單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間(16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間),而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間(1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間)!

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了,如何將它擺正成右圖呢? 一句話:「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點(座標 x, y)組成的,所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了:每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

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即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算!如果每一運算需要 10-6 秒,那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉,便需要 6 秒,這豈是電動玩具畫面變化所能接受的?

圖形處理的例子

人類的許多發明都是基於需要的關係,因此電腦硬件設計家便開始思考:這些點轉換都是獨立的,為什麼我們不讓它們同時進行(平行運算,parallel processing)呢?於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 106 運算,那上圖的轉換只需 10-6 秒鐘!

GPU 的興起

GPU 可分成兩種:

  • 整合式圖形「卡」(integrated graphics)是內建於 CPU 中的 GPU,所以不是插卡,它與 CPU 共享系統記憶體,沒有單獨的記憶體組來儲存圖形/視訊,主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上;早期英特爾(Intel)因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤,在這方面的研發佔領先的地位,約佔 68% 的市場。
  • 獨立顯示卡(discrete graphics)有不與 CPU 共享的自己專用內存;由於與處理器晶片分離,它會消耗更多電量並產生大量熱量;然而,也正是因為有自己的記憶體來源和電源,它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年,英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後,科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化,在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效,因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理,不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化,也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬(註三)等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分,正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲,遠遠落在英偉達(80%)及超微半導體公司(Advance Micro Devices Inc.,19%,註四)之後,大約只有 1% 的市場。

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典型的CPU與GPU架構

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」,而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心(core)單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心,因此其核心功能不如 CPU 核心強大,但它們能同時高速執行大量相同的指令,在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心;GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書,不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等,也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺,它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是:嘴巴在講,腦筋思考已經不知往前跑了多少公里,常常為了追趕而越講越快,將不少學生拋到腦後!這不表示筆者聰明,因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技,因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣(matrix)的讀者應該知道,如果用矩陣和向量(vector)表達,上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的(註五)。而矩陣和向量計算正是機器學習(machine learning)演算法的基礎!也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在!因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石:它們的架構就是充分利用並行處理,來快速執行多個操作,進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」(deep learning)。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂:「下一次工業革命已經開始了:企業界和各國正與英偉達合作,將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升,幫助企業降低成本和提高能源效率,同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子:下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後,讀者是不是認為筆者該退休了?

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GPU(圖形處理單元)和 AI(人工智慧)之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力,特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步,使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率,使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐,而且使其更具成本效益,因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展,GPU 的角色可能會變得更加不可或缺,推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標,這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作,使我們能夠執行複雜的任務,例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外,研究表明,與非人類動物相比,人類大腦具有更多平行通路,這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上,一邊聽音樂一邊做飯,或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技,因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵:透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

(註一)當讀者看到此篇文章時,其股票已一股換十股,現在每一股約在 $100 左右。

(註二)組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」(GeForce 256)插卡吧?

(註三)筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時,就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士(fellow)」Enrico Clementi 的團隊:因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層,我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦(非 IBM 品牌!)與一大型電腦連接來做平行運算,進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

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(註四)補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商:英偉達及 ATI(Array Technology Inc.)。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立,2006 年被超微半導體公司收購,品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐(Lisa Tzwu-Fang Su)博士為執行長後,股票從每股 $4 左右,上升到今天每股超過 $160,其市值已經是英特爾的兩倍,完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色,正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題:超微半導體公司現任總裁(兼 AI 策略負責人)為出生於台北的彭明博(Victor Peng);與黃仁勳及蘇姿豐一樣,也是小時候就隨父母親移居到美國。

(註五)

延伸閱讀

  • 熱力學與能源利用」,《科學月刊》,1982 年 3 月號;收集於《我愛科學》(華騰文化有限公司,2017 年 12 月出版),轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
  • 網路安全技術與比特幣」,《科學月刊》,2020 年 11 月號;轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。
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賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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在連接體迷宮尋找生命意義——專訪 2023 Taiwan 顯微攝影競賽銀獎得主劉柏亨
顯微觀點_96
・2024/04/29 ・4856字 ・閱讀時間約 10 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

擴張顯微術、免疫螢光標記搭配雷射共軛焦顯微鏡,果蠅腦部緻密的多巴胺神經網路展開在我們眼前。初看猶如璀璨星雲,接近端詳就能發現神經束繁複清晰,聯繫著綻放光芒的神經元,猶如從太空站觀看的都會夜景。

這張精彩的作品「Wiring the Brain」,是以果蠅大腦探索連接體學,尋找腦部運作奧秘的路線圖之一,由清華大學腦科學中心的博士生劉柏亨拍攝。獲得 2023 Taiwan 顯微攝影競賽銀獎,不僅是劉柏亨在追求科學真相途中的額外收穫,也是他對自己多元興趣的重要實踐。

從材料工程到腦神經 追求變化的躍動旅程

大學時主修材料科學的劉柏亨,從「自修復材料」開始,研究興趣逐漸從工程領域轉向仿生(Bio-inspired)科技。他的碩士班題目是以生物晶片模仿心臟,作為藥物篩選平台。對他自己和指導教授都是嶄新的題目。

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清大腦科學中心是劉柏亨建立神經生物學知識與系統性思考的地方
清大腦科學中心是劉柏亨建立神經生物學知識與系統性思考模式的殿堂,也是每天磨練科學技藝的工作坊。 攝影:楊雅棠

「我是個很好動的人,因此選擇了一個全天都在活動的器官。」

——劉柏亨說,當時雖有學長研究細胞遷移,但對他來說還不夠「動感」,因此選擇團隊中沒有先例的心臟作為研發目標。

以仿生材料模擬心臟的過程中,劉柏亨意識到,「我對細胞、組織的基本原理還不夠了解,容易以工程師的觀念模擬心臟特性,有時會違反真實、整體的生理學。」他因此萌生了建立生醫知識基礎的求知慾。

劉柏亨想要挑戰更複雜的器官,進入江安世院士領導的清華大學腦科學研究中心攻讀博士,將短期具體研究目標放在「腦神經的影像化」,長期的探索方向則是「系統性地理解『生命現象』」。

電子顯微鏡下的果蠅
電子顯微鏡下的果蠅。果蠅的基因與人類同源性高,遺傳工程易於操作,並能呈現複雜多樣的行為,是研究腦科學的關鍵模式生物。Courtesy of Wellcome Collection.

無畏複雜 以系統視野理解生命

劉柏亨說明,上一階段的生命科學著重精準分析特定分子的功能,逐步研究細胞生理的單一面向。但人體不只由數種分子或細胞組成,而是上兆個細胞形成群體、互相影響,才展現出人類個體的生命表現。

系統生物學(Systems Biology)觀念,整合地理解人類生命,是劉柏亨著迷的目標。他說,因為分子與細胞生物學研究充分累積,現今的生醫知識基礎與技術成熟,已形成科學家投入系統生物學的良好時機。

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其中最吸引他的,是呈現腦神經系統的「連接體(Connectome)」及探究其整體運作的「連接體學(Connectomics)」。

連接體學是探究精神官能症狀、神經性疼痛、認知退化等腦部相關疾病的最新路徑。解碼線蟲、果蠅等模式生物較為簡單的神經連接體,將能推動對人類腦部運作方式的理解,也是神經生物學與醫學的關鍵方向。

系統生物學重視聯繫與整合的思維,不僅是劉柏亨追求知識的途徑,也延伸了他對生物學專業與社會的觀點。

這位接連跨足不同領域的博士生說,擷取腦神經影像的程序從前端的生物材料製備,到後端影像系統的工程科技都不可或缺,不是一個人的專業能力能夠包辦。

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他因此體悟,每張顯微影像都結合多種專業,而生物學的每一步進展也是不同領域科學家努力的整體成果,並非一個天才在單一領域獨力鑽研而成。

「許多不同的神經細胞彼此透過突觸聯繫彼此,建構出有神奇功能的腦。就像是人與人建立連結,建構社群與社會。」

——劉柏亨在頒獎典禮現場如此介紹自己獲獎的顯微影像。
果蠅腦連接體
果蠅幼蟲腦連接體的全腦圖譜,終於在 2023 年上旬由霍華.休斯醫學研究所、約翰.霍普金斯大學與劍橋大學的團隊合作完成。加入線蟲、海鞘幼蟲(Ciona intestinalis larva)、沙蠶幼蟲(Platynereis dumerilii larva)等生物的行列,達到突觸等級的完全連接體地圖。 Courtesy of Science

工程師的生物學 如調酒般逐步改良

這張螢光染色的果蠅腦神經多巴胺網路圖,輸出到超過人腦的截面積,依然清楚呈現星羅棋布的迴路與神經元。跨越繞射極限的清晰成像,要歸功於擴張顯微術(Expansion Microscopy)與劉柏亨逐步改良工法的耐心。

劉柏亨解釋,擴張顯微術中「分解」步驟對螢光訊號最為關鍵。蛋白酶能夠有效分解(digest)樣本的蛋白質骨架,讓樣本順利擴張,但是會犧牲不少螢光蛋白與解析度。

替代方法是以藥物促使蛋白質變性(denature)降低張力,維持螢光訊號強度,但是樣本擴張過程會有較多阻撓,導致結構變形。劉柏亨說,

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「結構變形,就不是原本要追求的東西,訊號再強也沒有用。」

劉柏亨與擴張後只有灰塵大小的果蠅腦樣本。
劉柏亨與擴張後依然只有灰塵大小的果蠅腦樣本。 攝影:楊雅棠

他笑稱自己「『像個工程師』地追求實驗最佳化,把兩種分解途徑混成雞尾酒,每一杯都稍微調整改良。」他調和兩種分解概念,嘗試不同藥劑濃度、工序、實驗溫度;或以生物素化(Biotinylation, 在樣本擴張前使用), 鍵擊化學(Click Chemistry, 在樣本擴張後使用)放大螢光訊號。

經過了近四十份的樣本製作與拍攝,終於得到滿意的影像。他敘述製作過程的語氣輕快,其實每一次擴張顯微術的製備與拍攝,都是漫長嚴謹的科學工作。

每一組樣本(大約十顆果蠅腦)的免疫螢光染色工期大約一週,擴張過程耗時三至四天;以轉盤式共軛焦顯微鏡拍攝單顆擴張的果蠅腦樣本,則需要 18 小時左右;接著要花上一整天,等待軟體拼接壓縮上萬張圖片。

獲獎的「Wiring the Brain」就是超過 10 萬張顯微照片的拼接疊合而成,包含將原本立體的影像透過專用軟體壓縮成平面。劉柏亨譬喻,「打開全新的 iPhone15 Pro,按住快門連拍直到記憶體滿載罷工,就是一張果蠅連接體影像需要的容量。」

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繁密的連接體影像,不僅讓劉柏亨在連接體學的迷宮中前進,也能滿足他對美感與藝術的追求。在實驗室外也是攝影愛好者的劉柏亨,本學期正在修習清大科技藝術研究所曹存慧老師的生物藝術課程。

藝術家的生物學實驗室:向外延伸感官 向內反思存在

劉柏亨興奮地分享,他正與組員規劃虛擬展覽「藝術家的生物學實驗室」,模擬一個身懷生物科技的藝術家,會如何規劃他的實驗室。

腦機介面、組織再生、基因工程,是三個劉柏亨想要優先呈現的技術。

從編輯 DNA,改變蛋白質,最後型態出現差異,基因工程是現代生物技術的基礎。組織再生可以展現生物體修復能力與生醫工程的可能性。腦機介面則是最直接觸及心智能力、感官範疇,也結合最多精密工程技術的領域。

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「這個藝術家本身帶有基因或感官的缺陷,試圖用生物科技延伸他的感官。參觀者能體驗生物科技延伸感官、改變身體的能力,並從中反思我們作為個體存在於環境中,與環境互動的關係。」

——劉柏亨解釋藝術計畫的初衷,一如對顯微技術的投入。
劉柏亨善於以日常生活譬喻科學知識。圖為20203顯微攝影競賽作品展覽現場
劉柏亨善於以日常生活譬喻科學知識。圖為 2023顯微攝影競賽作品展覽現場。攝影:林任遠

與藝術學院同學合作的過程中,劉柏亨發現組員們對生物學的知識足夠,較為不同的是,藝術領域的組員對於色彩組合或實驗操作,常常比科學領域的學生更加直覺,帶來浪漫的不確定性及意外的創造性。這種風格能與劉柏亨的藝術追求產生共鳴,但是科學研究必須要求精確,在浪漫與精確之間拿捏,也是他練習的目標。

另一方面,藝術學院的組員也常引導劉柏亨設計出更簡潔的生物學科普展示;或是透過討論,讓他想傳達的科學概念更具體明確。

使新奇成為日常元素 顯微鏡是好奇心泉源

從攝影、腦神經到生物藝術,劉柏亨喜歡讓心智保持活躍與好奇。他形容自己,「每天我都需要新的刺激,我喜歡讓學習新事物成為生活的常態。」他對顯微技術的投入,也是由碩士班期間的好奇心開啟。

當時的實驗室備有共軛焦顯微鏡,劉柏亨並不負責保養,也不須理解光路,但是好奇心驅使他向前來校正的工程師陳正義學習。劉柏亨說「正義哥算是我的顯微技術啟蒙老師,只要他出現在實驗室,我就會站在旁邊追問。」

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現在劉柏亨遇到超越既有能力的顯微技術問題,不僅會和團隊成員討論,也會向其他實驗室的技術人員,甚至教授求教。參與不同團隊合作架設光學系統的過程,讓他深入了解雷射共軛焦顯微技術的原理,並體驗以精密工程逐步實現理論。

劉柏亨認為,顯微技術不僅是延伸感官的工具,更提供理解周遭世界的全新方式。隨著理解方式改變,好奇心與探索的內在動力會源源不絕地湧出。

「顯微鏡其實是激起好奇心的動力引擎。」

——劉柏亨認為從日常生活進入微觀世界,最重要的回饋是對人內在的激勵,不只是外在的觀察。

從機器管家出發 追問生命的意義

對自己的研究目標轉換,劉柏亨說「心臟的細胞運作起來具有高協同性,像是訓練有素的樂儀隊。但腦神經的運作瞬息萬變,隨時變化,更像是社會中的人際連結。」儘管像是越級打怪,他仍想探索更複雜的生命系統。

說到自己對生物學的內在動機,劉柏亨回憶,「我一直記得電影《機器管家》(Bicentennial Man,1999 年上映)。透過機械工程組合無機的零件,可以模擬一個真實的人類,與人建立感情。其中一定需要對生命原理的了解,非常神秘。」

對複雜生命現象進行整合研究,進而建立精密的仿生系統,這個系統不僅可能成為藥品篩選、器官再生平台,在更遠的未來可能成為人的延伸,甚至模仿人的整體生命表現。

機器管家
《機器管家》以晶片使機器得到情感能力的技術令人神往,同時也不斷促使觀眾反思「人」與「生命」的定義。 Courtesy of Wikipedia

這個猶如科幻小說楔子的目標,由劉柏亨敏銳的好奇心與多元的科學技藝積累堆砌而成。他說,

「在理解、實現這個系統的過程中,我會掌握生命的意義。」

參考文獻

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