• 文 / 李翊瑞｜雅文基金會聽語科學研究中心研究助理

在一場雞尾酒會上，有著豐盛的佳餚，以及來自四面八方的賓客。你與三五好友們正享受著派對的氣氛，開心地閒聊彼此的生活。儘管環境中充滿各式各樣的聲音—空調運行的風聲、會場的背景音樂、以及隔壁桌的談笑聲，似乎一點也不打斷你們之間交談的樂趣。然而，當你正專注地和眼前的朋友聊天，並聊得渾然忘我時，另一位好友在遠方呼喚你的名字，你卻能馬上回過頭去尋找聲音的來源，究竟是怎麼辦到的呢？

左耳進，左耳出？雞尾酒會效應的發現

前面所提到的現象稱為雞尾酒會效應（cocktail-party effect），指的是在環境中其他對話或噪音干擾的情況下，選擇性聆聽特定聲音的能力^[1]。雞尾酒會效應最早是由英國認知科學家 Colin Cherry 於 1953 年提出^[2]，有趣的是，Cherry 在進行研究時，並沒有舉辦或者參加了很多場雞尾酒會，而是設計了一項名為跟讀（shadowing）的實驗。

在跟讀實驗中，受試者會載上耳機，左耳及右耳會聽到完全不同的句子，且聽到的當下必須馬上複誦其中一耳所聽到的內容。例如當被要求複誦「右耳」所聽到的內容，而左耳聽到「在她的野餐籃裡，有著花生醬、三明治……」，右耳聽到「有隻小貓正在追著老鼠…」時，受試者就必須即時回答「有隻小貓正在追著老鼠……」。實驗結果發現^[2]，多數的受試者都能正確跟讀某一耳所聽到的語句，並忽略另一耳的訊息，顯示注意力（attention）似乎能選擇性地投入某個事物上。

是誰在呼喚我？刻在心底的名字

然而，當受試者正聚精會神地聆聽與複誦右耳的句子時，未受注意的左耳所聽到的內容，真的就如同耳邊風一樣，完全沒有進入大腦的處理歷程嗎？其實，有部分的訊息依然可以被我們的大腦所處理。

在剛剛所提到的實驗中，Cherry 指出受試者雖然很難回答出未受注意一耳的語句內容，卻能察覺到訊息在語音性質上的變化—像是從句子變成單音，或是從男性的聲音變成女性的聲音^[2]。更特別的是，後續研究發現當未受注意的一耳出現自己的名字時，受試者也能即時察覺，並將注意力轉移到原本未受注意的一耳^[3]。而這種聽到自己名字的現象不僅出現在成人，甚至在五個多月大的嬰兒身上就能觀察到^[4]。

聽覺注意力的調節水閥，訊息被減弱但不消失

即使我們特別去注意某些訊息，並忽略環境中的其他刺激，仍然有部分訊息會被大腦所處理。不論是前面所提到的語音性質變化、或是自己的名字，雞尾酒會效應顯示了訊息的處理似乎不是依循全有或全無的原則（all-or-none law）：接收應注意的訊息，並過濾或排除掉所有不需注意的訊息。

為了進一步解釋此現象，英國心理學家 Anne Treisman 提出了注意力的減弱模型（attenuation model）^[5,6]—這個模型主張注意力系統分為四個階段：感官收錄（sensory register）、減弱控制（attenuation control）、知覺歷程（perceptual process）和短期記憶（short-term memory），其中最特別的就是「減弱控制」這個部分。

減弱控制就像是調節訊息的水閥，那些未受注意的訊息，由於和當下正在進行的任務無關（如跟讀作業），而轉為減弱的狀態存在於系統中。最後，被減弱的訊息會進入短期記憶，再依據各個訊息的閾值（threshold）高低而被受試者察覺。閾值可以想像成是個門檻，不同的訊息有不同的門檻，而門檻越低越容易被覺察。像是自己的名字由於閾值較低，因此我們很容易就能注意到；相反的，一些不常聽到的字詞，因為閾值較高而較難被察覺^[6]。

用對方法，背景噪音不干擾

「對不起，你剛說什麼？」、「麻煩你說大聲一點」在日常生活中，是不是常常聽到這些話呢？當環境中充斥著各種噪音時，我們能不能主動採取一些策略，讓對方的聲音變得更清楚呢？假如你正打算參加一場派對、或是到一間人聲嘈雜的餐廳，以下三個方法將更有助於你把注意力焦點放在眼前的對話，而不被環境的噪音輕易打斷^[1,7]：

1. 留意目標聲音的特性

留意目標說話者一些明顯的聲音特性（像是阿霞有煙嗓，聲音低沉充滿磁性，講話慢慢的），能有效降低鄰近對話內容的干擾。

2. 提升對話的音量

隨著對話音量的提升，環境中的其他聲音轉為背景音，使對話內容變得更為突出。

3. 尋找聲音的來源處

不論是眼前的對話，或者是環境中的其他對話或雜音，若能清楚各個聲音的來源（如前後、左右或遠近位置），更有助於將注意力集中在目標來源上。就像坐在咖啡廳突然聽到情侶吵架聲，在定位他們的位置後，通常偷聽起來就會更輕鬆。

Google AI 新應用，讓機器模仿人類的雞尾酒會效應

在吵雜環境中，將注意力集中在特定的目標上，藉以分辨不同的聲音內容，是人類與生俱來的能力；然而，這件事情對於機器來說卻顯得格外的困難，原因在於當多人同時說話時，混雜的音訊會影響單一人聲的辨識效果。不過，隨著科技的進步，人工智慧技術（artificial intelligence，AI）的發展，現在機器也能辦到同樣的事情！

由 Google 研發團隊結合 AI 所打造的視聽語音分離模型 （audio-visual speech separation model）能夠有效地增強特定說話者的聲音，同時降低環境中其他人聲或雜音干擾^[8]。這套系統獨特的地方，在於它能夠同時分析視覺特徵和語音訊息，判讀說話者的嘴型與聲音的變化，建立人與聲音之間的對應關係^[9]。

這項技術的發展，未來也可望應用在許多領域上：像是在多人對話的影片中，提升自動化字幕生成的正確率。另一方面，也可以用來提升助聽輔具的表現，幫助聽損人士即使身處在吵雜環境中，依然能夠聽到清晰的人聲。

雞尾酒會效應揭開了注意力系統的奧妙，使我們能在吵雜環境中去關注重要的訊息。瞭解了越多相關的原理與應用後，不妨想想日常生活中還有哪些雞尾酒會效應吧！

參考資料

1. Sternberg, R. J., Sternberg, K., & Mio, J. S. (2012). Cognitive Psychology. Wadsworth/Cengage Learning.
2. Cherry, E. C. (1953). Some experiments on the recognition of speech, with one and with two ears. The Journal of the Acoustical Society of America, 25(5), 975–979.
3. Moray, N. (1959). Attention in Dichotic Listening: Affective Cues and the Influence of Instructions. Quarterly Journal of Experimental Psychology, 11(1), 56–60.
4. Newman R. S. (2005). The cocktail party effect in infants revisited: listening to one’s name in noise. Developmental Psychology, 41(2), 352–362.
5. Treisman A. M. (1964). Monitoring and storage of irrelevant messages in selective attention. Journal of Verbal Learning and Verbal Behavior, 3(6), 449–459.
6. Treisman A. M. (1969). Strategies and models of selective attention. Psychological Review, 76(3), 282–299.
7. Brungart, D. S., & Simpson, B. D. (2007). Cocktail party listening in a dynamic multitalker environment. Perception and Psychophysics, 69(1), 79–91.
8.  Mosseri, I., & Lang, O. (2018, April 11). Looking to Listen: Audio-Visual Speech Separation. Google AI Blog.
9. Ephrat, A., Mosseri, I., Lang, O., Dekel, T., Wilson, K., Hassidim, A., Freeman, W. T., & Rubinstein, M. (2018). Looking to listen at the cocktail party. ACM Transactions on Graphics, 37(4), 1–11.

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪撰文／寒波
• 美術設計／林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強？

COVID-19 至今仍深深影響全人類，新冠病毒持續演化，例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株，近期出現的 Omicron 變異株等，它們逃避免疫系統的能力都不一樣，關鍵就在不同的棘蛋白（spike protein）結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員，他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構，不但能釐清新的突變帶來的威脅，後續也可作為研發人造抗體的指引。

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒，和 SARS 病毒是近親，正式命名為 SARS-CoV-2，中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞，以及如何逃避免疫系統的辨識，我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要？因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈，實際作用時會摺疊形成特別立體結構，而冠狀病毒的蛋白質中，又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調，棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一，絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗，都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事，必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多，早期的 X 光晶體繞射（X-ray diffraction），就像將影片定格截圖，但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振（Nuclear Magnetic Resonanc，簡稱 NMR），這是徐尚德留學深造時的專業，可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態，更接近實際作用的形態，可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是：冷凍電子顯微鏡（Cryogenic Electron Microscopy，簡稱 Cryo-EM），Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構，此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備，而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器！

在 COVID-19 疫情爆發初期（2020 年 1 月），徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析，當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒，對於解析棘蛋白結構有一定經驗，可說是贏得先機。

具體來說，如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構？

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來，將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體，之後以 -190℃ 急速冷凍，讓蛋白質分子保持凍結前的形態，最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻，就像一匹馬在高速移動時，連續拍攝許多照片，再將照片疊加起來，重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大，假如又與其他蛋白質結合，體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點，但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調，用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗，也要協調資料處理等疑難雜症。

關鍵 D614G 突變，讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗，徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索，一大困難在於，做實驗時發現不少棘蛋白壞掉，不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏，但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到，具備 D614G 突變的棘蛋白，保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長，可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢？武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒，其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸，D614G 突變的意思就是：第 614 號氨基酸由天門冬胺酸（aspartic acid，縮寫為 D）變成甘胺酸（glycine，縮寫為 G）。

D614G 突變誕生後，存在感持續上升，2020 年 6 月時已經成為全世界的主流，隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株，皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異，許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是，它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上，變種病毒的棘蛋白反而容易保存，徐尚德更指出，對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗（subunit vaccine）穩定性也會增加。

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」：受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究，除了棘蛋白本身，還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構，儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要！蛋白質結構學的常見單位是 Å（10^-10 公尺），原子與原子間的距離約為 2 Å，Cryo-EM 的極限將近 1 Å，不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞，和結構又有什麼關係？棘蛋白位於冠狀病毒的表面，直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分，稱為受器結合區域（receptor binding domain，簡稱 RBD），結構可能展現「向上」（RBD-up）或是「向下」（RBD-down）的狀態。向下，RBD 便不會接觸宿主細胞的受器，缺乏感染能力，；向上，RBD 方能結合受器，引發後續入侵。

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」（3 RBD），RBD 有可能同時向上（3 RBD-up），也可能只有 1～2 個向上，結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說，棘蛋白某些胺基酸位置的差異，會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的，假如能保持穩定性，延長向上的時間，也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來，實際觀察到不同品系的變化。

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比，D614G 突變帶來什麼改變呢？簡單說：棘蛋白向上的比例增加了，導致整個結構變得更加開放，增加新冠病毒對宿主受器的親合力（affinity）。

以 D614G 為基礎，接下來又獨立衍生出數款品系，皆具備多個突變，傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha（B.1.1.7）、南非的 Beta（B.1.351）、巴西的 Gamma（P.1），以及更晚幾個月後，於印度誕生的 Kappa（B.167.1）與 Delta（B.167.2）。Alpha 一度於世界廣傳，導致包括臺灣在內的嚴重疫情，不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系，徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然－結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊，其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查，目前能在預印網站 bioRxiv 看到，該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構，刷新紀錄。

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢？其棘蛋白除了 D614G，還多出 8 處胺基酸突變，徐尚德發現 N501Y（天門冬酰胺變成酪胺酸）、A570D（丙胺酸變成天門冬胺酸）的影響相當關鍵。

直覺地想，棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力，立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面，乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到，A570D 突變會改變局部的空間關係，令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」（pedal-bin）── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板，讓桶蓋（也就是 RBD）穩定保持開啟。

事實上，棘蛋白總體向上的比例，Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少，不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒，嘗試體外感染人類細胞，發現感染力明顯減少，證實 A570D 突變頗有貢獻。

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞，干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y，不只 Alpha 有，Beta 等許多品系也有，Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生，似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢？

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面，會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸（tyrosine，縮寫為 Y）後，和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間，容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結，從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

另一方面，N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員，率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體，測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效，但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現：N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀，讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是，另外有兩款抗體 chAb15、chAb45，依然能有效對抗 Alpha 病毒，不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣，避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方，可以同時使用，多面協同打擊病毒。

棘蛋白結構不只胺基酸，還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗，接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端，但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株，可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現，要釐清棘蛋白的結構，不能只關心蛋白質，還要考慮棘蛋白表面的醣基化（glycosylation）修飾。

蛋白質在完工後，某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩，干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣，不同變異株的情況都不一樣，假如醣基化的位置和數量，由於突變而改變，便有可能影響立體結構，有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比，Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾，Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來，並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司（Regeneron）製作並通過緊急使用授權的抗體；以及中研院吳漢忠率隊研發，有望投入實用的多款人造抗體，對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中，同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法，仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路，徐尚德表示：時間壓力真的非常大！COVID-19 疫情爆發後，全世界投入相關研究的專家眾多，只要稍有遲疑，便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者，也只能苦苦追趕病毒演化的速度，一篇論文還在審查時，現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利，必需全方面認識病毒，而結構無疑是相當重要的一環。